CN109771670A - 一种中药注射剂过敏性反应检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种中药注射剂过敏性反应检测方法，通过皮肤点刺试验确定是否为阳性，如果皮肤点刺试验为阳性则进行皮下注射试验，继续为阳性则判断为发生过敏性反应、阴性则不过敏；如果皮肤点刺试验为阴性，则进行皮内注射试验；若皮内注射试验为阳性则进行皮下注射试验，继续为阳性则判断为发生过敏性反应、阴性则不过敏；如果皮内注射试验为阴性，也同样进行皮下注射试验，若为阳性则判断为发生过敏性反应，若为阴性则进行静脉输注试验，试验结果为阳性则判断为发生过敏性反应、为阴性则不过敏，该检测方法可以有效预警中药注射剂过敏反应的发生。

Description

一种中药注射剂过敏性反应检测方法

技术领域

本发明涉及药物评价技术领域，尤其是一种中药注射剂过敏性反应检测方法。

背景技术

中药注射剂是以中医理论为指导，应用现代科学技术，提炼出中医药方或者复方中药的有效物质，制成可供注入人体的制剂。中药注射剂不仅保留了中医药传统的治疗优势，而且具备西药起效迅速的特点，在临床上得到了广泛应用。据统计，中成药采购金额排前20位的品种里，共有16种中药注射剂，且前5名都是中药注射剂。现今全国有400多家企业生产已有批准文号的此109种中药注射剂，年销售额超200亿元，年使用量超过4亿人次。

近年来，随着中药注射剂应用的日益增多，安全性问题日渐显露，出现了越来越多的不良反应或事件的报道，安全性问题成了制约中药注射剂可持续发展的瓶颈。2001-2003年，77.2％的中药不良反应是由中药注射剂引起的，2004-2007年，中药注射剂所引起的不良反应占中药不良反应的80％左右。2014年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7％。常见的不良反应主要有过敏反应，呼吸系统、消化系统、心血管系统及神经系统损害等。其中过敏反应占全部不良反应的52％，皮肤类的过敏反应占84％。然而目前没有一种方法能够预测出中药注射剂后是否会出现过敏反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种中药注射剂过敏性反应检测方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种中药注射剂过敏性反应检测方法，步骤如下：

(1)通过皮肤点刺试验确定是否为阳性，如果皮肤点刺试验为阳性则进行皮下注射试验，继续为阳性则判断为发生过敏性反应、阴性则不过敏；如果皮肤点刺试验为阴性，则进行皮内注射试验；

(2)若皮内注射试验为阳性则进行皮下注射试验，继续为阳性则判断为发生过敏性反应、阴性则不过敏；如果皮内注射试验为阴性，也同样进行皮下注射试验，若为阳性则判断为发生过敏性反应，若为阴性则进行静脉输注试验，试验结果为阳性则判断为发生过敏性反应、为阴性则不过敏。

本发明的有益效果是：

上述中药注射剂过敏性反应检测方法，可以有效预警中药注射剂过敏反应的发生，减少不良反应/事件发生，促进中药注射剂临床合理使用，保障患者用药安全。

附图说明

图1是试验设计思路图。

具体实施方式

实施例1

1试验设计

采用单中心、开放、分层、对照试验设计。

采用诊断试验设计，研究过程主要包括皮肤试验(包括皮肤点刺和皮内注射试验)和激发试验(包括皮下注射和静脉输注试验)两个步骤。试验设计基本思路见图1。

2受试者选择

招募18到70岁的男性或女性患者，分为四组：

未曾暴露组：未曾使用任何含有所测试中药药味的制剂；

暴露未过敏组：曾使用过含有所测试中药药味制剂，未发生过过敏反应者；

暴露过敏组：曾使用过所测试中药药味的制剂，发生过过敏反应者；

其他药物及食物过敏组：曾发生过其它药物或食物过敏反应者。

排除标准：排除妊娠期、哺乳期、月经期妇女及患有传染病、湿疹、皮炎或存在外伤、感染者。或者以下任何条件之一者：2天内使用过β肾上腺素阻断剂者；1周内使用过H₁抗组胺药物、丙咪嗪、吩噻嗪、β肾上腺素等药物者；1周内使用过短效糖皮质激素类药物者；2周内局部使用过糖皮质激素类药物者；4周内使用过长效糖皮质激素类药物者。

3试验过程

3.1皮肤点刺试验药液浓度选择、梯度设置及实施

依据药物的具体药理、药效及发生过敏反应的可能机制，确定皮肤试验的使用剂量。一般应设多个剂量组。建议以临床使用剂量作为皮肤点刺试验研究的基准参考剂量，向上浮动两个剂量。

受试者一侧前臂屈侧放松，放在桌子上，掌侧皮肤进行皮肤点刺试验，用生理盐水清洁试验部位皮肤时，至少要等2分钟，直至皮肤血流恢复正常。用吸管在皮肤的标记线旁边滴一滴试液，注意避开皮下小血管。将受试者前臂屈侧皮肤绷紧，点刺针垂直穿过液滴刺入皮肤，以不出血为度。残留试液在皮肤点刺2-3分钟后拭去。为了确定每个病人的皮肤反应性，必须用生理盐水(阴性对照)和磷酸组胺液(10mg/mL)(阳性对照)在同侧相邻的标记部位距离4cm处进行对照试验。15至20分钟后观察结果。用黑色极细记号笔描记风团的边缘，并用网格透明胶带将结果拓印到原始记录。

结果判断：平均风团直径(S)＞3mm作为阳性。与阴性对照一样或风团平均直径＜3mm为阴性。以皮肤指数(SI)作为标准分级，即试验药物皮肤点刺直径与组胺皮肤点刺直径的比值。SI＜0.5为+，0.5-1.0为++，1.0-2.0为+++，＞2.0为++++。

3.2皮内注射试验药液浓度选择、梯度设置及实施

皮肤点刺试验阴性受试者进入该步骤。建议以临床使用剂量作为皮内注射试验研究的基准参考剂量，向下浮动一个剂量。首先进行低浓度试验，15分钟后后观察结果为阴性者，再进行高浓度试验。

受试者将前臂屈侧朝上平放，生理盐水清洁皮肤，将注射器针头刺入皮内，将配制好的试验药物注入皮内，使局部呈苍白色圆形隆起的皮丘(约3-4mm)，同时同侧前臂相邻注射部位距离4cm处注射生理盐水(阴性对照)和磷酸组胺液(10mg/mL)(阳性对照)0.02ml作为对照。15-20分钟后观察结果，记录测量方法同点刺试验。

结果判断：以皮肤风团平均直径＜5mm,周围无红斑形成或仅有轻微红斑反应作为阴性；风团平均直径5-10mm，周围有轻微红斑反应为+；风团平均直径10-15mm，周围有宽度在＞10mm的红斑反应带为++；风团平均直径＞15mm或丘疹不规则，出现伪足，周围有宽度＞10mm的红斑反应带为+++；局部反应为+++，同时出现全身反应(皮痒、皮疹、皮肤潮红、憋气感、哮喘发作等)为++++。

3.3皮下注射试验药液浓度选择、梯度设置及实施

全部受试者进入该步骤。建议以临床使用剂量作为皮下注射试验研究的基准参考剂量，向下浮动一个剂量。首先进行低浓度试验，72小时后观察结果为阴性后，再进行高浓度试验。

在全面保障受试者安全的情况下给予皮下注射。上臂三角肌下缘用2％碘酊和70％酒精进行皮肤消毒。左手绷紧皮肤，右手持注射器，食指固定针栓，针头斜面向上和皮肤呈30度到40度角(过瘦者可捏起注射部位)迅速刺入针头的三分之二，放开左手固定针栓，抽吸无回血，推注测试注射液。注射完毕后用消毒棉签轻按针刺处，快速拔除针头。

结果判定：注射部位无硬结或硬结平均直径＜5mm为阴性。硬结平均直径≥5mm为阳性。5-9mm为一般阳性；10-19mm为中度阳性；≥20mm为强阳性；如果直径＜20mm，但有水泡、坏死、双圈、淋巴管炎等均为强阳性。72小时后观察结果。记录和测量方法同皮试。

3.4静脉输注试验

皮下注射试验结果为阴性者，在全面保障受试者安全的情况下，以临床使用剂量静脉输注注射液。在输注过程中观察并记录受试者不适主诉及皮肤过敏体征。步骤实施前建议再次询问受试者的意愿，并再一次签订知情同意书。

4评价方法

评价方法主要分为2个层次，3种方法。第一个层次以四组人群进行分组统计，第二个层次为将四组人群整合为两组人群，即健康人群和过敏人群两组再进行统计分析。统计方法如下：

4.1阳性率

记录各组，各试验步骤发生阳性的情况，计算出阳性率，比较各组之间的差异。比较过敏人群及未过敏人群的阳性率，初步评价此方法诊断中药注射剂过敏反应的价值。

4.2四格表的诊断模式

采用四格表列出各个试验步骤的阳性及阴性数目，计算敏感度(Sen)、特异度(Spe)和似然比。四格表的计算方法见表1。敏感度的值越大，说明诊断试验越灵敏；特异度的值越大，说明诊断试验越精确。

在第一个层次中，依据受试者药物过敏史的病历，暴露过敏组以过敏史为诊断金标准，其余各组以未见过敏史为金标准。根据结果得出各个诊断方法的准确性及精确性。在第二个层次中，以静脉注射的结果为诊断金标准，计算出皮肤点刺和皮内注射试验的敏感度、特异度和似然比。根据结果得出简单、安全性高的皮肤点刺和皮内注射试验是否可以用于诊断中药注射剂过敏反应。

表1皮肤过敏试验特异性、敏感性诊断方法

注：敏感度是指确会过敏的受试者中皮肤过敏试验结果为阳性的人数比例

「A/(A+C)」。特异度是指肯定不会过敏的受试者中皮肤过敏试验结果为阴性的比例

「D/(B+D)」。似然比表示皮肤过敏试验结果(阳性或阴性)对诊断或排除过敏性的可能程度，分为阳性似然比和阴性似然比两类。阳性似然比是皮肤过敏试验真阳性率与假阳性率之比「敏感度/(1-特异度)」。阴性似然比是皮肤过敏试验假阴性率与真阴性率之比「(1-敏感度)/特异度」。

4.3绘制ROC曲线

ROC曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)又称受试者工作特征曲线。以(1-特异度)为横坐标，以敏感度为纵坐标，在坐标纸上标出各点，最后将给出的各点连成曲线。制作ROC曲线一般要求最少有5组连续分层分组测定数据用以制图，用曲线下面积(AUC)评估试验的诊断价值。AUC≈1.0，是最理想的检测指标；AUC＝0.5说明该试验无诊断价值；AUC＝0.7-0.9说明该试验准确性较高。

在第一层次中，以不同剂量不同组别的进行绘制，一共有8个点，绘制一条曲线，计算AUC评价方法的准确性；在第二个层次，一共有7个点绘制曲线，计算AUC评价方法的准确性。

上述参照实施例对该一种中药注射剂过敏性反应检测方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种中药注射剂过敏性反应检测方法，其特征在于：步骤如下：

(1)通过皮肤点刺试验确定是否为阳性，如果皮肤点刺试验为阳性则进行皮下注射试验，继续为阳性则判断为发生过敏性反应、阴性则不过敏；如果皮肤点刺试验为阴性，则进行皮内注射试验；

(2)若皮内注射试验为阳性则进行皮下注射试验，继续为阳性则判断为发生过敏性反应、阴性则不过敏；如果皮内注射试验为阴性，也同样进行皮下注射试验，若为阳性则判断为发生过敏性反应，若为阴性则进行静脉输注试验，试验结果为阳性则判断为发生过敏性反应、为阴性则不过敏。