CN109758470A - miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用 - Google Patents

miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种miR‑18a‑5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用,miR‑18a‑5p激动剂通过上调miR‑18a‑5p的表达,抑制FGF1基因的表达,进而实现抗视网膜新生血管的目的。

Description

miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用
技术领域
本发明涉及分子诊断技术领域,具体涉及到miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用。
背景技术
视网膜新生血管性疾病是致盲的重要原因,主要包括糖尿病视网膜病变(DR)、早产儿视网膜病变(ROP)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)等。其特点表现为血管通透性增加、血管渗出和血管完整性缺失,继而导致视网膜出血以及纤维增生,最终引起严重的视力损害甚至视力丧失。视网膜血管病变的发病原因复杂,其机制尚不够清楚。视网膜的炎症和缺血缺氧,均可导致血管基底膜降解,血管内皮细胞游走并穿出基底膜,向损伤部位迁移,同时增强血管内皮细胞的增殖和分化能力,导致血管出芽,异常的血管腔s形成,最终形成新的血管网。其次,视网膜新生血管的形成可引起一系列并发症,如玻璃体腔出血、视网膜脱离以及新生血管性青光眼等,都可以不同程度地造成患者视力损害。
传统的治疗方式包括激光光凝和玻璃体腔切除术,其弊端为视网膜损伤以及视野缺损。目前已发现多种因子参与视网膜新生血管的发病过程,细胞生长因子和细胞基质蛋白为其中的两大类。抗血管内皮生长因子(VEGF)类单克隆抗体药物已广泛应用于临床治疗中,并取得了良好的疗效,成为眼科界的一项重要成果。但抗VEGF药物只能控制疾病的发展,不能从根本上解决问题,仍有部分患者使用后视力未提高。最近有研究表明,抗VEGF药物的长期使用会导致视网膜神经节细胞层变薄,揭示对神经视网膜具有一定的毒性作用;另外,玻璃体内注射抗VEGF药物,促进了干性年龄相关性黄斑变性(AMD)地图样萎缩的发展。
MicroRNA是一类内源性的小分子非编码RNA,在转录后水平调节基因表达的过程中扮演关键的作用。miRNA来源于细胞核内,由RNA聚合酶II型转录产生pri-miRNA。之后在核酸酶Drosha及DiGeorge syndrome chromosomal region 8(DGCR8)复合体的作用下,pri-miRNA被剪切成短链茎环结构的pre-miRNA,然后由Exportin5等转运至细胞质。此时,核酸内切酶Dicer将pre-miRNA切割成双链miRNA,其中一条链(成熟链)与Argonaute2蛋白组装形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)发挥生物学功能,另一条链(随从链)随即被降解。RISC特异地结合mRNA的3’非翻译区域(3’-UTR),从而抑制翻译过程或者直接降解mRNA。miRNA参与调节组织的发育和分化、免疫反应、心血管疾病和癌症等多种生理病理过程。
miR-18a属于miR-17-92基因簇,定位在染色体13q31.3区域。研究发现,miR-18a参与了肿瘤的发生发展过程,起到一定的调控作用。miR-18a通过抑制结肠直肠癌中的ATM基因(共济失调—毛细血管扩张突变基因)的表达,减弱DNA的损伤修复。在基底乳腺癌中,miR-18a通过抑制HIF1α的活性,从而抑制了基底乳腺癌的肺转移。在非小细胞肺癌的治疗过程中,下调miR-18a可以增加放射治疗的敏感性,此研究结果有助于开发一种通过靶向调控miR-18a来致敏放射抗性肺癌细胞的新方法。并且,有研究认为miR-18a在血清中的含量有望作为肝脏肿瘤性疾病的诊断指标之一。
目前,关于miR-18a的研究主要集中在肿瘤的增殖与标志物方面,其在视网膜血管发育和血管新生中的作用尚无报道。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供miR-18a-5p的新用途,miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用,以治疗视网膜新生血管的形成引起的一系列并发症,如玻璃体腔出血、视网膜脱离以及新生血管性青光眼等。
为实现上述目的,本发明提供一种miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用,miR-18a-5p激动剂为增加miR-18a-5p表达的物质。
作为本发明的进一步改进,miR-18a-5p激动剂通过上调miR-18a-5p的表达,抑制hypoxia-inducible factor 1(HIF1α)和fibroblast growth factor 1(FGF1)基因的表达,进而实现抗视网膜新生血管的目的。
作为本发明的进一步改进,其应用为制备抑制人视网膜微血管内皮细胞形成管腔药物中的应用。
作为本发明的进一步改进,所述miR-18a-5p激动剂含有基因片段如序列SEQ IDNO.1所示:5’-uaaggugcaucuagugcagauag-3’。
作为本发明的进一步改进,所述miR-18a-5p激动剂为包含如SEQ ID NO.1所示核苷酸序列的质粒或转化体。
作为本发明的进一步改进,所述转化体为腺病毒、慢病毒或噬菌体。
本发明使用野生型C57BL/6J小鼠建立氧诱导视网膜病变模型,以下简称OIR模型。对不同发育时期以及OIR模型小鼠的总RNA进行二代转录组学测序,发现miR-18a-5p在小鼠发育时期表达明显下调,但在病理模型中表达量却明显上调。为了进一步验证,使用荧光实时定量PCR技术检测发育时期以及OIR模型小鼠中的miR-18a-5p的表达变化,所得检测结果与测序结果一致。进一步研究发现,在OIR模型小鼠的玻璃体中注射2μg miR-18a-5p激动剂,通过荧光显微镜可以观察发现注射miR-18a-5p激动剂实验组的视网膜新生血管明显减少。
本发明将miR-18a-5p激动剂转染入HRMEC,通过管腔形成实验判断miR-18a-5p对HRMEC形成血管的影响。研究发现,转染miR-18a-5p激动剂实验组的管腔形成能力明显下降,说明miR-18a-5p激动剂可以抑制HRMEC形成血管。
本发明将miR-18a-5p激动剂转染入HUVEC,通过RT-qPCR检测FGF1mRNA变化量,通过western blot检测FGF1蛋白水平变化。结果发现,miR-18a-5p可以抑制FGF1的表达。
本发明的有益效果在于:本发明采用C57BL/6J小鼠建立OIR模型,通过二代转录组学测序发现miR-18a-5p在正常小鼠发育期的表达量明显下调,但在OIR模型中明显上调,qPCR技术验证结果一致。将miR-8a-5p激动剂转染入HRMEC,通过管腔形成实验判断miR-18a-5p对HRMEC形成血管能力的影响,结果发现转染miR-18a-5p激动剂实验组的管腔形成能力明显下降,这表明miR-18a-5p可以抑制HRMEC形成血管。本发明进一步将miR-18a-5p激动剂注射入OIR模型小鼠玻璃体中,通过荧光显微镜观察发现注射miR-18a-5p激动剂实验组的视网膜新生血管明显减少,这表明miR-18a-5p可以抑制视网膜新生血管,进而一定程度防治新生血管性视网膜病变。miR-18a-5p通过抑制FGF1的表达来发挥作用。因此,本发明为防治新生血管性视网膜病变提供了新的研究方向。
附图说明
图1:RT-qPCR检测发育期(出生后第1、7以及16天)及OIR模型(出生后第17天)miR-18a-5p表达情况,normal为正常小鼠出生后第17天;
图2:转染miR-18a-5p激动剂对于HRMEC形成管腔的影响;A图为两组管腔的形态,B图为管腔个数与管腔长度定量统计结果,其中,agomir-18a-5p表示转染miR-18a-5p激动剂组,NC表示其对照组(无影响的碱基序列);
图3:玻璃体内注射miR-18a-5p激动剂对于视网膜新生血管的影响;A图为两组视网膜血管染色,白色斑点为Adobe Photoshop标注的新生血管,B图为定量统计结果,其中,agomir-18a-5p表示转染miR-18a-5p激动剂组,Ctrl表示其对照组(PBS);
图4:玻璃体内注射miR-18a-5p激动剂对于视网膜血管闭塞的影响;A图白色区域为两组血管闭塞区域,B图为定量统计结果。
图5:A图为miR-18a-5p抑制FGF1mRNA的表达量;B图为miR-18a-5p抑制FGF1蛋白的表达。
具体实施方式
下面将结合附图以及实施例对本发明做进一步的详述,而非限制本发明。
miR-18a-5p是一种已发现与肿瘤相关的小核糖核酸。其在体内多种细胞内均有分布。
本发明人发现,miR-18a-5p可通过调节FGF1,HIF1α基因表达量,显示出抗新生血管的作用,可以得出miR-18a-5p是一个与血管生长密切相关的药物靶点。miR-18a-5p激动剂及其用途基于本发明人的上述新发现。
miR-18a-5p激动剂也可以是化合物、化学小分子、生物分子。所述的生物分子可以是核酸水平的,也可以是增加miR-18a-5p表达的病毒产品。所述的miR-18a-5p激动剂是指任何可提高miR-18a-5p的活性、提高miR-18a-5p的稳定性、上调miR-18a-5pa的表达增加miR-18a-5p有效作用时间的物质,这些物质均可用于本发明,作为对于上调miR-18a-5p有用的物质,从而可用于抑制血管的生长。例如:核酸抑制物,蛋白抑制剂,核酸酶,核酸结合分子。
作为本发明的一种优选方式,所述miR-18a-5p激动剂为特异性针对成熟miRNA序列,通过化学合成方法制备,其核苷酸序列片段为5’-uaaggugcaucuagugcagauag-3’。
本发明还提供了一种组合物,它含有有效量(如0.000001-2wt%;较佳的0.00001-2wt%;更佳的,0.0001-2wt%)的所述miR-18a-5p激动剂,以及药学上可接受的载体。所述的组合物可用于抑制血管生长。任何前述的miR-18a-5p激动剂可用于组合物的制备。
如本文所用,所述“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。所述“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体,包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体:它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体,如水、盐水、缓冲液。另外,这些载体中还可能存在辅助性的物质,如填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。所述的载体中还可以含有细胞转染试剂。其较佳的给药方式是局部部位的注射给药。
实施例1小鼠发育阶段及OIR模型中miR-18a-5p表达水平检测
首先使用野生型C57BL/6J小鼠建立OIR模型是一种经典的研究视网膜新生血管的动物模型。使用Omega公司的miRNA Kit试剂盒提取发育时期(胚胎(E)14.5天、出生后(P)1、7、16天)及OIR模型小鼠视网膜的总RNA,主要步骤如下:首先将提取的视网膜置于1.5ml离心管中,加入1ml RNA-solve Reagent,室温放置3分钟,使用组织匀浆器裂解;再加入0.2ml氯仿,用力混匀15s,放置冰上10min;然后4℃、12000g离心15分钟,转移不超过总体积80%的无色上层液体至新的1.5ml离心管中;加入1.5倍体积的无水乙醇,充分混匀后加入至过滤柱(试剂盒内提供),室温10000g离心1分钟,弃去过滤液;最后在过滤柱上加入30μl DEPC水溶解,室温15000g离心1分钟,所得总RNA放于-80℃保存或直接使用。
RNA提取完成后用于二代转录组学测序以检测miRNA的表达情况,检测由锐博生物完成。检测数据中,p值小于0.05,且倍数改变大于等于2倍的被认为是显著变化的miRNA,这其中便包括miR-18a-5p。
使用锐博公司的miDETECT A TrackTM miRNA qRT-PCR Starter Kit试剂盒验证测序结果,根据使用说明的标准操作流程,包括miRNA多聚腺苷酸加尾、逆转录和qPCR,主要步骤如下:取总RNA 1μg,加入5×Poly(A)Polymerase Buffer 2μl、Poly(A)Polymerase 1μl以及DEPC水至10μl总反应体积,37℃反应1h;取Poly(A)加尾产物10μl,加入RTase mix 4μl、5×RTase Buffer 4μl以及miDETECT A TrackTM Uni-RT Primer 2μl,42℃反应1h,然后72℃反应10min;取cDNA 2μl,加入2×SYBR Green Mix 10μl、miDETECT ATrackTM miRNAForward Primer(10μM)0.5μl、miDETECT A TrackTM Uni-Reverse Primer(10μM)0.5μl以及DEPC水7μl,反应程序为:95℃10min;95℃2s、60℃20s、70℃10s循环40次。使用ABIQuantStudioTM 5实时荧光定量PCR系统检测扩增循环数(CT),减去U6的CT值得到标准化的CT(ΔCT)值。使用GraphPad Prism软件绘制miR-18a-5p表达变化图,如图1所示,结果说明miR-18a-5p在小鼠发育时期表达明显下调,但在OIR模型中表达量却明显上调。
实施例2miR-18a-5p对HRMEC形成血管的影响
首先使用miR-18a-5p激动剂进行细胞转染,激动剂由锐博提供。接种细胞之前先使用Bovine Plasma Fibronectin(BPF)包被孔板。转染前24小时将HRMEC接种于24孔板,贴壁细胞长满底面积60%时进行转染。所用培养液为Endothelial Cell Medium(ECM),添加5%小牛血清、20ng/ml Endothelial Cell Growth Supplement(ECGS)及1%P/S。转染前吸取细胞原培养液,加入新鲜无血清培养液,放置培养箱(37℃、5%CO2)孵育半小时。将miR-18a-5p激动剂(40nM)溶于无血清培养液,同时将Lipofectamine RNAiMAX Reagent混匀于等体积无血清培养液,两液相混,放置15分钟。将此转染液缓慢加至细胞培养液中,置于培养箱8小时。最后弃去转染液,加入完全培养液继续培养。
开始管腔形成实验之前,将Matrigel以50μl/孔均匀加入48孔板,放入培养箱半小时。然后将转染后的细胞以4×104个/孔接种于48孔板,放入培养箱培养8小时,取出后用光学显微镜拍照,最后用image J软件定量分析。由图2结果可知,转染miR-18a-5p激动剂组管腔个数和长度均明显减少,说明miR-18a-5p能够抑制HRMEC形成管腔。
实施例3miR-18a-5p抑制FGF1的表达量
将agomir-18a-5p转染入HUVEC,同实施例2中步骤,提取总RNA。取0.5μg总RNA,加入1μl Random Primer以及1μl Oligo(dT)。充分混匀,放入PCR仪70℃反应5min,反应后置于冰上。配置反应体系,分别取6.1μl DEPC水、GoScript 5x Reaction Buffer 4μl、MgCl22.4μl、PCR Nucleotide Mix 1μl、Recombinant RNasin Ribonuclease Inhibitor 0.5μl以及GoScript Reverse Transcriptase 1μl。取15μl反应体系与5μl总RNA,充分混匀后,放入PCR仪中扩增,反应条件为:25℃5min;42℃1h;70℃15min。取cDNA100ng、iTaqTMUniversal SYBR Green Supermix buffer 5μl、Forward and Reverse primer 1.5μl以及DEPC水补体积至10μl。充分混匀后,放置于QuantStudioTM 5Real-Time PCR Systems,按照标准程序运行,其结果如图A所示。
将转染miR-18a-5p激动剂及NC 72h的细胞消化收集,PBS洗一遍,加入RIPA裂解液(含1%蛋白酶抑制剂),4℃裂解10min,15000g离心10min,取上清即为蛋白;BCA法测定蛋白浓度,100℃变性10min,迅速冷却;对蛋白样本SDS-PAGE凝胶电泳,每泳道加入50μg蛋白样本和marker;蛋白分离后在300mA电流下转移至PVDF膜,置于含5%牛奶的TBST溶液中室温封闭2h;加入1:1000稀释的一抗,4℃孵育过夜,TBST洗脱三次,每次10分钟;加入辣根过氧化物酶偶联的二抗孵育1小时,TBST洗脱三次,每次10分钟;加入ECL化学发光试剂显色,于成像分析仪上进行检测,其结果如图5B所示。
上述实验结果发现,miR-18a-5p可以抑制FGF1表达。
实施例4miR-18a-5p对OIR小鼠视网膜新生血管的影响
首先制作OIR病理模型,将P7幼鼠和哺乳母鼠放入75%的氧舱,P12从氧舱中取出。此时大气氧浓度为相对低氧状态,会诱发视网膜新生血管的形成。将miR-18a-5p激动剂(5nmol)用20μl PBS溶解,然后加入20μl Lipofectamine RNAiMAX Reagent,放置半小时,终浓度为2μg/μl。幼鼠出舱时,立即进行玻璃体腔注射,在角巩膜缘位置进针,右眼注射1μlmiR-18a-5p激动剂,左眼注射等体积PBS。在正常氧气浓度中饲养至P17,提取视网膜并铺片,使用Isolectin B4对血管组织染色,荧光显微镜下观察并拍照,最后使用AdobePhotoshop软件进行定量分析。结果如图3-4所示,注射miR-18a-5p激动剂组的新生血管数量明显减少,血管闭塞区域无显著差异,这说明miR-18a-5p能够抑制视网膜新生血管的形成。
上述研究表明,miR-18a-5p能够通过抑制视网膜血管内皮细胞形成血管,从而抑制视网膜新生血管的形成。因此,miR-18a-5p激动剂可用于制备抑制视网膜新生血管的药物。
以上仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 温州医科大学
<120> miR-18a-5p 激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<400> 1
uaaggugcau cuagugcaga uag 23

Claims (5)

1.miR-18a-5p激动剂在制备抗视网膜新生血管药物中的应用,该miR-18a-5p激动剂为增加miR-18a-5p表达的物质。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,其应用为制备抑制人视网膜微血管内皮细胞形成管腔药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述miR-18a-5p激动剂含有基因片段如序列SEQ ID NO.1所示。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述miR-18a-5p激动剂为包含如SEQ IDNO.1所示核苷酸序列的质粒或转化体。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述转化体为腺病毒、慢病毒或噬菌体。
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