CN109689045A - 大麻素的局部制剂在治疗大疱性表皮松解症和相关结缔组织病症中的用途 - Google Patents

Abstract

角蛋白基因或调节角蛋白表达的基因的突变可以导致上皮细胞缺乏足够的结构完整性。所引起的结缔组织的破坏产生诸如大疱性表皮松解症等遗传性病症。已发现各种大麻素(包括大麻二酚和大麻酚的混合物)上调各种角蛋白的表达，从而可以补偿其它角蛋白基因的功能丧失。通过这种上调，这些大麻素可用于治疗大疱性表皮松解症和由中间丝状体功能障碍引起的其它结缔组织病症。

Description

大麻素的局部制剂在治疗大疱性表皮松解症和相关结缔组织 病症中的用途

交叉引用

本申请要求2016年5月4日提交的第62/331,633号美国临时申请的权益，该申请的内容以引用的方式整体并入本文中并用于所有目的。

发明背景

本申请涉及用于治疗与中间丝状体功能障碍相关的疾病和病状的方法和组合物，特别是局部施用大麻素。中间丝状体是一大群结构上有弹性的聚合物蛋白，其赋予细胞机械强度。中间丝状体由在多种不同类型细胞中表达的蛋白质组成。角蛋白是上皮细胞(包括皮肤的上皮细胞)中的中间丝状体的主要结构组分。人类皮肤由两个主要层组成：最外层称为表皮，下层称为真皮。在皮肤健康的个体中，这两层之间存在蛋白质锚，防止它们彼此独立地移动(剪切)。中间丝状体和形成它们的角蛋白在形成、稳定和维持这些蛋白质锚中起着不可或缺的作用。

角蛋白基因的突变和/或角蛋白表达的调节异常可导致皮肤和其它上皮组织的多种疾病和病状，包括但不限于大疱性表皮松解症(EB)。与中间丝状体功能障碍和/或角蛋白功能障碍相关的其它疾病和病状包括表皮松解性角化过度、Siemens型大疱性鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲症、白色海绵痣、多发性皮脂腺囊瘤(steatocystoma complex)、念珠状发和Meesman型青少年性上皮角膜营养不良。

EB是一组遗传性结缔组织疾病，它们的共同表现为皮肤中的缺陷蛋白质锚，其导致因摩擦或创伤而起疱或撕裂的极其脆弱的皮肤。基于表型、遗传模式和基因型对疾病的每种类型和亚型进行了分类。在已经发现导致EB的18种基因中已鉴定出超过300种突变。目前，EB根据皮肤中出现水疱的位置分为四种主要亚型：(1)单纯型大疱性表皮松解症(EBS)(水疱出现在表皮内)；(2)交界型大疱性表皮松解症(JB)(水疱出现在透明层内)；(3)营养不良型大疱性表皮松解症(DB)(水疱出现在致密层下方)；(4)Kindler大疱性表皮松解症(KEB)(水疱出现皮肤内的各个层中)。除了遗传形式的疾病之外，还存在称为获得性大疱性表皮松解症的自身免疫形式的疾病。

在天生具有EB的人群中，两个皮肤层缺少将它们固定在一起的蛋白质锚，导致皮肤极其脆弱。EB是由涉及至少18个基因的突变引起，这些基因编码角蛋白中间丝状体、粘着斑、桥粒细胞连接和半桥粒连接复合体中的结构蛋白，其在皮肤和粘膜的基底膜区(BMZ)内形成表皮内粘附和真皮表皮锚定复合体。不同类别的EB的特征在于不同结构蛋白的功能障碍，如图1所示。由于蛋白质功能障碍，即使轻微的机械摩擦(如摩擦或压力)或创伤也会分离皮肤层并形成水疱和痛疮。EB患者将这些疮与三级烧伤相比较。此外，作为慢性皮肤损伤的并发症，患有EB的人患皮肤恶性肿瘤(癌症)的风险增加。图2是皮肤的结构层和结构蛋白的图解，其示出了与各种类型EB相关的组分和起疱水平。

EB的标志物是机械脆性。这总是与水疱的发展有关。在EB的大多数形式中，水疱(或糜烂)充满透明无色渗出物，或者它们可能是出血性的。水疱和疮可以导致疼痛。在许多情况下，它们在愈合时会留下疤痕。伤口愈合缓慢并且可能会被感染。尽管水疱通常形成于手和脚上，但是它们在活动期间受到摩擦之后，在身体的其它部位(例如臀部或大腿内侧)上发展并不罕见。过度出汗会使水疱恶化。在严重的情况下，一个儿童可以在一天内产生长出多达200个水疱。其它主要发现包括：微小白色丘疹状的粟粒疹；指甲变厚并呈黄色，且有时具有异常凸曲；旺盛的肉芽组织，界定为潮湿、红色易碎的斑块；头皮脱发；先天性皮肤缺失(CLAS)；白色丘疹样病变；或角化病。继发性病变包括：萎缩；疤痕；色素异常；蹼化；或挛缩。

单纯型大疱性表皮松解症(上述形式之一)(EBS)是一种罕见的遗传病症，其中表皮在轻微的机械创伤后失去其完整性。在EBS中，在真皮表皮交界处形成水疱。在大多数情况下，EBS是由编码角蛋白5或角蛋白14的基因的突变引起，这些突变通常是错义突变。

EBS可以分为多种类型。具有迁移性环状红斑的单纯型大疱性表皮松解症与KRT5的12q13处的突变相关。具有斑点色素沉着的大疱性表皮松解症与KRT5的12q13处的突变相关，并且还与KRT14中的频发突变相关。常染色体隐性遗传的单纯型大疱性表皮松解症与KRT14的17q12-q21处的突变有关。泛发性单纯型大疱性表皮松解症(又称“单纯型大疱性表皮松解症的Koebner变型”)在出生时至婴儿早期出现，好发于手、足和四肢，并且可以存在手掌-足底角化过度和糜烂；它与KRT5的17q12-q21处的突变和KRT14的12q13处的突变有关。局限性单纯型大疱性表皮松解症(又称“Weber-Cockayne综合征”和“泛发性单纯型大疱性表皮松解症的Weber-Cockayne变型”)的特征是在儿童期或生活后期发病，并且是单纯型大疱性表皮松解症的最常见变型，它与KRT5中17q12-q21处的突变和KRT14中17q11-qter,12q13处的突变相关。疱疹样单纯型大疱性表皮松解症(又称“Dowling-Meara型单纯型大疱性表皮松解症”)在出生时即呈现广泛分布，在婴儿期经常伴有口腔粘膜受累和可变病变，并且与KRT5中17q12-q21处的突变和KRT14中12q13处的突变相关。单纯型大疱性表皮松解症伴肌营养不良是一种罕见的临床疾病，并且是与角蛋白基因突变无关的单纯型大疱性表皮松解症的仅有的少数变型之一；它表现为类似于Koebner型单纯型大疱性表皮松解症的泛发性表皮内起疱，但也与成人期发病的肌营养不良有关，并且与PLEC1中8q24处的突变相关。与PLEC1中8q24处的突变相关的还有单纯型大疱性表皮松解症伴幽门闭锁和Ogna型单纯型大疱性表皮松解症，其发病于婴儿期并且在夏季月份出现存在于肢端区域的季节性水疱。

单纯型大疱性表皮松解症的特征在于角质形成细胞极度脆弱和皮肤起疱。在特征为KRT5或KRT14之一或两者均有突变的变型中，该疾病源自编码角蛋白5(K5)或角蛋白14(K14)的基因中的错义突变。K5和K14是丰富的细胞蛋白质，通常在表皮和相关上皮的基底角质形成细胞中共聚合形成10-12nm宽的“中等尺寸”丝状体的复杂网络。EBS本身可以表现为涉及手和足的相对轻度的起疱病状，或表现为泛发性起疱病状，有时与涉及口咽、食道和眼粘膜的粘膜起疱相关。更严重的EBS形式可以导致疤痕形成、毁容、残疾和早逝，这些通常发生在30岁之前。

EBS的管理通常由保护皮肤免于起疱的支持性护理以及预防和治疗继发感染组成。通常，这种治疗类似于烧伤患者的治疗方案，并且可以包括对水疱使用非粘性绷带、敷料和抗菌洗剂、用于疼痛、瘙痒和炎症的各种药物以及用于感染的口服抗生素。可以使用预防性治疗，例如氯化铝和肉毒杆菌毒素A，以防止出汗。可提供给EBS患者的护理选择为伤口护理、疼痛管理和预防性包扎。这些针对EBS患者的护理选择是缓和性的并且效果有限。已经提出了其它治疗方法，例如施用萝卜硫素(sulforaphane)或使用骨髓移植，但它们的应用有限；具体地说，骨髓移植不仅需要遗传上相容的供体，而且还需要施用强免疫抑制剂，这大大增加了具有大规模水疱和皮肤糜烂的患者的严重感染的风险。因此，需要开发和提供用于治疗EBS的组合物和方法。特别需要通过恢复由于功能失调蛋白(尤其是角蛋白5和角蛋白14)而丧失的锚定功能来改变疾病的过程。另外，特别需要治疗疾病的症状，特别是治愈疾病过程中由于机械摩擦而形成的水疱。

发明内容

本发明提供了用于治疗与中间丝状体功能障碍相关的疾病和病状的改进方法和组合物。具体地说，本发明提供了用于局部治疗此类疾病和病状的改进方法和组合物。此类疾病和病状包括但不限于与一种或多种角蛋白的功能障碍相关或由其引起或加剧的那些疾病和病状。例如，本文所述的方法和组合物可用于治疗一种或多种类型的大疱性表皮松解症(EB)，包括但不限于单纯型大疱性表皮松解症(EBS)。

不希望受理论束缚，据信本发明提供有益治疗是至少部分因为如本文所述局部施用一种或多种大麻素可以调节角蛋白的合成。在一些情况下，局部施用一种或多种大麻素可以将一种或多种角蛋白的转录、蛋白质合成和/或活性提高到足以至少部分补偿相同角蛋白基因、不同内源性角蛋白基因或连接、结合或锚定含角蛋白中间丝状体的蛋白质中的功能缺失突变的程度。在一些情况下，局部施用一种或多种大麻素可以将一种或多种角蛋白的转录、蛋白质合成和/或活性提高到足以至少部分补偿不同内源性角蛋白基因的显性阴性突变的程度。在一些情况下，局部施用一种或多种大麻素可以降低一种或多种角蛋白突变体(例如显性阴性突变体)的转录、蛋白质合成和/或活性，和/或将一种或多种野生型角蛋白的转录、蛋白质合成和/或活性提高到足以至少部分补偿内源性角蛋白基因的突变(例如显性阴性突变)的程度。

在一些实施方案中，本文所述的方法和组合物可用于通过以下方式局部治疗与中间丝状体功能障碍相关的疾病和病状：上调与减轻所述疾病或病状相关的某些角蛋白亚型的转录、蛋白质合成和/或活性；和/或下调或抑制与所述疾病或病状相关的其它角蛋白亚型的活性、转录或蛋白质合成。在一些情况下，可以使用其它试剂，例如萜类化合物。

本发明的一个方面是一种治疗与中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状的方法。在一些实施方案中，疾病或病状是皮肤疾病或病状。在一些实施方案中，疾病或病状是大疱性表皮松解症(EB)。在一些实施方案中，疾病或病状是单纯型大疱性表皮松解症(EBS)。所述方法可以包括向患有选自由以下组成的组的疾病或病状的患者施用治疗有效量的大麻素从而治疗所述疾病或病状的步骤：EB、EBS、表皮松解性角化过度、Siemens型大疱性鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲症、白色海绵痣、多发性皮脂腺囊瘤、念珠状发和Meesman型青少年性上皮角膜营养不良。通常，该方法实现以下目标中的至少一种：减轻炎症；促进伤口愈合和皮肤或角膜再生；减轻疼痛和瘙痒；减少感染发生；和减少角膜囊肿。

通常，治疗有效量的大麻素是大麻二酚和大麻酚的混合物，其选自由大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)、大麻二酚:大麻酚(0.1:1μM)和大麻二酚:大麻酚(1:1μM)组成的组。优选地，治疗有效量的大麻素为大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)。在替代方案中，可以使用其它比例。

或者，可以使用其它大麻素，包括合成大麻素、内源性大麻素，以及此类大麻素的类似物和衍生物。在一个替代方案中，大麻素选自由经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚和类二十烷酸组成的组。经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸可以对CB1受体具有选择性。或者，经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸对CB1和CB2大麻素受体可以是非选择性的。

大麻素可以以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包括用于局部施用该组合物的至少一种药学上可接受的载体。在一个优选的替代方案中，药学上可接受的载体是选自由Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯)、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯组成的组的至少一种药学上可接受的载体。在一个更优选的替代方案中，药学上可接受的载体是Labrasol、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯。

该药物组合物可以包括至少一种赋形剂。通常，赋形剂选自由以下组成的组：防腐剂、增稠剂、缓冲剂、液体载体、等渗剂、润湿剂、增溶剂和乳化剂、酸化剂、抗氧化剂、碱化剂、运载剂、螯合剂、络合剂、溶剂、悬浮剂或增粘剂、油、渗透促进剂、聚合物、硬化剂、蛋白质、碳水化合物和填充剂。

该组合物可以进一步包含：局部抗炎剂；局部抗菌剂；局部抗真菌剂；局部类固醇；或局部抗氧化剂。

在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括局部施用额外的治疗活性剂以治疗疾病或病状的步骤。该额外的治疗活性剂可以选自由局部抗炎剂、局部抗菌剂、局部抗真菌剂、局部类固醇和局部抗氧化剂组成的组。

在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括局部施用治疗有效量的萜类化合物的步骤。至少一种经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸和至少一种萜类化合物可以作为单一药物组合物施用；或者，大麻素和萜类化合物可以分开施用。描述了可以与经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸组合使用的萜类化合物的各种组合以实现特定治疗效果。

本发明的另一个方面是一种用于治疗与中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状(例如，单纯型大疱性表皮松解症(EBS))的局部药物组合物，其包含：

(1)治疗有效量的大麻素；和

(2)用于局部施用所述组合物以治疗所述疾病或病状(例如EBS)的至少一种药学上可接受的载体。

通常，施用该组合物实现以下目标中的至少一种：减轻炎症；促进伤口愈合和皮肤或角膜再生；减轻疼痛和瘙痒；减少感染发生；和减少角膜囊肿。

优选的大麻素包括一种或多种大麻二酚和大麻酚的混合物，其选自由大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)、大麻二酚:大麻酚(0.1:1μM)和大麻二酚:大麻酚(1:1μM)组成的组。在本发明组合物中的一个特别优选的大麻素组合是大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)。可以使用其它比例的大麻二酚和大麻酚。其它大麻素包括以上关于本发明方法所描述的合成大麻素、内源性大麻素和大麻素的衍生物和类似物。

适用于局部施用所述组合物的药学上可接受的载体包括上文关于本发明方法所述的载体。如上所述，特别优选的药学上可接受的载体是Labrasol、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯。

根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种赋形剂，例如以上关于根据本发明的方法所述的赋形剂之一。通常，赋形剂选自由以下组成的组：防腐剂、增稠剂、缓冲剂、液体载体、等渗剂、润湿剂、增溶剂和乳化剂、酸化剂、抗氧化剂、碱化剂、运载剂、螯合剂、络合剂、溶剂、悬浮剂或增粘剂、油、渗透促进剂、聚合物、硬化剂、蛋白质、碳水化合物和如上所述的填充剂。

在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物可以进一步包含如上关于根据本发明的方法所述的局部润肤剂、局部抗炎剂、局部抗菌剂、局部抗真菌剂、局部类固醇或局部抗氧化剂。

在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物可以包含本文关于根据本发明方法所述的大麻素和萜类化合物的组合。

在一些实施方案中，本文描述了关于所述组合物的治疗活性的特别优选的大麻素和萜类化合物的组合。

以引用的方式并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文中，其程度就如同每个个别的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指示以引用的方式并入。

附图简述

图1是显示不同类别的大疱性表皮松解症(EB)及其与特定功能失调蛋白的关联的图解。

图2是皮肤的结构层和结构蛋白的图解，其示出了与各种类型EB相关的组分和起疱水平。

图3是说明EBS疾病标志物以及相应的示例性组合物的表格，这些示例性组合物含有所示的适于在本文所述方法中治疗所述标志物或适用于本文所述的药物组合物中的植物大麻素和萜类化合物。

图4是显示个别大麻素对HaCaT角质形成细胞中K5、K14、K15和K16表达的影响的表格。

图5A是显示10:1比例的不同浓度的CBD:CBN对角蛋白表达谱的影响的表格。

图5B是显示通过qPCR测定的具有不同浓度的CBD:CBN的HaCaT角质形成细胞中不同角蛋白的相对表达(内部对照为PPIA)的表格。

图5C是显示10:1比例的不同浓度的CBD:CBN对角蛋白表达谱的影响的表格(内部对照是β-肌动蛋白)。

图6示出了通过定量免疫印迹分析测定的大麻二酚和大麻酚的10:1比例的混合物对人表皮(HaCaT)角质形成细胞中的角蛋白表达的影响。左图示出了在没有IFNγ/TNFα预处理的情况下的结果；右图示出了在具有IFNγ/TNFα预处理的情况下的结果。

图7示出了大麻二酚和大麻酚的10:1比例的混合物对人表皮(HaCaT)角质形成细胞中角蛋白K5、K14和K15的表达的影响。该混合物显著增加K15的表达而不显著增加其它角蛋白的表达(左图，增殖期细胞；右图，分化期细胞)。

图8显示不同比例的大麻二酚和大麻素(INM-750是比例为1:0.1μM的10:1比例的大麻二酚和大麻酚；INM-751是比例为0.1:1μM的大麻二酚和大麻酚的1:10混合物；INM-752是大麻二酚和大麻酚各自为1μM的1:1混合物)在HaCaT细胞中上调K15的合成，但不上调K5和K14的合成。

图9示出了体外急性伤口愈合测量，其中HaCaT细胞在通过电细胞-基质阻抗传感(ECIS)系统引入创伤之前预处理2小时。测量不同比例的大麻二酚和大麻酚对伤口愈合过程的影响，持续40小时。“标准电阻(Norm.Resistance)”是损伤后电极上的细胞覆盖百分比的量度。“INM-750”是10:1比例的大麻二酚和大麻酚，其比例为1:0.1μM，并且“INM-751”是大麻二酚和大麻酚的比例为0.1:1μM的1:10混合物。

图10示出了HaCaT细胞中的体外慢性伤口愈合过程测量，其中通过电细胞-基质阻抗传感(ECIS)伤口分析同时施加细胞创伤和治疗。伤口愈合过程分为两部分：伤口闭合和屏障功能恢复。测试以下组合物：比例为1:0.1μM的10:1比例的大麻二酚和大麻酚(“INM-750”)；大麻二酚和大麻酚的比例为0.1:1μM的1:10混合物(“INM-751”)，以及大麻二酚和大麻酚各自为1μM的1:1混合物(“INM-752”)。

图11是显示各种大麻素对上调人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生的影响的图表；IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生的上调增加皮肤防御和再生。

图12是显示大麻素上调体外增殖的人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生的概要图。

图13说明了大麻素对炎症的强烈抑制作用。(左图)显示大麻素对人角质形成细胞中由促炎剂诱导的IL-6产生表现出强烈抑制作用的图表。(右图)显示大麻素还抑制基底IL-8产生(炎症的生物标志物)的图表。

图14示出了用于测定在使用包含Labrasol、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯的0.6％大麻素制剂时大麻素渗透穿过猪皮肤的功效的实验装置。

图15是显示图14的渗透实验的结果的图表(◆，6小时；■，9小时；▲，12小时)。

图16示出了使用Levenberg-Marquardt拟合并基于图15的结果产生的大麻素皮肤扩散的数学模型。

图17是显示尿囊素(上图)和大麻二酚(下图)的曲线下面积的图表。

图18说明了皮肤和皮肤渗透分布。(上图)皮肤示意图(LC：朗格汉斯细胞；DC：树突细胞；毛细管网)。(左下图)尿囊素皮肤渗透分布(x轴，皮肤深度，μm；y轴，尿囊素浓度，μg/cm³皮肤)。(右下图)大麻二酚皮肤渗透分布(x轴，皮肤深度，μm；y轴，大麻二酚浓度，μg/cm³皮肤)。

图19是根据本文描述的实验结果开发的模型的图解。该模型说明了内源性大麻素系统和皮肤；如本文所述，内源性大麻素和大麻素受体涉及皮肤中的多种调节系统。

图20是显示INM-505(大麻二酚)和INM-517(大麻酚)的不同混合物对II型(K5、K6和K14)和I型(K15、K16、K17)角蛋白表达的影响的图表。单独的INM-505和INM-517或组合(INM-505:INM-517)通常在分化后的人角质形成细胞中增加K5、14、15、16和17蛋白质表达(浓度依赖性效应)。

图21示出了大麻素通过上调额外结构域A(EDA)-纤连蛋白在伤口愈合中的活性(左图)。大麻素拯救了TGF-β诱导的E-钙粘蛋白的抑制作用(右图)。

图22示出了TGFβ1抑制人成纤维细胞的CB1受体表达，并且CB1/CB2合成拮抗剂AM251(N-(哌啶-1-基)-5-(4-碘苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺)和AM630(6-碘普拉朵林)改变细胞对TGFβ1的反应性。上图示出了显示CB1受体表达的免疫印迹，下图示出了CB1受体/HSP90比，其中HSP90作为上样对照。

图23示出了CB1受体拮抗剂AM251通过上调αSMA表达提高人成纤维细胞的TGFβ1反应性。上图示出了显示αSMA表达的免疫印迹，下图示出了αSMA/HSP90比，其中HSP90作为上样对照。

图24示出了INM-750经由拯救人角质形成细胞中由TGFβ1诱导的E-钙粘蛋白抑制作用增强皮肤的物理完整性。上图示出了E-钙粘蛋白和作为上样对照的β-微管蛋白的免疫印迹，下图示出了E-钙粘蛋白/β-微管蛋白比。

图25示出了INM-750通过维持人角质形成细胞中由TGFβ1诱导的细胞保护性纤连蛋白-EDA表达增强伤口愈合过程。上图示出了纤连蛋白-EDA和作为上样对照的β-微管蛋白的免疫印迹，下图示出了纤连蛋白-EDA/β-微管蛋白比。

具体实施方式

本发明提供了用于治疗与中间丝状体(特别是上皮细胞或含有此类上皮细胞的组织的中间丝状体)的功能障碍相关的疾病和病状的组合物和方法。这些疾病和病状包括由失调的转录、蛋白质合成和/或某些角蛋白的活性(例如，由于自身免疫或遗传病症)引起的疾病和病状。这些疾病和病状包括但不限于大疱性表皮松解症(EB)的亚型，包括单纯型大疱性表皮松解症(EBS)、表皮松解性角化过度、Siemens型大疱性鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲症、白色海绵痣、多发性皮脂腺囊瘤、念珠状发和Meesman型青少年性上皮角膜营养不良。本发明至少部分基于大麻素可以将角蛋白基因(包括编码K5、K14和K15的基因)的表达调节至治疗相关程度的惊人发现。

定义

如本文中所用，术语“调节一种或多种角蛋白的量或活性”是指一种或多种角蛋白基因或基因产物的mRNA量、蛋白质量或中间丝状体形成活性的变化(例如，增加或减少)。

本文使用以下术语说明大麻素及其混合物：“INM-750”是10:1比例的大麻二酚和大麻酚，其比例为1:0.1μM。“INM-751”是比例为0.1:1μM的大麻二酚和大麻酚的1:10混合物。“INM-752”是比例为1:1μM的大麻二酚和大麻酚的1:1混合物。“INM-505”是大麻二酚(INM-505C是来自Cyman Pharmaceuticals的合成形式的大麻二酚(CBD)，且“INM-505E”提取自来自Eacho Pharmaceuticals的天然大麻素提取物)。“INM-506”是大麻二酚酸。“INM-509”是大麻色烯(CBC)。“INM-513”是大麻萜酚(CBG)。“INM-517”是大麻酚。前述INM组合物中的每一个都不含或大体上(>99.9％)不含δ-9-四氢大麻酚。在一个优选的实施方案中，所有大麻素及其混合物不含或大体上(>99.9％)不含精神活性大麻素。在另一个实施方案中，所有大麻素及其混合物含有一定量的精神活性大麻素，所述量低于当施用于受试者时，或当以治疗剂量施用于受试者时，或当局部施用于受试者(例如，以治疗剂量)时，提供可辨别的精神活性作用的量。

“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂族基团。烷基可以包括任何数量的碳，例如C_1-2,C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_1-7、C_1-8、C_1-9、C_1-10、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。例如，C_1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有最多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是被取代或未被取代的。

如本文中所用，术语“低级烷基”或等同术语在没有进一步限制的情况下是指C₁-C₆基团，并且例如包括甲基。术语“低级烷基”可以被进一步限定，例如“C₂-C₆低级烷基”，不包括甲基。除非进一步限定，否则术语“低级烷基”是指直链和支链烷基。如下所述，这些低级烷基可以是未取代的或被取代的。

“亚烷基”是指具有所示碳原子数并且连接至少两个其它基团的直链或支链饱和脂族基团，即二价烃基。与亚烷基连接的两个部分可以连接至亚烷基的相同原子或不同原子。例如，直链亚烷基可以是二价基团-(CH₂)_n-，其中n为1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基，亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是被取代或未被取代的。

“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可以包括任何数量的碳，例如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可以是被取代或未被取代的。

“亚烯基”是指连接至少两个其它基团的如上所定义的烯基，即二价烃基。与亚烯基连接的两个部分可以连接至亚烯基的相同原子或不同原子。亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基、亚异丁烯基、亚仲丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。亚烯基可以是被取代或未被取代的。

“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可以包括任何数量的碳，例如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可以是被取代或未被取代的。

“亚炔基”是指连接至少两个其它基团的如上所定义的炔基，即二价烃基。与亚炔基连接的两个部分可以连接至亚炔基的相同原子或不同原子。亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、亚丁炔基、亚仲丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。亚炔基可以是被取代或未被取代的。

“烷氧基”是指具有连接烷基与连接点的氧原子的烷基：烷基-O-。至于烷基，烷氧基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C_1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以进一步被其中所述的各种取代基取代。烷氧基可以是被取代或未被取代的。术语“低级烷氧基”是指其中烷氧基的烷基部分是C₁-C₆的烷氧基。

“烷基羟基”是指如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。至于烷基，烷基羟基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C_1-6。示例性烷基羟基包括但不限于羟甲基、羟乙基(其中羟基在1-或2-位置)、羟丙基(其中羟基在1-、2-或3-位置)、羟丁基(其中羟基在1-、2-、3-或4-位置)、羟戊基(其中羟基在1-、2-、3-、4-或5-位置)、羟己基(其中羟基在1-、2-、3-、4-、5-或6-位置)、1,2-二羟乙基等。

“杂烷基”是指具有1至3个杂原子(例如N、O和S)的任何合适长度的烷基。还可以使用其它杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。例如，杂烷基可以包括醚、硫醚和烷基-胺。杂烷基的杂原子部分可以取代烷基的氢以形成羟基、硫代或氨基。或者，杂原子部分可以是连接原子，或插入在两个碳原子之间。

“亚杂烷基”是指连接至少两个其它基团的如上所定义的杂烷基。与亚杂烷基连接的两个部分可以连接至亚杂烷基的相同原子或不同原子。

“卤素”、“卤素基团”等是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一些或所有氢原子被卤原子取代。至于烷基，卤代烷基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C_1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情况下，术语“全氟”可用于定义其中所有氢均被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。

“卤代烷氧基”是指其中一些或所有氢原子均被卤原子取代的烷氧基。至于烷基，卤代烷氧基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C_1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢被卤素(例如氟)取代时，化合物就是全取代型，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。

“环烷基”是指含有3至12个环原子或所示原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥接多环组合。环烷基可以包括任何数量的碳，例如C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_3-8、C_4-8、C_5-8、C_6-8、C_3-9、C_3-10、C_3-11和C_3-12。饱和单环环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和双环和多环环烷基环包括例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和单环C_3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和单环C_3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是被取代或未被取代的。

“亚环烷基”是指具有所示碳原子数并且连接至少两个其它基团的环烷基，即二价基团。与亚环烷基连接的两个部分可以连接至亚环烷基的相同原子或不同原子。亚环烷基环的实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基等。亚环烷基可以是1,1、1,2、1,3或1,4连接。例如，亚环己基环可以采用许多构象，包括船型和椅型构象。亚环己基的椅型构象可以具有轴向或赤道取向的取代基。亚环烷基的二价性质导致顺式和反式构型，其中顺式是指两个取代基位于亚环烷基环的同一侧(上部或下部)，并且其中反式是指取代基位于亚环烷基环的两侧。例如，顺式-1,2-和顺式-1,4-亚环己基可以在轴向方向上具有一个取代基并且在赤道方向上具有另一个取代基，而反式-1,2-和反式-1,4-亚环己基具有两个均为轴向或赤道取向的取代基。顺式-1,3-亚环己基具有两个均为轴向或赤道取向的取代基，而反式-1,3-亚环己基可以在轴向方向上具有一个取代基并且在赤道方向上具有另一个取代基。亚环烷基可以是被取代或未被取代的。

“杂环烷基”是指具有3至12个环成员和1至4个杂原子(N、O和S)的饱和环系统。还可以使用其它杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。杂环烷基可以包含任何数量的环原子，例如3至6个、4至6个、5至6个、3至8个、4至8个、5至8个、6至8个、3至9个、3至10个、3至11个或3至12个环成员。杂环烷基中可以包含任何合适数量的杂原子，例如1、2、3或4个，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4个杂原子。杂环烷基可以包括诸如氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、氧杂环己烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷等基团。杂环烷基还可以稠合至芳族或非芳族环系统以形成包括但不限于二氢吲哚的成员。杂环烷基可以是未被取代或被取代的。例如，杂环烷基可以被C_1-6烷基或氧代(＝O)等取代。

杂环烷基可以经由环上的任何位置连接。例如，氮丙啶可以是1-或2-氮丙啶；吖丁啶可以是1-或2-吖丁啶；吡咯烷可以是1-、2-或3-吡咯烷；哌啶可以是1-、2-、3-或4-哌啶；吡唑烷可以是1-、2-、3-或4-吡唑烷；咪唑烷可以是1-、2-、3-或4-咪唑烷；哌嗪可以是1-、2-、3-或4-哌嗪；四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃；噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-噁唑烷；异噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噁唑烷；噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-噻唑烷；异噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噻唑烷；且吗啉可以是2-、3-或4-吗啉。

当杂环烷基包括3至8个环成员和1至3个杂原子时，代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、氧杂环己烷、四氢噻吩、噻烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基还可以形成具有5至6个环成员和1至2个杂原子的环，其中代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。

“亚杂环烷基”是指连接至少两个其它基团的如上所定义的杂环烷基。与亚杂环烷基连接的两个部分可以连接至亚杂环烷基的相同原子或不同原子。亚杂环烷基可以是被取代或未被取代的。

“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳族环系统。芳基可以包含任何合适数量的环原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10个、6至12个或6至14个环成员。芳基可以是单环、稠合形成双环或三环基团或键接形成联芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6至12个环成员，例如苯基、萘基或联苯基。其它芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，例如苯基。芳基可以是被取代或未被取代的。

“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳族环组合，其中环原子中的1至5个是杂原子(例如N、O和S)。还可以使用其它杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。杂芳基可以包含任何数量的环原子，例如3至6个、4至6个、5至6个、3至8个、4至8个、5至8个、6至8个、3至9个、3至10个、3至11个或3至12个环成员。杂芳基中可以包含任何合适数量的杂原子，例如1、2、3、4或5个，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个杂原子。杂芳基可以具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑等基团。杂芳基还可以稠合至芳族环系统(例如苯环)以形成包括但不限于苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃的成员。其它杂芳基包括键接的杂芳基环，例如联吡啶。杂芳基可以是被取代或未被取代的。

杂芳基可以经由环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-、2-和3-吡咯；吡啶包括2-、3-和4-吡啶；咪唑包括1-、2-、4-和5-咪唑；吡唑包括1-、3-、4-和5-吡唑；三唑包括1-、4-和5-三唑；四唑包括1-和5-四唑；嘧啶包括2-、4-、5-和6-嘧啶；哒嗪包括3-和4-哒嗪；1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪；1,2,4-三嗪包括3-、5-和6-三嗪；1,3,5-三嗪包括2-三嗪；噻吩包括2-和3-噻吩；呋喃包括2-和3-呋喃；噻唑包括2-、4-和5-噻唑；异噻唑包括3-、4-和5-异噻唑；噁唑包括2-、4-和5-噁唑；异噁唑包括3-、4-和5-异噁唑；吲哚包括1-、2-和3-吲哚；异吲哚包括1-和2-异吲哚；喹啉包括2-、3-和4-喹啉；异喹啉包括1-、3-和4-异喹啉；喹唑啉包括2-和4-喹唑啉；噌啉包括3-和4-噌啉；苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩；且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。

一些杂芳基包括那些具有5至10个环成员和1至3个环原子(包括N、O或S)的杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其它杂芳基包括那些具有5至8个环成员和1至3个杂原子的杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。一些其它杂芳基包括那些具有9至12个环成员和1至3个杂原子的杂芳基，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。其它杂芳基还包括那些具有5至6个环成员和1至2个环原子(包括N、O或S)的杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。

一些杂芳基包括5至10个环成员且仅含氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其它杂芳基包括5至10个环成员且仅含氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。一些其它杂芳基包括5至10个环成员且仅含硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其它杂芳基还包括5至10个环成员和至少两个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。

“亚杂芳基”是指连接至少两个其它基团的如上所定义的杂芳基。与杂芳基连接的两个部分连接至杂芳基的不同原子。亚杂芳基可以是被取代或未被取代的。

如本文中所用，“酰基”包括包含连接到羰基碳原子的两个可用价位之一上的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的基团，并且杂酰基是指其中至少一个除羰基碳以外的碳已被选自N、O和S的杂原子置换的相应基团。

“胺”或“氨基”是指-N(R)₂基团，其中R基团可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基等。R基团可以是相同或不同的。氨基可以是伯氨基(每个R是氢)、仲氨基(一个R是氢)或叔氨基(每个R都不是氢)。

“烷基胺”是指具有一个或多个氨基的如本文所定义的烷基。氨基可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基。烷基胺可以进一步被羟基取代，形成氨基-羟基。可用于本发明的烷基胺包括但不限于乙胺、丙胺、异丙胺、乙二胺和乙醇胺。氨基可以将烷基胺连接到与化合物的其余部分的连接点、位于烷基的ω位置或将烷基的至少两个碳原子连接在一起。本领域技术人员将了解其它烷基胺也可用于本发明。

“羧基”是指式-C(O)OH或-CO₂H的羧酸基团。“羧基烷基”是指与如上所述的烷基连接的羧基，并且通常具有式-C_1-8烷基-C(O)OH。可以使用任何合适的烷基链。

如本文中所用，术语“磺基”是指磺酸(-SO₃H)取代基。如本文中所用，术语“氨磺酰基”是指具有结构-S(O₂)NH₂的取代基，其中该基团的NH₂部分的氮可以如本文所述任选地被取代。如本文中所用，术语“氨甲酰基”是指具有结构-C(O₂)NH₂的基团，其中该基团的NH₂部分的氮可以如本文所述任选地被取代。如本文中所用，术语“单烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”是指结构为-Alk₁-NH-Alk₂和-Alk₁-N(Alk₂)(Alk₃)的基团，其中Alk₁、Alk₂和Alk₃是指如本文所述的烷基。

如本文中所用，术语“烷基磺酰基”是指结构为-S(O)₂-Alk的基团，其中Alk是指如本文所述的烷基。术语“烯基磺酰基”和“炔基磺酰基”类似地分别指与烯基和炔基共价键合的磺酰基。术语“芳基磺酰基”是指结构为-S(O)₂-Ar的基团，其中Ar是指如本文所述的芳基。术语“芳氧基烷基磺酰基”是指结构为-S(O)₂-Alk-O-Ar的基团，其中Alk是如本文所述的烷基，且Ar是如本文所述的芳基。术语“芳基烷基磺酰基”是指结构为-S(O)₂-AlkAr的基团，其中Alk是如本文所述的烷基，且Ar是如本文所述的芳基。

如本文中所用，术语“烷氧基羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中羰基碳是分子的连接点。一个实例是乙氧羰基，即CH₃CH₂OC(O)-。类似地，术语“烯氧基羰基”、“炔氧基羰基”和“环烷基羰基”是指分别包括烯基、烯基或环烷基的类似酯取代基。类似地，术语“芳氧基羰基”是指包括芳基的酯取代基，其中羰基碳是分子的连接点。类似地，术语“芳氧基烷基羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中烷基本身被芳氧基取代。

其它取代基组合是本领域中已知的，并且描述于例如Jung等人的美国专利第8,344,162号中。例如，术语“硫代羰基”和包括“硫代羰基”的取代基的组合包括羰基，其中双键结合硫取代基团中的正常双键结合氧。术语“亚烷基”和类似术语是指如上所述的烷基、烯基、炔基或环烷基，其从单个碳原子上去除两个氢原子以使得所述基团与结构的其余部分双键结合。

如本文中所用，术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何原子，例如氮、氧或硫。当杂原子是链或环的主链或骨架的一部分时，其必须至少是二价的，并且通常将选自N、O、P和S。

以上所定义的基团，例如存在于下述大麻素和/或萜类化合物中的基团，可以任选地被任何合适数量和类型的取代基取代。代表性取代基包括但不限于卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR’、＝O、-OC(O)R’、-(O)R’、-O₂R’、-ONR’R”、-OC(O)NR’R”、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NH-(NH₂)＝NH、-NR’C(NH₂)＝NH、-NH-(NH₂)＝NR’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NR’S(O)₂R”、-N₃和-NO₂。R’、R”和R”’各自独立地指氢、未取代的烷基，例如未取代的C_1-6烷基。或者，R’和R”或R”和R”’在与相同的氮连接时与它们所连接的氮结合形成如上所定义的杂环烷基或杂芳基环。这不能用于限制其它任选取代基的可能性。以下提供对可能的其它任选取代基的进一步描述。任选的取代基通常大体上不降低其中存在这些取代基的化合物的活性或稳定性，特别是当化合物存在于如本文所述的药物组合物中时的活性或稳定性。在一些情况下，任选的取代基增加当化合物存在于如本文所述的药物组合物中时的活性、稳定性、溶解度和/或生物利用度。

本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体如双键异构体(即几何异构体，例如E和Z)、对映异构体或非对映体而存在。本发明包括每种分离的立体异构体形式(例如对映体纯的异构体、E和Z异构体和立体异构体的其它替代方案)以及不同程度的手性纯度或E和Z百分比的立体异构体混合物，包括外消旋混合物、非对映体混合物以及E和Z异构体的混合物。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映体纯的或非对映体纯的)以及对映异构体和立体异构体混合物。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映体和立体异构体混合物拆分成其对映体或立体异构体组分。本发明包括每种分离的立体异构体形式以及不同程度手性纯度的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。它还包括各种非对映体。其它结构可能显得描绘了特定异构体，但这仅仅是为了方便，并且无意将本发明限于所描绘的异构体。当化学名称未指定化合物的异构形式时，它表示化合物的任何一种可能的异构形式或那些异构形式的混合物。所述化合物还可以以几种互变异构形式存在，并且本文对一种互变异构体的描述只是为了方便，而且还应被理解为包括所示形式的其它互变异构体。因此，本文描绘的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。如本文所用的术语“互变异构体”是指很容易转化成彼此而可以共同平衡存在的异构体；取决于对稳定性的考虑，所述平衡可以强烈偏向于其中一种互变异构体。例如，酮和烯醇是一种化合物的两种互变异构形式。

“盐”是指用于本发明方法中的化合物的酸性或碱性盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘化物、乙基碘化物等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其它信息可以在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton,Pa.，1985中找到，所述文献通过引用并入本文。

如本文中所用，术语“溶剂化物”意指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子的结合)形成的化合物，或由溶质离子或分子(即，本发明的化合物)与一种或多种溶剂分子组成的聚集体。当水是溶剂时，对应的溶剂化物是“水合物”。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物和其它含水种类。本领域普通技术人员应理解，本发明化合物的药学上可接受的盐和/或前药还可以作为溶剂化物存在。溶剂化物通常经由水合作用形成，该水合作用是本发明化合物的制备的一部分或通过本发明的无水化合物对水分的自然吸收而实现。总体来说，所有物理形式都意图包含在本发明的范围内。

因此，当本发明方法中使用的或包含在本发明组合物中的治疗活性剂(例如但不限于大麻素或萜类化合物)具有足够酸性、足够碱性，或同时具有足够酸性和足够碱性的官能团时，这些基团可以相应地与许多无机或有机碱和无机和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括那些通过药理活性化合物与无机或有机酸或无机碱的反应制备的盐，例如包括以下各项的盐：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。如果药理活性化合物具有一个或多个碱性官能团，则可以通过本领域中可用的任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用以下物质处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。如果药理活性化合物具有一个或多个酸性官能团，则可以通过本领域中可用的任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机或有机碱(例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

如本文所用的“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

“药学上可接受的赋形剂”是指有助于活性剂施用于受试者和被受试者吸收的物质。可用于本发明的药物赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂可用于本发明。

在一些情况下，在根据本发明的方法中或根据本发明的组合物中使用的化合物中可以包括保护基。这种保护基的用途是为了防止随后的水解或可能在体内发生并且可以使化合物降解的其它反应。可以被保护的基团包括醇、胺、羰基、羧酸、磷酸酯和末端炔烃。可用于保护醇的保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基乙基醚、二甲氧基三苯甲基、甲氧基甲基醚、甲氧基三苯甲基、对甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚、新戊酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃、三苯甲基、甲硅烷基醚、甲基醚和乙氧基乙基醚。可用于保护胺的保护基包括苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苯基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯和磺酰胺。可用于保护羰基的保护基包括缩醛、缩酮、酰基缩醛和二噻烷。可用于保护羧酸的保护基包括甲酯、苄酯、叔丁酯、2,6-二取代酚的酯、甲硅烷基酯、原酸酯和噁唑啉。用于保护磷酸基团的保护基包括2-氰基乙基和甲基。用于保护末端炔烃的保护基包括炔丙醇和甲硅烷基。其它保护基是本领域中已知的。

如本文中所用，术语“前药”是指在施用后经由一些化学或生理过程在体内释放生物活性化合物的前体化合物(例如，前药在达到生理pH时或通过酶作用被转化为生物活性化合物)。前药本身可能缺乏或具有所需的生物活性。因此，术语“前药”是指生物活性化合物的药学上可接受的前体。在某些情况下，前药相比于衍生前药的母体化合物具有改良的物理和/或递送性质。前药在哺乳类生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放方面的优点(H.Bundgard,Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam,1988)，第7-9页，21-24页)。在T.Higuchi等人，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，”ACS Symposium Series，第14卷和E.B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design(AmericanPharmaceutical Association&Pergamon Press,1987)中提供了对前药的讨论。前药的示例性优点可以包括但不限于其物理性质，例如用于长期储存的增强的药物稳定性。

术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，其在前药被施用给受试者时在体内释放活性化合物。如本文所述的治疗活性化合物的前药可以通过修饰治疗活性化合物(包括大麻素、萜类化合物和根据本发明的方法中使用的或包含在根据本发明的组合物中的其它治疗活性化合物)中存在的一个或多个官能团来制备，修饰的方式是使得修饰物在常规操作时或在体内裂解产生母体治疗活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与在活性化合物的前药被施用给受试者时分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团共价结合的化合物。前药的实例包括但不限于醇或乙酰胺的甲酸或苯甲酸酯衍生物、具有可用于反应的胺官能团的治疗活化剂的甲酰胺或苯甲酰胺衍生物等等。

例如，如果治疗活性剂或治疗活性剂的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，则前药可以包含通过用诸如以下的基团置换羧酸基团的氢原子而形成的酯：C_1-8烷基、C_2-12烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如3-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基。

类似地，如果公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有醇官能团，则前药可以通过用诸如以下的基团置换醇基的氢原子而形成：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆))烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由去除碳水化合物的半缩醛形式的羟基得到的自由基)。

如果公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式包含胺官能团，则前药可以通过用诸如以下的基团置换胺基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹是H、(C₁-C₆)烷基或苄基；C(OY²)Y³，其中Y²是(C₁-C₄)烷基且Y³是(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N或二-N,N(C₁-C₆)烷基氨基烷基；C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴是H或甲基且Y⁵是单-N或二-N,N(C₁-C₆)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。

在T.等人，“Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs”in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad编辑，Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005)，第17章，第733-796页中描述了前药系统的用途。用于前药构建和使用的其它替代方案是本领域中已知的。当根据本发明的方法或药物组合物使用或包括大麻素、萜类化合物或其它治疗活性剂的前药时，可以使用本领域中已知的常规技术鉴定化合物的前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等人，J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人，J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor,Advances in DrugRes.,13,224-331(1984)；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人编辑，HarwoodAcademic Publishers,1991)；Dear等人，J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul等人，J.Pharmaceutical&BiomedicalAnalysis,10,601-605(1992)；和Prox等人，Xenobiol.,3,103-112(1992)。

如本文中所用，术语“治疗(treating/treatment)”和类似术语是指对于施用了本发明组合物的受试者而言，由与中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状(例如，EBS)引起的或与之相关的病理状况的任何可检测的改善，无论主观还是客观改善。例如，术语“治疗”和类似术语可以指疼痛减轻、水疱减少、瘢痕形成减少、继发感染的频率或严重程度降低、全身并发症(例如涉及口咽、食道和眼粘膜的粘膜起疱)的减少、伤口愈合的改善、瘙痒减少、角膜囊肿减少、幸福感或健康心理感受的增加或其它主观或客观标准。出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病程度、疾病状态稳定(即，不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态以及好转(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。治疗效果可以通过本领域中已知的方法测定。术语“治疗”和类似术语并不意味着治愈待治疗的疾病或病状。为了本申请的目的，可以如上所述通过观察与所治疗的疾病、病症或病状相关的一种或多种如上所述的改善的症状，或通过观察与所治疗的疾病、病症或病状相关的一种或多种改善的临床参数来监测治疗。

如本文中所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指本文所述的一种或多种组合物的剂量，其在施用后产生预期的治疗效果。确切的剂量将取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman，Pharmaceutical DosageForms(第1-3卷，1992)；Lloyd，TheArt,Science andTechnology ofPharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；和Remington:The ScienceandPractice ofPharmacy，第20版，2003，Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins)。

如本文中所用，术语“大麻二酚”、“CBD”或“大麻二酚类”是指下列化合物中的一种或多种，并且除非指定特定的其它一种或多种立体异构体，否则包括化合物“Δ²-大麻二酚”。这些化合物是：(1)Δ⁵-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-5-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(2)Δ⁴-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-4-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(3)Δ³-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-3-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(4)Δ^3,7-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-亚甲基环己-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(5)Δ²-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-2-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(6)Δ¹-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-1-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；和(7)Δ⁶-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-6-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)。

这些化合物具有如下所述的一个或多个手性中心和两个或更多个立体异构体：(1)Δ⁵-大麻二酚具有2个手性中心和4个立体异构体；(2)Δ⁴-大麻二酚具有3个手性中心和8个立体异构体；(3)Δ³-大麻二酚具有2个手性中心和4个立体异构体；(4)Δ^3,7-大麻二酚具有2个手性中心和4个异构体；(5)Δ²-大麻二酚具有2个手性中心和4个立体异构体；(6)Δ¹-大麻二酚具有2个手性中心和4个立体异构体；和(7)Δ⁶-大麻二酚具有1个手性中心和2个立体异构体。在一个优选的实施方案中，大麻二酚具体是Δ²-大麻二酚。除非特别说明，否则提及“大麻二酚”、“CBD”或“大麻二酚类”或如上所述的特定大麻二酚化合物(1)-(7)中的任何一个包括提及的所有化合物的所有可能的立体异构体。在一个实施方案中，“Δ²-大麻二酚“可以是存在于植物或其提取物(例如栽培大麻(Cannabissativa)、印度大麻(Cannabis indica)或另一种大麻属植物)中的Δ²-大麻二酚立体异构体的混合物。在另一个实施方案中，“Δ²-大麻二酚”是存在于植物或其提取物(例如栽培大麻(Cannabissativa)、印度大麻(Cannabis indica)或另一种大麻属植物)中的Δ²-大麻二酚立体异构体的混合物，其中所述立体异构体混合物具有或大约具有天然存在的异构体比例。在另一个实施方案中，“Δ²-大麻二酚“是单一立体异构体。

如本文中所用，术语“大麻酚”或“CBN”是指6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-醇。CBN不含双键异构体和立体异构体。

角蛋白

角蛋白是一个拥有约30种蛋白质的家族；它们是上皮细胞的细胞质中最丰富的结构蛋白，其中它们形成10-12nm宽的中间丝状体(IF)的网络。角蛋白由一个大家族的保守基因编码，这些基因在人类基因组中编号为～54，分为IF编码基因的I型和II型亚组。存在28种I型基因(K9-K28；K31-K40)和26种II型基因(K1-K8；K71-K86)，每种基因编码一条多肽链。I型蛋白质倾向于比较大的(52-70kDa)和碱性-中性(pI～5.4-8.4)的II型蛋白质更小(40-64kDa)，并且更具酸性(pI～4.7-6.1)。I型角蛋白包括K9-K20，II型角蛋白包括K1-K8。

已知I型和II型角蛋白的大多数组合可以在体外共聚；然而，角蛋白通常在体内共表达为该分化途径所特有的特异性对。角蛋白聚合必须首先形成涉及一种I型和一种II型蛋白质的卷曲螺旋异二聚体。这有助于细胞骨架的结构和强度。角蛋白基因的单独或成对调节取决于上皮细胞的类型、细胞分化阶段和背景(例如疾病)。在丝状体组装期间，两种角蛋白多肽(每种类型中的一种)首先形成平行异二聚体，其中杆结构域组装成卷曲螺旋结构，其然后与其它二聚体的进一步结合以产生四聚体。四聚体的结合产生原丝并且最终产生成熟丝状体。不希望受理论束缚，本发明人已经发现，在某些情况下，调节细胞或组织中的一种或多种角蛋白(包括通常不在所述细胞或组织中表达的一种或多种角蛋白)的基因转录、蛋白质合成和/或活性可以治疗与中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状。

有丝分裂活性基底层中的角质形成细胞始终表达K5、K14和K15。在定型至分化后，它们下调K5/K14/K15转录并激活在分层组织之间变化的一组新的角蛋白对的表达。例如，在角质化上皮细胞(例如覆盖皮肤和牙龈的上皮细胞)中，分化的角质形成细胞表达K1/K10。在环境挑战(例如，组织损伤、UV暴露，病毒感染)的条件下，通常以其它角蛋白为代价在滤泡间表皮的后有丝分裂层中诱导K6、K16和K17。

图1是显示不同类别的大疱性表皮松解症(EB)及其与特定功能失调蛋白的关联的图解。图2是皮肤的结构层和结构蛋白的图解，其示出了与各种类型EB相关的组分和起疱水平。如本文所述，使用任选与其它药学活性化合物组合的适当的大麻素或大麻素组合，可以调节各种角蛋白的转录、蛋白质合成和/或活性以获得治疗效果。具体地说，如本文所述，使用大麻素或大麻素的组合，特别是CB1拮抗剂或部分激动剂，可用于下调K14的转录和/或上调K15的转录。

大麻素

大麻素是一组已知能激活整个人体(包括皮肤)的细胞中的大麻素受体的化学物质。植物大麻素是源自大麻植物的大麻素。它们可以从植物中分离或通过合成方式产生。内源性大麻素是在人体中发现的内源性大麻素。

大麻素通过与细胞表面上存在的大麻素受体相互作用而发挥其作用。迄今为止，已经鉴定出两种类型的大麻素受体，即CB1受体和CB2受体。这两种受体具有约48％的氨基酸序列同一性，并且分布在不同的组织中以及还具有不同的信号传导机制。它们对激动剂和拮抗剂的敏感性也不同。如本文所述，某些大麻素是CB1内源性大麻素受体的拮抗剂，并且可以调节导致突变型K14和K5的过表达并影响K15产生的途径，从而(重新)建立表皮-真皮连接。它们还调节中间丝状体相关疾病(如EBS)的标志物，以获得更佳的治疗选择，如抗炎、伤口愈合和皮肤再生、减轻疼痛和瘙痒以及抗菌特性。

因此，本文描述了用于筛选和鉴定满足以下标准的药物组合的体外和体内方法：(1)通过上调补偿性角蛋白和/或下调突变型角蛋白的产生，恢复患有与中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状(例如，EBS)的患者的皮肤结构完整性的大麻素或大麻素衍生物或类似物(包括经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸)；(2)刺激伤口愈合和皮肤或角膜再生(优先考虑在电池-基质阻抗传感(ECIS)伤口愈合分析(慢性模型)中观察到的功效)的大麻素或大麻素衍生物或类似物(包括经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸)；(3)提供抗炎作用的大麻素或大麻素衍生物或类似物(包括经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸)；或(4)减轻疼痛的大麻素或大麻素衍生物或类似物(包括经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚或类二十烷酸)。在(1)的一个优选实施方案中，药物组合通过上调补偿性角蛋白K15和/或下调突变型角蛋白K14的产生恢复患有如EB(例如，EBS)的疾病或病状的患者的皮肤结构完整性。

通常，该方法实现以下四个目标中的一个或多个：减轻炎症；促进伤口愈合和皮肤再生；减轻疼痛和瘙痒；和减少感染发生。另外，通常，该方法实现或组合物可以提供以下治疗活性中的一种或多种：(a)恢复皮肤或其它上皮结构的锚定功能；(b)下调K5和K14中的一个或两个；(c)上调K15；(d)拯救TGF-β诱导的E-钙粘蛋白的下调；(e)增加MCP-1产生。下面描述满足这些标准中的一个或多个的个别大麻素或大麻素的组合。

通常，大麻素的治疗有效组合物是大麻二酚和大麻酚的混合物，其选自由以下组成的组：大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)、大麻二酚:大麻酚(0.1:1μM)和大麻二酚:大麻酚(1:1μM)，或任何摩尔比(0.1:10至10:0.1，优选1:10至10:1，或1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1)的大麻二酚:大麻酚。优选地，治疗有效量的大麻素为大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)。特别优选的大麻二酚是如本文所述的Δ²-大麻二酚；其为天然存在的大麻二酚形式，但另外还可以使用在非芳族六元环中双键位置不同的其它位置异构体。

或者，可以在根据本发明的方法中使用其它大麻素。可以使用本文所述的方法筛选此类大麻素以确定优选的大麻素及其组合。这些大麻素包括但不限于Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)、合成大麻素HU-210(6aR,10aR)-9-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H,6aH,7H,10H,10aH-苯并[c]异色烯-1-醇)、次大麻二酚(CBDV)、大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)和二羟基大麻酚(CBT)。还可以使用其它大麻素，包括四氢次大麻酚(THCV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)。可以存在和使用额外的大麻素，包括大麻色烯酸(CBCA)、Δ¹-四氢大麻酚酸(THCA)和大麻二酚酸(CBDA)，这些额外的大麻素的特征是其结构中存在羧酸基团。其它大麻素还包括纳比隆(nabilone)、利莫那班(rimonabant)、JWH-018(萘-1-基-(1-戊基吲哚-3-基)甲酮)、JWH-073(萘-1-基-(1-丁基吲哚-3-基)甲酮)、CP-55940(2-[(1R,2R,5R)-5-羟基-2-(3-羟丙基)环己基]-5-(2-甲基辛-2-基)苯酚)、二甲基庚基吡喃、HU-331(3-羟基-2-[(1R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]-5-戊基-1,4-苯醌)、SR144528(5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)、WIN 55,212-2((11R)-2-甲基-11-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(萘-1-羰基)-9-氧杂-1-氮杂三环[6.3.1.0⁴,12]十二碳-2,4(12),5,7-四烯)、JWH-133((6aR,10aR)-3-(1,1-二甲基丁基)-6a,7,10,10a-四氢-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃)、左南曲朵(levonatradol)和AM-2201(1-[(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-基]-(萘-1-基)甲酮)。其它大麻素包括Δ⁸-四氢大麻酚(Δ⁸-THC)、11-羟基-Δ⁹-四氢大麻酚、Δ¹¹-四氢大麻酚和11-羟基-四大麻酚。在另一个替代方案中，可以如下文中进一步描述使用这些大麻素的类似物或衍生物。

以下专利中也公开了合成大麻素：Attala等人的美国专利第9,394,267号、Herkenroth等人的美国专利第9,376,367号、Gijsen等人的美国专利第9,284,303号、Travis的美国专利第9,173,867号、Fulp等人的美国专利第9,133,128号、Jones等人的美国专利第8,778,950号、Adam-Worrall等人的美国专利第7,700,634号、Davidson等人的美国专利第7,504,522号、Barth等人的美国专利第7,294,645号；Kruse等人的美国专利第7,109,216号、Thomas等人的美国专利第6,825,209号和Mittendorf等人的美国专利第6,284,788号。

Attala等人的美国专利第9,394,267号公开了式(C-I)的合成大麻素：

其中：

(1)R¹选自由NH₂、NHR⁴和NR⁴R⁵组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

(2)R²选自由氢、芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

(3)R³选自由氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；且

(4)R⁴和R⁵独立地变化并且选自由芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代。

Attala等人的美国专利第9,394,267号还公开了式(C-II)的合成大麻素：

其中：

(1)R¹选自由NH₂、NHR⁵和NR⁵R⁶组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

(2)R²选自由氢、芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

(3)R³和R⁴独立地选自由氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组；

(4)R⁵和R⁶独立地选自由芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组；且

(5)当R²是氢时，R³不是叔丁基、溴、甲氧基或子式(C-II(a))的部分：

Herkenroth等人的美国专利第9,376,367号公开了大麻素羧酸和大麻素羧酸的盐。

Gijsen等人的美国专利第9,284,303号公开了带有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂。

Travis等人的美国专利第9,173,867号公开了式(C-III)的大麻素衍生物：

其中：

(1)R¹和R²各自为氢；

(2)R³为(W)_m—Y—(Z)_n，其中：(a)W是C₅-C₁₂直链或支链烷基；(b)Y是价键；(c)Z是C₅-C₁₂烷基；且(d)m和n不同并且各自为0或1；

(3)R⁶和R⁶'各自为甲基；

(4)R⁷是甲基；

(5)Q是O；且

(6)环C的虚线表示Δ8-9处的双键。

Fulp等人的美国专利第9,133,128号公开了式(C-IV)的含N-哌啶的大麻素类似物：

其中：

(1)R₁和R₂是独立地选自由Cl、F、Br、OH、任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、任选地被取代的C₁-C₁₀烷氧基、任选地被取代的C₂-C₄烯基、任选地被取代的C₂-C₄炔基、NR¹⁰R¹¹,NHCOR¹⁰、NHCO₂R¹⁰、CH₂OR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、CO₂R¹⁰、CN、CF₃、NO₂、N₃、C₁-C₃烷硫基、R¹⁰SO、R¹⁰SO₂、CF₃S和CF₃SO₂组成的组的取代基；

(2)R₃是H或C₁-C₃烷基；

(3)R₄和R₅与它们所连接的N合在一起形成哌啶环，所述哌啶环在4位置被选自由NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰COR¹¹、NR¹⁰SO₂R¹¹、NHCONR¹⁰R¹¹、NR¹⁰COOR¹¹和CONR¹⁰R¹¹组成的组的至少一个取代基取代；

(4)R¹⁰和R¹¹独立地选自H和C₁-C₁₀烷基；且

(5)a和b各自独立地为0至5的整数。

Jones等人的美国专利第8,778,950号公开了吡嗪衍生物，包括(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]戊搭烯-4-羧酸((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺和(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]戊搭烯-4-羧酸((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺。

Adam-Worrall等人的美国专利第7,700,634号公开了吲哚-3-基大麻素类似物，包括7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1,2,4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；和7-氯-3-{5-[(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚。

Davidson等人的美国专利第7,504,522号公开了式(C-V)的吖丁啶甲酰胺大麻素衍生物：

其中：

(1)R¹和R²各自独立地选自芳基；且

(2)R³为氢或烷基；

其中R¹和R²中的至少一个在相对于[--CH—O--]基团的连接点的邻位具有非氢取代基。

Barth等人的美国专利第7,294,645号公开了N'-(1,5-二苯基-1H-吡唑基)磺酰胺衍生物作为式(C-VI)的大麻素类似物：

其中：

(1)R₁表示(C₁-C₆)烷基；(C₃-C₇)环烷基，其未被取代或被(C₁-C₆)烷基取代一次或多次；(C₃-C₇)环烷基甲基，其未被取代或在碳环上被(C₁-C₃)烷基取代一次或多次；苯基，其未被取代或被独立地选自卤原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)_nAlk基团、(C₁-C₃)烷基羰基、苯基的取代基单-、二-或三取代；苄基，其未被取代或被独立地选自卤原子、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基的取代基单-或二取代；三氟甲基；噻吩基，其未被取代或被卤原子或异噁唑基取代；

(2)R₂代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

(3)R₃代表氢原子或(C₁-C₅)烷基；

(4)R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地表示氢原子、卤原子、(C₁-C₇)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、三氟甲基或S(O)_nAlk基团；

(5)n代表0、1或2；且

(6)Alk代表(C₁-C₄)烷基。

Kruse等人的美国专利第7,109,216号公开了大麻素类似物，这些类似物是式(C-VII)的1H-咪唑衍生物：

其中：

(1)R表示苯基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同并选自由C₁-C₃烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-酰胺基、(C₁-C₃)-烷氧基羰基、羧基、氰基、氨甲酰基和乙酰基组成的组，或R表示萘基，条件是当R是4-吡啶基时，R₄表示卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或支链或非支链C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代；

(2)R₁表示苯基或吡啶基，所述基团可以被1至4个可相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R₁表示嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1或2个可相同或不同的取代基Y取代，或R₁表示具有一个或两个选自(N、O、S)组的可相同或不同的杂原子的五元芳族杂环，所述五元芳族杂环可以被12个可相同或不同的取代基Y取代，或R₁表示萘基；

(3)R₂表示H、支链或非支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈烯基、C₅-C₈环烯基，所述基团可以含有硫、氧或氮原子；

(4)R₃表示支链或非支链C₂-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₅-C₈环烷基氧基、C₅-C₈环烷基、C₅-C₈联环烷基、C₆-C₁₀三环烷基、C₃-C₈烯基、C₅-C₈环烯基，所述基团可以任选地含有选自(O、N、S)组的一个或多个杂原子并且所述基团可以被羟基或1或2个C₁-C₃烷基或1至3个氟原子取代；或R₃表示苄基或苯乙基，所述芳族环可以被选自以下基团的1至5个可相同或不同的取代基Z取代：C₁-C₃烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-酰胺基、(C₁-C₃)-烷基磺酰基、二甲基-磺酰胺基、C₁-C₃-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；或R₃表示苯基或吡啶基，所述基团被1至4个取代基Z取代，其中Z具有如上所述的含义；或R₃表示吡啶基；或R₃表示苯基，条件是R₄表示卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代；或R₃表示NR₅R₆基团，条件是R₂表示氢原子或甲基，其中R₅和R₆相同或不同并且表示支链或非支链C₁-C₄烷基，或R₅和R₆与它们所键合的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，所述杂环基团含有选自(N、O、S)组的一个或两个可相同或不同的杂原子，所述杂环基团可以被C₁-C₃烷基或羟基取代，或R₂和R₃与它们所键合的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团含有选自(N、O、S)组的一个或两个可相同或不同的杂原子，所述杂环基团可以被C₁-C₃烷基或羟基取代；且(5)R₄表示氢或卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或支链或非支链C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代。

Thomas等人的美国专利第6,825,209号公开了大麻素的类似物，它们是酰胺类似物并且包括式(C-VIII)的化合物：

其中R是7至12个碳的直链或支链烃基或N-哌啶基。

Mittendorf等人的美国专利第6,284,788号公开了多种大麻素衍生物和类似物，包括经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚和类二十烷酸。

在另一个替代方案中，大麻素可以是内源性大麻素或其衍生物或类似物。内源性大麻素包括但不限于花生四烯酸乙醇胺、2-花生四烯酰甘油、2-花生四烯酰甘油醚、N-花生四烯酰多巴胺和花生四烯酰乙醇胺(virodhamine)。已知许多内源性大麻素的类似物，包括7,10,13,16-二十二碳四烯酰乙醇胺、油酰胺、硬脂酰乙醇胺和高-γ-亚麻酰乙醇胺。

通常，适用于本发明方法和组合物的大麻素对CB2大麻素受体具有选择性或对所述两种大麻素受体无选择性，与CB1大麻素受体或CB2大麻素受体结合。优选地，适用于根据本发明的方法和组合物的大麻素对CB2大麻素受体具有选择性。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB2的拮抗剂(例如，选择性或非选择性拮抗剂)。

在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB2的拮抗剂(例如，选择性或非选择性拮抗剂)。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB2的反向激动剂(例如，选择性或非选择性反向激动剂)。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB2的中性拮抗剂(例如，选择性或非选择性中性拮抗剂)。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB2的部分激动剂(例如，选择性或非选择性中性激动剂)。

在一些实施方案中，适用于根据本发明的方法和组合物的大麻素对CB1大麻素受体具有选择性。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB1的拮抗剂(例如，选择性或非选择性拮抗剂)。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB1的反向激动剂(例如，选择性或非选择性反向激动剂)。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB1的中性拮抗剂(例如，选择性或非选择性中性拮抗剂)。在一些情况下，大麻素或大麻素的混合物中的一种大麻素是CB1的部分激动剂(例如，选择性或非选择性中性激动剂)。

通常，大麻素或大麻素的混合物是以任选地包括一种或多种萜类化合物的药物组合物形式施用。该药物组合物包括：(1)治疗有效量的大麻素或大麻素的混合物；和(2)用于局部施用该组合物的至少一种药学上可接受的载体。合适的药学上可接受的载体包括Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯)、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯。优选的药物组合物包括Labrasol、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯作为药学上可接受的载体。本文描述了药学上可接受的载体或药学上可接受的载体的组合的其它替代方案。

萜类化合物

萜类化合物与大麻素的活性相互作用并加强其活性，然而它们本身不具有大麻素活性并且不与大麻素受体结合。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括在相同或不同的药物组合物中同时或连续地局部施用治疗有数量的萜类化合物。

当要施用的大麻素是CBD(大麻二酚)、CBG(大麻萜酚)或CBN(大麻酚)时，合适的萜类化合物包括但不限于冰片、丁香烯、1,8-桉树脑、对伞花烃、小茴香酮、α-蛇麻烯、山奈酚、柠檬烯、亚油酸、α-亚麻酸、木犀草素、β-月桂烯、油酸、荭草素、α-蒎烯、植醇、槲皮素、芹子烯、谷甾醇、松油醇-4、N-反式-咖啡酰酪胺、N-反式-香豆酰酪胺、N-反式-阿魏酰酪胺和牡荆硷。大麻素和萜类化合物的这种组合能够特别有效地促进抗炎活性。

当待施用的大麻素为CBC(大麻色烯)、CBD、CBG或CBN时，合适的萜类化合物包括但不限于石竹烯氧化物、莰烯、1,8-桉树脑、对伞花烃、山奈酚、柠檬烯、芳樟醇、橙花叔醇、α-蒎烯、β-蒎烯、植醇、β-谷甾醇和N-反式-咖啡酰酪胺。大麻素和萜类化合物的这种组合能够特别有效地促进抗微生物活性。

当待施用的大麻素为CBD或Δ⁸-THC(Δ⁸-四氢大麻酚)时，合适的萜类化合物包括但不限于芹黄素、石竹烯、亚油酸、木樨草素、槲皮素和植醇。大麻素和萜类化合物的这种组合能够特别有效地促进止痒活性。

当待施用的大麻素为CBC、CBD、CBG、CBN或Δ⁹-THC(Δ⁹-四氢大麻酚)时，合适的萜类化合物包括但不限于冰片、石竹烯、对伞花烃、芳樟醇、β-谷甾醇和牡荆硷。大麻素和萜类化合物的这种组合能够特别有效地促进抗疼痛活性。

当大麻素为CBD、CBG、CBN、Δ⁸-THC或Δ⁹-THC时，合适的萜类化合物包括但不限于冰片、芳樟醇和山奈酚。大麻素和萜类化合物的这种组合能够特别有效地促进伤口愈合活性。

药物组合物

根据本发明的药物组合物可以包括一种或多种赋形剂。这些适用于皮肤涂敷用局部组合物的赋形剂包括但不限于：防腐剂、增稠剂、缓冲剂、液体载体、等渗剂、润湿剂、增溶剂和乳化剂、酸化剂、抗氧化剂、碱化剂、运载剂、螯合剂、络合剂、溶剂、悬浮剂或增粘剂、油、渗透促进剂、聚合物、硬化剂、蛋白质、碳水化合物和填充剂。

如药物制剂领域中众所周知的，某一特定赋形剂可以在某一特定药物组合物中实现这些功能中的一个或多个，这取决于所述赋形剂的浓度、组合物中的其它赋形剂、组合物的物理形式、组合物中的活性剂浓度、组合物的预期施用途径以及其它因素。在以下某一类别中列举某一特定赋形剂并无意排除该赋形剂在另外一个或多个类别中使用的可能性。

液体载体可以是但不限于选自由盐水、磷酸盐缓冲盐水、甘油和乙醇组成的组的液体载体。

增稠剂可以是但不限于选自由甘油和丙二醇组成的组的增稠剂。

等渗剂可以是但不限于选自由甘露醇和山梨糖醇组成的组的多元醇；氯化钠；和氯化钾。

润湿剂、增溶剂或乳化剂通常是表面活性剂。通常，表面活性剂选自由以下组成的组：苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯(docusate)钠、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40、氢化蓖麻油、聚乙二醇50硬脂酸酯、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇20、鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、阿拉伯胶、胆固醇、二乙醇胺、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、单乙醇胺(辅助剂)、油酸(辅助剂)、油醇(稳定剂)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蜡、聚西托醇(cetomacrogol)和鲸蜡醇。

用于局部施用的药物组合物可以包含润肤剂。如本文所用，术语“润肤剂”是指软化、平滑并改善皮肤或其它粘膜的脂质含量的疏水剂。适合使用的润肤剂的实例包括：异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊毛脂油、二聚亚油酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、异山梨醇二甲酯、马来酸化大豆油、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、鲸蜡醇、乳酸十六烷基酯、蓖麻油酸十六烷基酯、乙酸生育酚酯、乙酰化羊毛脂醇、乙酸十六烷基酯、苯基三甲基硅油、油酸甘油酯、生育酚亚油酸酯、小麦胚芽甘油酯、丙酸花生酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、蓖麻油酸丙二醇酯、羊毛脂酸异丙酯、四硬脂酸季戊四醇酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氢化椰油-甘油酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、柠檬酸三异十六烷基酯、辛基十二烷醇、羟基硬脂酸辛酯、葡萄籽油、一种或多种神经酰胺、环甲硅油及其混合物。其它合适润肤剂的其它实例还可以见于Cosmetic BenchReference，第1.19-1.22页(1996)中。本领域技术人员将了解其它润肤剂也可用于本发明。

防腐剂可以选自由以下组成的组：苯扎氯铵、苯扎氯铵溶液、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、二唑烷基脲、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞和百里酚。

所述组合物可以包括缓冲剂，其选自由以下组成的组：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、三(三(羟甲基)氨基甲烷)、MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸)、HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)、ACES(2-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]乙磺酸)、ADA(N-(2-乙酰胺基)-2-亚氨基二乙酸)、AMPSO(3-[(1,1)-二甲基-2-羟乙基氨基]-2-丙磺酸)、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、Bicine(N,N-双(2-羟乙基甘氨酸)、双-三(双-(2-羟乙基)亚氨基-三(羟甲基)甲烷)、CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)、CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)、CHES(2-(N-环己氨基)乙磺酸)、DIPSO(3-[N,N-双(2-羟乙基氨基)-2-羟基丙磺酸)、HEPPS(N-(2-羟乙基哌嗪)-N’-(3-丙磺酸)、HEPPSO(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-羟基丙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)、三乙醇胺、咪唑、甘氨酸、乙醇胺、磷酸盐、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸)、PIPES(哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸))、POPSO(哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)、TAPS(N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、TAPSO(3-[N-三(羟甲基)甲氨基]-2-羟基丙磺酸)、TES(N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、麦黄酮(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇和2-氨基-2-甲基-1-丙醇。

通常，酸化剂选自由以下组成的组：乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸和酒石酸。

通常，抗氧化剂选自由以下组成的组：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫和生育酚。

通常，碱化剂选自由以下组成的组：强氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠和三乙醇胺。

运载剂可以选自由玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠和抑菌水组成的组。

螯合剂可以选自由乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸和水杨酸盐组成的组。

络合剂可以选自由乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐、龙胆酸乙醇酰胺和硫酸羟喹啉组成的组。

溶剂可以选自由以下组成的组：丙酮、乙醇、稀醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、甲基异丁基酮、矿物油、油酸、花生油、聚乙二醇、碳酸丙二酯、丙二醇、芝麻油、水、无菌水和纯水。

通常，悬浮剂和/或增粘剂选自由以下组成的组：阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、纯化膨润土、膨润土乳浆、卡波姆(carbomer)、卡波姆934p、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、微晶和羧甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚维酮、藻酸丙二醇酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、维格姆(Veegum)和黄原胶。

通常，油选自由以下组成的组：花生油、矿物油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、红花油、玉米油和大豆油。

通常，渗透增强剂选自由以下组成的组：单羟基或多羟基醇、单-或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲。

通常，聚合物选自由以下组成的组：乙酸纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、丙烯酸类聚合物和共聚物、聚酯、聚碳酸酯和聚酐。

通常，硬化剂选自由以下组成的组：氢化蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、十六醇酯蜡、硬脂、石蜡、聚乙烯赋形剂、硬脂醇、乳化蜡、白蜡和黄蜡。

通常，蛋白质选自由牛血清白蛋白、人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)、明胶和酪蛋白组成的组。

通常，碳水化合物选自由以下组成的组：果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖、棉子糖、松三糖、麦芽糊精、葡聚糖、淀粉、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇和肌醇。

通常，填充剂选自由多肽和氨基酸组成的组。

该组合物可以进一步包含皮肤用局部舒缓剂、局部抗炎剂、局部抗菌剂、局部抗真菌剂、局部类固醇和局部抗氧化剂。

用于皮肤的局部舒缓剂通常包括洋甘菊和芦荟；其它局部舒缓剂在本领域中是已知的并且可以使用。

局部抗炎剂通常包括双氯芬酸(diclofenac)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吡罗昔康(piroxicam)和吲哚美辛(indomethacin)；其它局部抗炎剂是本领域中已知的并且可以使用。

局部抗菌剂通常包括杆菌肽、多粘菌素B、红霉素、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶银、瑞他莫林(retapamulin)、莫匹罗星(mupirocin)、新霉素和普拉莫星(pramoxine)；其它局部抗菌剂是本领域中已知的并且可以使用。

局部抗真菌剂通常包括苯甲酸、水杨酸、十一碳烯酸、酮康唑、制霉菌素(nystatin)、萘替芬(naftifine)、托萘酯(tolnaftate)、咪康唑(miconazole)、益康唑(econazole)、环匹罗司(ciclopirox)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、特比萘芬(terbinafine)、他伐布罗(tavaborole)、克霉唑(clotrimazole)、硫康唑(sulconazole)和布替萘芬(butenafine)；其它局部抗真菌剂是本领域中已知的并且可以使用。

局部类固醇通常包括氢化可的松、曲安西龙(triamcinolone)、氟轻松(fluocinolone)、泼尼卡松(prednicarbate)、地奈德(desonide)、倍他米松(betamethasone)、哈西奈德(halcinonide)、二氟拉松(diflorasone)、氟轻松、氯倍他索(clobetasol)、去氧米松(desoxymetasone)、莫米松(mometasone)、氯可托龙(clocortolone)、氟替卡松(fluticasone)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、阿氯米松(alclometasone)和卤倍他索(halobetasol)；其它局部类固醇在本领域中是已知的并且可以使用。

局部抗氧化剂通常包括维生素C、维生素E和L-硒代蛋氨酸；其它局部抗氧化剂是本领域中已知的并且可以使用。

可以包括其它活性剂。

在一个替代方案中，可以分开施用许多这些另外的药剂，例如局部抗炎剂、局部抗菌剂、局部抗真菌剂、局部类固醇和局部抗氧化剂，例如，在包括一种或多种如上所述的赋形剂的一种或多种其它药物组合物中分开施用。

在包括使用如上所述的前药的一些替代方案中，用于根据本发明的方法和组合物中的治疗活性化合物(包括但不限于大麻素和萜类化合物)是通过使一个或多个缀合配偶体与治疗活性化合物共价交联而形成。适用于交联许多官能团组合的试剂是本领域中已知的。

例如，亲电子基团可以与许多官能团反应，包括那些存在于蛋白质或多肽中的官能团。反应性氨基酸和亲电子试剂的各种组合是本领域中已知的并且可以使用。例如，含有硫醇基团的N末端半胱氨酸可以与卤素或马来酰亚胺反应。已知硫醇基团能与许多偶联剂反应，例如卤代烷、卤代乙酰基衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基衍生物、芳基化剂如芳基卤等。这些描述在G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,SanDiego,1996),第146-150页中。

通过适当选择相邻的氨基酸残基可以优化半胱氨酸残基的反应性。例如，与半胱氨酸残基相邻的组氨酸残基将增加半胱氨酸残基的反应性。反应性氨基酸和亲电子试剂的其它组合是本领域中已知的。例如，马来酰亚胺可以与氨基(例如，赖氨酸侧链的ε-氨基)反应，特别是在较高的pH范围内。芳基卤也可以与这些氨基反应。卤代乙酰基衍生物可以与组氨酸的咪唑基侧链氮、甲硫氨酸侧链的硫醚基和赖氨酸侧链的ε-氨基反应。已知许多其它将与赖氨酸侧链的ε-氨基反应的亲电子试剂，包括但不限于异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、亚氨酸酯、碳化二亚胺和酸酐。这些描述在G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,SanDiego,1996),第137-146页中。

另外，已知将与羧酸侧链(如天冬氨酸和谷氨酸侧链)反应的亲电子试剂，例如重氮烷和重氮乙酰基化合物、羰基二咪唑和碳二亚胺。这些描述在G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),第152-154页中。此外，已知将与羟基(如丝氨酸和苏氨酸侧链中的羟基)反应的亲电子试剂，包括反应性卤代烷衍生物。这些描述在G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,SanDiego,1996),第154-158页中。在另一个替代实施方案中，亲电子试剂和亲核试剂(即，与亲电子试剂反应的分子)的相对位置被颠倒，使得蛋白质具有带有与亲核试剂反应的亲电子基团的氨基酸残基，并且靶向分子中包括亲核基团。这包括如上所述的醛(亲电子试剂)与羟胺(亲核试剂)的反应，但比该反应更普遍；其它基团可用作亲电子试剂和亲核试剂。合适的基团在有机化学中是众所周知的，不需要进一步详细描述。

用于交联的反应性基团的其它组合是本领域中已知的。例如，氨基可以与异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、烷基化剂、亚氨酸酯、碳化二亚胺和酸酐反应。硫醇基团可以通过氧化作用和形成混合二硫化物与卤代乙酰基或卤代烷衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基衍生物、酰化剂或其它硫醇基团反应。羧基可以与重氮烷、重氮乙酰基化合物、羰基二咪唑、碳化二亚胺反应。羟基可以与环氧化物、环氧乙烷、羰基二咪唑、N,N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺氯甲酸酯、高碘酸盐(用于氧化)、烷基卤或异氰酸酯反应。醛基和酮基可以与肼、形成席夫碱的试剂和还原胺化反应或曼尼希缩合反应中的其它基团反应。适用于交联反应的其它反应在本领域中是已知的。此类交联剂和反应描述于G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,SanDiego,1996)中。

包含在根据本发明的药物组合物的单位剂量中的给定治疗活性剂(例如但不限于如上所述的大麻素或萜类化合物)的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者的特性(例如，体重)等因素而变化，但仍然可以由本领域技术人员通过常规方法确定。选择的剂量水平取决于多种药代动力学因素，包括特定治疗剂的活性、施用途径、施用时间、所用的特定化合物的排泄速率、病症的严重程度、影响受试者的其它健康考虑因素、以及受试者肝肾功能的状态。

其还取决于治疗持续时间、与所用特定治疗剂组合使用的其它药物、化合物和/或物质，以及所治疗的受试者的年龄、体重、病状、一般健康状况和既往病史等因素。本领域中描述了用于确定最佳剂量的方法，例如Remington:The Science andPracticeofPharmacy,Mack Publishing Co.，第20版，2000。考虑到药剂的实验数据，本领域技术人员使用常规剂量测定试验可以确定一组给定条件的最佳剂量。

本发明的组合物或根据本发明使用的组合物可以使用通常已知的药物组合物制备技术来生产，例如通过常规技术如混合、溶解、制粒、制糖衣、悬浮、乳化、包封、包埋或冻干。药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式配制，所述载体可以选自促进活性化合物加工成制剂的赋形剂和助剂。

根据本发明的药物组合物通常分多次施用给受试者。单次剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。根据治疗反应或本领域中熟知的其它参数所指示，间隔也可以是不定期的。或者，药物组合物可以作为持续释放制剂施用，在这种情况下需要降低施用频率。剂量和频率根据药物组合物中包含的药理活性剂在受试者中的半衰期而变化。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性还是治疗性而变化。

在预防应用中，在一段长时间内以相对不频繁的时间间隔施用相对低的剂量。一些受试者可能会在其余生中继续接受治疗。在治疗应用中，有时需要以相对短的时间间隔施用相对高的剂量直至疾病进展减少或终止，并且优选直至受试者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向受试者施用预防方案。

Nardella的美国专利第6,573,292号、Nardella的美国专利第6,921,722号、Chao等人的美国专利第7,314,886号和Chao等人的美国专利第7,446,122号公开了使用各种药理活性剂和药物组合物治疗多种疾病和病状(包括癌症)的方法，以及确定这些药理活性剂和药物组合物的治疗有效性的方法，所述专利均通过引用并入本文。

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下列出版物通过引用并入本文中。在本文中通过下面提供的数字提及这些出版物。在此出版物列表中包含任何出版物不应被视为承认本文提及的任何出版物是现有技术。

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实施例

实施例1：大麻素调节HaCat细胞中的角蛋白表达

待测试的材料为植物大麻素大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻二酚∶大麻酚(1∶0.1μM)、大麻二酚∶大麻酚(0.1∶1μm)和大麻二酚∶大麻酚(1∶1μM)。

如下进行细胞培养：在补充有10(V/V)％胎牛血清(FBS；Life TechnologiesHungary Ltd.)和抗生素混合物(1∶100的青霉素和链霉素；PAA Laboratories GmbH，Pasching，Austria)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM；Life Technologies Hungary Ltd.)和Antimicotic(1∶200；Life Technologies Hungary Ltd.)中分别培养HaCaT(人永生化角质形成细胞系)。

在含有5％CO₂的加湿气氛中于37℃下培养细胞，每隔一天更换培养基，并在所有情况下将细胞以70-80％汇合进行传代培养。对于药物治疗，每天更换培养基。

如前所述在Roche Light Cycler 480QPCR系统(Roche Applied Sciences)上使用5'核酸酶分析进行定量实时聚合酶链反应(qPCR)。qPCR描述于S.A.Bustin等人，“TheMIQE Guidelines:Minimum Information for Publication of Quantitative Real-TimePCR Experiments,”Clin.Chem.55:611-622(2008)中。使用TRIzol(LifeTechnologies)分离总RNA，根据制造商方案进行DNA酶处理，然后使用High Capacity cDNA试剂盒(LifeTechnologies Corporation)将1μg总RNA逆转录成cDNA。通过使用TaqMan引物和探针进行PCR扩增(分析ID：角蛋白5为Hs00361185_m1，角蛋白14为Hs00265033_m1，角蛋白15为Hs00267035_m1)。

作为内部对照，测定肽基-脯氨酰异构酶A(PPIA)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和肌动蛋白β(ACTB)的表达(分析ID：PPIA为Hs99999904_m1，GAPDH为Hs99999905_m1，且ACTB为Hs99999903_m1)。使用ΔCT方法将转录物的量归一化为持家基因的量。当指出时，则将结果归一化为媒介物对照或经LTA处理的培养物的表达(ΔΔCT方法)，并绘制为3次技术重复的平均值±SD。

使用免疫印迹法测定HaCaT细胞中角蛋白的表达。初始细胞计数为2×10⁵个细胞/培养皿，并培养于“小”(d＝35mm)培养皿中的1.5mL培养基(补充有FBS(10％)、抗生素和抗真菌剂的DMEM)中。在以下阶段收获细胞：汇合前(增殖)和汇合后(分化)。用于免疫印迹法的组合是大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)、大麻二酚:大麻酚(0.1:1μm)和大麻二酚:大麻酚(1:1μM)。通过免疫印迹法研究其表达的基因是作为内部对照的GAPDH或β-肌动蛋白以及(K1)、K5、K6、(K10)、K14、K15、K16和K17。以5μ/孔使用蛋白质样品。使用的标准物是PageRulerPlus Prestained(Pierce)。电泳电压为100伏。

使用Trans-Turbo^TM转移系统(1.3A，25V，7分钟)进行转移。在含5％牛奶的PBS中以1:100使用初级抗体；保持在4℃下过夜；初级抗体是豚鼠抗人角蛋白：抗人角蛋白1、角蛋白5、角蛋白6、角蛋白14、角蛋白15、角蛋白16、角蛋白17(来自Lutz Langbein；预测带：～67kDa、～58kDa、～56kDa、～56.5kDa、50kDa、45kDa、48kDa、46kDa)。在含5％牛奶的PBS中以1:1000使用二级抗体；在室温下培养1小时；二级抗体是与HRP缀合的山羊抗豚鼠IgG(Santa Cruz)。上样对照为含5％牛奶的PBS中的1:1000的兔抗人GAPDH(NovusBiologicals；目录号：NB300-322；预测带：～37kDa)或抗人β-肌动蛋白(Sigma-Aldrich；目录号：A2668；预测带：～42kDa)。使用与HRP缀合的山羊抗兔IgG Fc区段(BioRad 170-6515；1:1000)。

对于统计分析，分析数据并使用学生双尾双样本t检验通过Origin Pro Plus 6.0软件(Microcal，Northampton，MA，USA)绘制图表，并且P<0.05的值被视为显著差异。

对于伤口愈合分析中的免疫印迹法，上皮细胞间质转化(EMT)是上皮生物学、癌症发展和纤维化的关键因素。皮肤中TGF-β信号传导的慢性激活最终导致纤维化(瘢痕疙瘩)。角质形成细胞的EMT是正常伤口愈合过程中的适应性反应。它的特征在于E-钙粘蛋白(角质形成细胞完整性和紧密连接形成的重要元素)表达的减少和细胞纤连蛋白(纤连蛋白-EDA)产生的上调。后者是粘膜组织修复期间上皮细胞的非常重要的保护元素。银屑病中角质形成细胞的慢性EMT已被证明是疾病发病机制的关键因素。

在不同时间从同步的HaCaT细胞制备总蛋白提取物。在该分析中使用针对人E-钙粘蛋白的细胞外结构域的小鼠单克隆抗体(1μg/ml；克隆SHE78-7，Zymed，San Francisco，CA)和对细胞纤连蛋白的人额外结构域(EDA序列)特异的小鼠单克隆抗体的1:200稀释液(ICNBiochemicals)。使用β-微管蛋白作为阳性对照。

结果示于图21中。根据图21所示的结果，纤连蛋白-EDA在伤口愈合期间受TGF-β诱导并且对细胞迁移(伤口闭合)和粘附很重要。INM-750不改变人角质形成细胞中TGF-β诱导的纤连蛋白表达。E-钙粘蛋白是保持上皮完整性的主要成分。在通过TGF-β进行的伤口愈合期间，E-钙粘蛋白被抑制。INM-750拯救人角质形成细胞中TGF-β诱导的E-钙粘蛋白的下调，从而有助于表皮完整性。

分析大麻二酚(CBD)(特别是Δ²-大麻二酚)和大麻酚(CBN)的10:1比例混合物对使用人表皮角质形成细胞(HaCaT)细胞系和定量实时聚合酶链反应(qPCR)测定的K5、K14和K15的表达的影响。根据参考文献(33)和(34)所述的方案进行细胞培养和qRT-PCR。使用RT-qPCR(mRNA水平)评价细胞反应。为了获得高可信度结果，使用角质形成细胞的三种不同的持家蛋白(PPIA、GAPDH、ACTB)作为内部对照。在此研究中使用具有不同浓度的混合物的两种活性组分(0.1:0.1μM、0.1:1μM和1:0.1μM)。

结果(图4)表明，在汇合前(增殖)和汇合后(分化)收获的角质形成细胞中，大麻二酚与大麻酚的10:1比例混合物下调K14，同时上调K15表达，而该混合物在汇合后(分化)期间上调K17。INM-750的两种活性组分在0.1:0.1μM的比例下均促进K15和K17的表达，同时抑制K14的表达。

图5A是显示通过qPCR测定的具有不同浓度的INM-750的HaCaT角质形成细胞中不同角蛋白的相对表达的表格。图5B是显示通过qPCR测定的具有不同浓度的CBD:CBN的HaCaT角质形成细胞中不同角蛋白的相对表达(内部对照为PPIA)的表格。图5C是显示10:1比例的不同浓度的CBD:CBN对角蛋白表达谱的影响的表格(内部对照是β-肌动蛋白)。1:0.1μM比例的大麻二酚和大麻酚的10:1比例的混合物的两种活性组分在汇合后(分化)阶段期间促进K6和K17的表达，而在汇合前(增殖)阶段上调K15表达。

使用免疫印迹分析测定了大麻二酚和大麻酚的10:1比例的混合物的两种活性组分或该混合物的两种个别组分对HaCaT角质形成细胞中K15的表达的影响；结果如图6所示。图6示出了植物大麻素CBD和/或CBN对K15的表达的影响。在图6中，“INM-505”是大麻二酚；“INM-517”是大麻酚；“INM-750”是大麻二酚与大麻酚(1:0.1μM)的10:1比例的混合物；“INM-751”是大麻二酚和大麻酚的1:10混合物；且“INM-752”是大麻二酚和大麻酚(各自为1μM)的1:1混合物(“INM-752”)。

所测试的大麻素都对K15的表达没有影响。然而，如果用促炎剂(IFNγ/TNFα)处理细胞，CBD和CBN单独或组合地促进K15的表达。左图示出了在没有IFNγ/TNFα预处理的情况下的结果；右图示出了在具有IFNγ/TNFα预处理的情况下的结果。所测试的大麻素都对K15的表达没有任何影响。然而，当用促炎剂(IFN/TNFa)预处理HaCaT角质形成细胞时，INM-750的两种组分单独或组合地促进K15的表达，除了INM-752(其中使用1:10比例的INM-750的两种活性组分)之外。三种独立免疫印迹的密度测定数据(图7)也显示在人角质形成细胞系(HaCaT细胞)的体外培养物中，INM-750强烈上调角蛋白15，但不上调角蛋白5和14。

图7示出了大麻二酚和大麻酚的10:1比例的混合物对人表皮(HaCaT)角质形成细胞中角蛋白K5、K14和K15的表达的影响。该混合物显著增加K15的表达而不显著增加其它角蛋白的表达(左图，增殖期细胞；右图，分化期细胞)。

图8说明不同大麻素组合的效果不同。在人角质形成细胞系(HaCaT细胞)的体外培养物中，10:1比例的大麻二酚和大麻酚(“INM-750”)强烈上调角蛋白15，但不上调角蛋白5和14蛋白。来自三个独立免疫印迹的一个代表的密度测定数据示于图8中。图8还示出了大麻二酚和大麻酚(0.1:1μM)的1:10混合物(“INM-751”)以及大麻二酚和大麻酚(各自为1μM)的1:1混合物(“INM-752”)的结果。

所研究的角质形成细胞基因包括：K5、K6、K14、K15、K16和K17。调节这些基因可以对EBS具有潜在的有益作用。K14基因在用10μM大麻酚处理的细胞中被下调，这与定量实时聚合酶链反应(qPCR)的结果一致。当采用大麻二酚和大麻酚(0.1-0.1μM)的处理混合物的两种活性组分的组合时，K6和K17基因在汇合后(分化)阶段上调。

后者与本文报道的定量实时聚合酶链反应(qPCR)的结果一致。值得注意的是，0.1-1μM或1-0.1μM比例水平的大麻二酚和大麻酚的混合物的两种活性组分下调汇合前(增殖)阶段的K5表达(图4)，这可以在EBS中发挥有益作用。基于qPCR和免疫印迹的结果(图5A-C和图6)，INM-750的组合(10:1比例的大麻二酚与大麻酚，比例为1:0.1μM)对于EBS似乎是最有前途的选择。大麻素化合物调节不同角质形成细胞基因的重要性在于：在伤口愈合过程中，屏障功能的恢复是必不可少的，并且对该过程的主要贡献是皮肤上皮细胞再生(角质形成细胞迁移到伤口部位并且随后建立新的分层表皮)。本文报道的结果表明，CBD:CBN治疗不仅上调K15，而且还上调K6和K17，因此认为这种不同角质形成细胞基因的上调具有很大的潜力对与中间丝状体功能障碍相关或由其引起的一种或多种疾病或病状如EBS产生有益影响。

大麻二酚与大麻酚的10:1比例的混合物也加速伤口愈合过程。就加速的伤口愈合而言，本发明人假设CB1激动剂可用于通过降低KRT6B表达来帮助角质形成细胞迁移和伤口愈合。最初的实验结果表明，大麻二酚与大麻酚的10:1比例的混合物抑制KRT6B基因的活化，并且由于角质形成细胞迁移的增加而改善伤口愈合。在伤口愈合分析中证明了大麻二酚和大麻酚的10:1比例的混合物的功效。

在大麻素对伤口愈合的影响的分析中，电细胞-基质阻抗传感(ECIS)伤口分析取代了传统的“划痕”或“刮擦”分析。ECIS不是在显微镜下利用牙签、针头或移液管尖端机械地破坏细胞层并在细胞迁移后“愈合”伤口，而是使用电信号来形成伤口并监测愈合过程。ECIS电击伤仅针对与活性250-μm直径ECIS电极接触的少量细胞进行，产生明确的250-μm伤口，其可以通过ECIS测量和活体染色来验证。

与传统的刮擦方法不同，利用ECIS伤口，蛋白质涂层不受电流影响并且保持完整。一旦ECIS电击伤细胞，它就会恢复到正常模式以直接追踪健康的邻近细胞，因为它们向内迁移以代替被杀死的细胞。该分析被用于测试个别大麻素对急性和慢性伤口愈合中的伤口愈合的影响。

在急性伤口模型中，使用各种比例的大麻二酚、大麻酚和HU-210(6aR,10aR)-9-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H,6aH,7H,10H,10aH-苯并[c]异色烯-1-醇)(1μM；合成THC类似物)在悬浮液中处理HaCaT细胞，并接种到阵列芯片室中。通过在各别HaCaT培养物中使用电细胞-基质阻抗传感(ECIS)系统(AppliedBiophysics，Troy，NY)测量电极电阻，监测细胞单层的修复(组装)和屏障功能40小时(图9)。图9示出了体外急性伤口愈合测量，其中HaCaT细胞在通过电细胞-基质阻抗传感(ECIS)系统引入创伤之前预处理2小时。测量不同比例的大麻二酚和大麻酚对伤口愈合过程的影响，持续40小时。“标准电阻(Norm.Resistance)”是损伤后电极上的细胞覆盖百分比的量度。“INM-750”是10:1比例的大麻二酚和大麻酚(比例为1:0.1μM)，并且“INM-751”是大麻二酚和大麻酚的比例为0.1:1μM的1:10混合物。

慢性伤口愈合是最具代表性的EBS治疗模型。在该模型中，在培养HaCaT细胞18小时后同时施加创伤和处理，并且测量不同组合的大麻二酚和大麻酚的混合物对模拟伤口闭合和皮肤再生的细胞迁移和细胞单层电阻的功效(图10)。结果表明需要找到两种大麻素活性成分用于EBS治疗的最佳比例。由于皮肤内源性大麻素系统介导的功能具有多效性和强烈的细胞类型依赖性，因此需要仔细判断所选的大麻素化合物的最佳组合和比例。如上所述，为了获得EBS治疗的最佳功效，选择标准基于疾病的四个标志物中的功效。

图10示出了HaCaT细胞中的体外慢性伤口愈合过程测量，其中通过电细胞-基质阻抗传感(ECIS)伤口分析同时施加细胞创伤和治疗。伤口愈合过程分为两部分：伤口闭合和屏障功能恢复。测试以下组合物：比例为1:0.1μM的10:1比例的大麻二酚和大麻酚(“INM-750”)；大麻二酚和大麻酚的1:10混合物(“INM-751”)，以及大麻二酚和大麻酚的1:1混合物(“INM-752”)。

另外，大麻二酚和大麻酚的混合物调节体外人角质形成细胞中的CCL2/MCP-1产生(图11)。趋化因子(C-C基序)配体2(CCL2)，也称为巨噬细胞趋化蛋白1(MCP-1)，是在皮肤炎症和修复过程中起关键作用的趋化因子(参考文献(29))。CCL2将巨噬细胞吸引到皮肤伤口区域，并在皮肤伤口愈合的再生阶段调节皮肤干细胞和朗格汉斯(Langerhans)细胞的运输(参考文献(30))。最近的研究表明CCL2在皮肤稳态和先天免疫中起关键作用(参考文献(31))。CCL2表达受促炎性细胞因子如IL-1β、TNFα-和IFN-γ强烈诱导，并且其通过未知的病理机制在EBS中由表皮大量产生(参考文献(32))。

大麻素因其对人血白细胞的潜在抗炎作用而闻名。然而，尚未研究它们对人角质形成细胞中的基底和炎症诱导的CCL2产生的影响。研究了Δ⁹-四氢大麻酚、大麻二酚、大麻萜酚、HU-210和SR144528(5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)；CB2反向激动剂)对体外培养的人角质形成细胞(HaCaT)中的基底和促炎性细胞因子诱导的CCL2产生的影响。

永生化人皮肤角质形成细胞(HaCaT)用作筛选CB1/CB2激动剂的体外模型。在24孔板中，将HaCaT细胞(1×10⁵个细胞/孔/ml)接种到补充有10％FBS和抗生素/抗霉物质的DMEM细胞培养基中，并且允许它们形成亚汇合培养物24小时。在实验前，用补充有1％FBS和抗生素/抗霉物质的DMEM替换细胞培养基，并且单独地或连同人重组干扰素(IFN)γ和肿瘤坏死因子(TNF)α(两者的浓度均为10ng/ml；PeproTech,Rocky Hill,NJ)一起添加上述大麻素化合物(浓度均为1mM；Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)，并将HaCaT细胞培养72小时。使用DMSO作为媒介物对照。72小时后，收集细胞培养上清液，离心澄清，并在分析前储存于-80℃下。

使用重组人MCP-1作为标准物、含1％牛血清白蛋白的PBS作为稀释缓冲液以及NUNC MaxiSorb平底96孔微孔板作为载体，通过Sandwich-ELISA测量CCL2/MCP-1浓度。重复进行两次独立实验。使用具有多重比较的单因素ANOVA通过GraphPadPrism 6.01软件进行统计分析。如果概率值小于0.05，则认为其具有显著性。

结果表明，在72小时刺激后，促炎性细胞因子IFNγ/TNFα强烈诱导人角质形成细胞(HaCaT)中的CCL2/MCP-1产生。经测试的大麻素化合物对基底CCL2产生没有显著影响，但是在测试浓度下，大麻二酚、大麻萜酚和最有效的HU-210上调HaCaT细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2产生。

与DMSO处理的对照组(Ctrl)比较，浓度为1μM的Δ⁹-四氢大麻酚对基底和IFNγ/TNFα诱导的CCL2产生均无显著影响。反向CB2激动剂SR144528没有显著改变HaCaT细胞中的基底和IFNγ/TNFα诱导的CCL2产生(图11和12)。大麻二酚(上述大麻二酚和大麻酚的混合物的活性组分)通过上调人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生增加皮肤防御和再生。

结果示于图11和图12中。图11是显示各种大麻素对上调人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生的影响的图表；IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生的上调增加皮肤防御和再生。图12是显示大麻素上调体外增殖的人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生的概要图。

该结果表明大麻素化合物能够调节体外人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1表达。CB1和CB2受体似乎均参与该作用，因为CB1/CB2受体激动剂HU-210在暴露72小时后产生最高效应。由于SR144528不调节HaCaT角质形成细胞的基底和IFNγ/TNFα诱导的CCL2产生，因此CB2受体的组成型活化不参与这些体外效应。大麻二酚和大麻萜酚均通过上调人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生增加皮肤防御和再生。

还证明了上述大麻二酚和大麻酚混合物的抗炎特性。本文提供的数据表明，大麻二酚和HU-210增加增殖的人皮肤上皮细胞(角质形成细胞)的MCP-1产生，从而通过上调人角质形成细胞中IFNγ/TNFα诱导的CCL2/MCP-1产生增加皮肤防御和再生。

就抗炎活性而言，大麻二酚激活肥大细胞上的CB2受体，导致这些细胞释放的促炎介质减少。IL-8是血液中性粒细胞的最有效的趋化蛋白，也是血管生成的重要介质。皮肤中的慢性IL-8和中性粒细胞活化是皮肤病理学的不利因素。大麻二酚对人角质形成细胞中的IL-8产生展现出高度选择性的抑制作用。IL-6是促炎性细胞因子并且可以被IFNγ/TNFα刺激。本文提供的数据表明大麻二酚减少通过IFNγ/TNFα产生的IL-6。抗炎活性如图13所示。

图13(左图)是显示10:1比例的大麻二酚和大麻酚(比例为1:0.1μM)抑制IL-8产生的图表。图13(右图)是显示大麻素还抑制基底IL-8产生的图表。IL-8产生和IFNγ/TNFα诱导的IL-6产生是炎症的生物标志物。

实施例2：局部大麻素制剂和皮肤渗透

根据以下程序测量本文所述的制剂的皮肤渗透：制剂是Labrasol、Plo-gel(Poloxomer407、卵磷脂、棕榈酸异丙酯)。将制剂施加到圆圈的中心部分并使用手术刀擦拭到皮肤上。将样品安装到Franz扩散池的顶部，其中皮肤的外层朝上。Franz池的受体介质充满磷酸盐缓冲液。安装扩散池盖并夹紧。将该构建体置于32℃下的培养箱/振荡器内18小时(图14)。图15示出了图14的渗透实验的结果(◆，6小时；■，9小时；▲，12小时)。

图16示出了使用Levenberg-Marquardt拟合并基于图15的结果产生的大麻素皮肤扩散的数学模型。图17示出了尿囊素(左图)和大麻二酚(右图)的曲线下面积。图18显示，18小时后，大多数大麻素分子位于角质形成细胞和基底细胞中。施用于皮肤的药物(大麻二酚)总量为400μg。使用尿囊素作为对照。

实施例3：大麻素和伤口愈合

图19是根据本文描述的实验结果开发的模型的图解。该模型说明了内源性大麻素和大麻素受体与皮肤中的多种调节系统有关。

图20是显示INM-505(大麻二酚)和INM-517(大麻酚)的不同混合物对II型(K5、K6和K14)和I型(K15、K16、K17)角蛋白表达的影响的图表。单独的INM-505和INM-517或组合(INM-505:INM-517)通常在分化后的人角质形成细胞中增加K5、14、15、16和17蛋白质表达(浓度依赖性效应)。

图21示出了大麻素通过上调额外结构域A(EDA)-纤连蛋白在伤口愈合中的活性(左图)。大麻素拯救了TGF-β诱导的E-钙粘蛋白的抑制作用(右图)。

转化生长因子(TGFβ1)β是皮肤正常愈合和病理性纤维增生过程的主要调节剂。皮肤成纤维细胞中的过量TGFβ通路激活导致ECM蛋白(包括胶原蛋白)的异常积累，并形成称为瘢痕疙瘩的皮肤高密度纤维化转化。此外，活化的成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，产生大量介质，包括TGFβ1。后者是上皮细胞间质转化(EMT)的关键因素，EMT是伤口闭合和皮肤角质形成细胞再生的关键过程。一旦EMT过度发生，该过程就会变成病理性，并且严重干扰正常的皮肤愈合。

大麻素(CBD)因其对人血白细胞的潜在抗炎作用而闻名。然而，目前尚不清楚它们对人角质形成细胞和皮肤间充质细胞中TGFβ诱导的信号传导的影响。该实验(结果如下面的图22-25所报道)的目的是测定INM-501、INM-509、INM-505、INM-506、INM-513(大麻萜酚(CBG))、INM-517和合成CBD HU-210和SR144528(5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)对体外培养的永生化人角质形成细胞系(HaCaT)中的基底和TGFβ1诱导的平滑肌肌动蛋白(αSMA)(TGFβ信号传导活化和人成纤维细胞的肌成纤维细胞分化和EMT的标志物)的影响。

实验设计：在24孔板中，将HaCaT和HFL-1细胞(1x10⁵个细胞/孔/mL)在补充有1％FBS和抗生素/抗霉物质且存在INM-501、INM-509、INM-505、INM-506、INM-513(大麻萜酚(CBG))、INM-517、HU-210((6aR,10aR)-9-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H,6aH,7H,10H,10aH-苯并[c]异色烯-1-醇)和SR144528(浓度均为1μM；EchoPharmaceuticals,AT Nijmegen,The Netherlands,CaymanChemical,AnnArbor,MI)的DMEM(单独或同时添加有人重组TGFβ1(浓度为10和20ng/ml))中培养72小时。除去细胞培养物上清液，并用补充有蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物的细胞蛋白质提取缓冲液裂解细胞。通过离心澄清细胞蛋白提取物(CPE)并在分析之前保存在-80℃下。

分析步骤：通过人E-钙粘蛋白(E-CDH)和细胞纤连蛋白(FBN-EDA)的表达分析角质形成细胞中TGFβ1诱导的EMT。通过αSMA表达测定成纤维细胞的活化和分化。使用小鼠抗人E-CDH、FBN-EDA和αSMA单克隆抗体，通过SDS-PAGE和免疫印迹法测定E-CDH、FBN-EDA和αSMA蛋白。使用HSP90和β-微管蛋白作为上样对照。利用LI-COR红外成像系统和IR700/IR800二级抗体(LI-COR Biosciences,Lincoln,NE)进行检测。使用Odyssey软件2.1(LI-CORBiosciences)在两个红外通道中分别量化带密度。结果表示为蛋白质/β-微管蛋白/HSP90密度比。

转化生长因子(TGF)-β通路激活是皮肤正常伤口愈合和病理性纤维增生过程的关键要素。TGFβ1抑制人成纤维细胞的CB1受体表达，并且CB1/CB2合成拮抗剂改变细胞对TGFβ1的反应性。图22示出了TGFβ1抑制人成纤维细胞的CB1受体表达，并且CB1/CB2合成拮抗剂AM251和AM630改变细胞对TGFβ1的反应性。CB1受体表达被表示为CB1受体/HSP90比，其中HSP90作为上样对照。这些数据表明在人间充质中TGFb信号传导和内源性大麻素系统之间存在串扰。TGFβ1下调CB1R表达并抑制人成纤维细胞中CB1/CB2活化的抑制反馈机制。

CB1受体拮抗剂AM210通过上调αSMA表达提高人成纤维细胞的TGFβ1反应性。图23示出了CB1受体拮抗剂AM251通过上调αSMA表达提高人成纤维细胞的TGFβ1反应性。上图示出了显示αSMA表达的免疫印迹，下图示出了αSMA/HSP90比，其中HSP90作为上样对照。CB1受体阻断剂AM210促进TGFβ1诱导的αSMA表达—肌成纤维细胞分化、TGFβ信号传导激活和纤维化的重要标志物。这些数据表明具有CB1受体激动剂活性的上述大麻素激动剂或大麻素激动剂的混合物具有作为组织重塑和纤维化的调节剂的潜在作用。

在本文中称为“INM-750”的激动剂的混合物通过维持人角质形成细胞中由TGFβ1诱导的细胞保护性纤连蛋白-EDA表达增强伤口愈合过程。图24示出了INM-750经由拯救人角质形成细胞中由TGFβ1诱导的E-钙粘蛋白抑制作用增强皮肤的物理完整性。上图示出了E-钙粘蛋白和作为上样对照的β-微管蛋白的免疫印迹，下图示出了E-钙粘蛋白/β-微管蛋白比。上皮细胞间质转化(EMT)是上皮生物学、癌症发展和纤维化的关键因素。皮肤中TGFβ信号传导的慢性激活最终导致纤维化(瘢痕疙瘩)。角质形成细胞的EMT是正常伤口愈合过程中的适应性反应。

其特征在于E-钙粘蛋白(角质形成细胞完整性和紧密连接形成的重要元素)表达的减少和细胞纤连蛋白(纤连蛋白-EDA)产生的上调。后者是粘膜组织修复期间上皮细胞的非常重要的保护元素。银屑病中角质形成细胞的慢性EMT已被证明是疾病发病机制的关键因素。目前尚不清楚EMT是否参与EBS的发病机制。然而，预测TGFβ信号传导的上调存在于与EBS相关的慢性伤口中。因此，调节过量TGFβ对皮肤角质形成细胞和成纤维细胞的影响将是EBS治疗方案中的有益选择。INM-517对TGFβ暴露后的E-钙粘蛋白拯救展现出强效作用，同时维持纤连蛋白-EDA产生(两种作用都有利于皮肤伤口闭合/愈合)。图25示出了INM-750通过维持人角质形成细胞中由TGFβ1诱导的细胞保护性纤连蛋白-EDA表达增强伤口愈合过程。上图示出了纤连蛋白-EDA和作为上样对照的β-微管蛋白的免疫印迹，下图示出了纤连蛋白-EDA/β-微管蛋白比。

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本文中通过说明方式描述的发明可以合适地在没有本文未明确公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被扩展性地且无限制地解读。另外，本文所使用的术语和表达已经被用作描述性术语而非限制性术语，并且使用此类术语和表达无意排除所示出和描述的特征或其任何部分的任何等效物，并且应该认识到，在要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。

因此，应该理解的是，尽管已经通过优选实施方案和任选特征具体地公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文公开的发明的修改和变化，并且这些修改和变化被认为是在本文公开的发明的范围内。本文已广泛和一般地描述了本发明。落入通用公开范围内的每个较窄种类和亚属群也构成这些发明的部分。这包括每个发明的一般描述并具有从该属类中去除任何标的物的附带条件或否定限制，无论被去除的材料是否特定地存在于其中。

另外，当根据马库什组描述某个发明的特征或方面时，本领域技术人员将了解的是，还由此根据马库什组的任何个别成员或亚组成员来描述该发明。还应该理解上文的描述旨在说明而无意进行限制。在阅读以上描述后，许多实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的范围不应该参照以上描述而是应该参考所附权利要求书以及这些权利要求书所授权的等效物的完整范围来确定。所有文章和参考文献(包括专利公开)的公开内容通过引用并入本文。

Claims (91)

1.一种治疗与由一种或多种角蛋白基因的突变引起的中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状的方法，所述方法包括：向有需要的受试者的组织局部施用治疗有效量的大麻素或大麻素的混合物，其中所述治疗有效量是足以调节一种或多种角蛋白的量或活性的量。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：大疱性表皮松解症(EB)、表皮松解性角化过度、Siemens型大疱性鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲症、白色海绵痣、多发性皮脂腺囊瘤、念珠状发和Meesman型青少年性上皮角膜营养不良。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病或病状为单纯型大疱性表皮松解症(EBS)。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以在局部施药组织的有丝分裂活性基底层中增加K15 mRNA或蛋白质水平或降低K5或K14 mRNA或蛋白质水平的量。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以在局部施药组织的有丝分裂活性基底层中增加K15 mRNA或蛋白质水平并降低K5或K14 mRNA或蛋白质水平的量。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以在局部施药组织的有丝分裂活性基底层中增加K15 mRNA或蛋白质水平并降低K5和K14 mRNA或蛋白质水平的量。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述局部施药组织是皮肤，并且所述方法实现以下中的至少一种：减轻炎症；促进伤口愈合和皮肤再生；减轻疼痛和瘙痒；或减少感染的发生。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素的混合物，其中所述大麻素的混合物包括大麻酚和一种或多种大麻二酚的混合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中大麻酚和一种或多种大麻二酚的混合物选自由大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)、大麻二酚:大麻酚(0.1:1μM)和大麻二酚:大麻酚(1:1μM)组成的组。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述大麻酚和一种或多种大麻二酚的混合物是大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述大麻二酚选自由以下组成的组：(i)Δ⁵-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-5-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(ii)Δ⁴-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-4-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(iii)Δ³-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-3-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(iv)Δ^3,7-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-亚甲基环己-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(v)Δ²-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-2-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(vi)Δ¹-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-1-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；和(vii)Δ⁶-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-6-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述大麻二酚为Δ²-大麻二酚。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素，所述大麻素选自由以下组成的组：Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)、合成大麻素HU-210(6aR,10aR)-9-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H,6aH,7H,10H,10aH-苯并[c]异色烯-1-醇)、次大麻二酚(CBDV)、大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)和二羟基大麻酚(CBT)。

14.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素，所述大麻素选自由四氢次大麻酚(THCV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)组成的组。

15.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素，所述大麻素选自由大麻色烯酸(CBCA)、Δ¹-四氢大麻酚酸(THCA)和大麻二酚酸(CBDA)组成的组。

16.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素，所述大麻素选自由以下组成的组：利莫那班、JWH-018(萘-1-基-(1-戊基吲哚-3-基)甲酮)、JWH-073(萘-1-基-(1-丁基吲哚-3-基)甲酮)、CP-55940(2-[(1R,2R,5R)-5-羟基-2-(3-羟丙基)环己基]-5-(2-甲基辛-2-基)苯酚)、二甲基庚基吡喃、HU-331(3-羟基-2-[(1R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]-5-戊基-1,4-苯醌)、SR144528(5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)、WIN 55,212-2((11R)-2-甲基-11-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(萘-1-羰基)-9-氧杂-1-氮杂三环[6.3.1.0⁴,¹²]十二碳-2,4(12),5,7-四烯)、JWH-133((6aR,10aR)-3-(1,1-二甲基丁基)-6a,7,10,10a-四氢-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃)、左南曲朵和AM-2201(1-[(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-基]-(萘-1-基)甲酮)。

17.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素，所述大麻素选自由Δ⁸-四氢大麻酚(Δ⁸-THC)、11-羟基-Δ⁹-四氢大麻酚、Δ¹¹-四氢大麻酚和11-羟基-四大麻酚组成的组。

18.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-I)的合成大麻素：

其中：

a.R¹选自由NH₂、NHR⁴和NR⁴R⁵组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

b.R²选自由氢、芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

c.R³选自由氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；且

d.R⁴和R⁵独立地变化并且选自由芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代。

19.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-II)的大麻素：

其中：

a.R¹选自由NH₂、NHR⁵和NR⁵R⁶组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

b.R²选自由氢、芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

c.R³和R⁴独立地选自由氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组；

d.R⁵和R⁶独立地选自由芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组；且

e.当R²是氢时，R³不是叔丁基、溴、甲氧基或子式(C-II(a))的部分：

20.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的大麻素羧酸或大麻素羧酸的盐。

21.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的带有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂。

22.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-III)的大麻素：

其中，

a.R¹和R²各自为氢；

b.R³为(W)_m—Y—(Z)_n，其中：(a)W是C₅-C₁₂直链或支链烷基；(b)Y是价键；(c)Z是C₅-C₁₂烷基；且(d)m和n不同并且各自为0或1；

c.R⁶和R^6'各自为甲基；

d.R⁷是甲基；

e.Q是O；且

f.环C的虚线表示Δ8-9处的双键。

23.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-IV)的含N-哌啶的大麻素类似物：

其中，

a.R₁和R₂是独立地选自由Cl、F、Br、OH、任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、任选地被取代的C₁-C₁₀烷氧基、任选地被取代的C₂-C₄烯基、任选地被取代的C₂-C₄炔基、NR¹⁰R¹¹、NHCOR¹⁰、NHCO₂R¹⁰、CH₂OR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、CO₂R¹⁰、CN、CF₃、NO₂、N₃、C₁-C₃烷硫基、R¹⁰SO、R¹⁰SO₂、CF₃S和CF₃SO₂组成的组的取代基；

b.R₃是H或C₁-C₃烷基；

c.R₄和R₅与它们所连接的N合在一起形成哌啶环，所述哌啶环在4位置被选自由NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰COR¹¹、NR¹⁰SO₂R¹¹、NHCONR¹⁰R¹¹、NR¹⁰COOR¹¹和CONR¹⁰R¹¹组成的组的至少一个取代基取代；

d.R¹⁰和R¹¹独立地选自H和C₁-C₁₀烷基；且

e.a和b各自独立地为0至5的整数。

24.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的吡嗪大麻素衍生物，所述吡嗪大麻素衍生物选自由(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]戊搭烯-4-羧酸((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺和(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]戊搭烯-4-羧酸((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺组成的组。

25.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的选自由以下组成的组的吲哚-3-基大麻素类似物：7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1,2,4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；和7-氯-3-{5-[(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚。

26.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-V)的吖丁啶甲酰胺大麻素衍生物：

其中：

a.R¹和R²各自独立地选自芳基；且

b.R³为氢或烷基；

其中R¹和R²中的至少一个在相对于[--CH—O--]基团的连接点的邻位具有非氢取代基。

27.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-VI)的N'-(1,5-二苯基-1H-吡唑-基)磺酰胺大麻素衍生物：

其中：

a.R₁表示(C₁-C₆)烷基；(C₃-C₇)环烷基，其未被取代或被(C₁-C₆)烷基取代一次或多次；(C₃-C₇)环烷基甲基，其未被取代或在碳环上被(C₁-C₃)烷基取代一次或多次；苯基，其未被取代或被独立地选自卤原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)_nAlk基团、(C₁-C₃)烷基羰基、苯基的取代基单-、二-或三取代；苄基，其未被取代或被独立地选自卤原子、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基的取代基单-或二取代；三氟甲基；噻吩基，其未被取代或被卤原子或被异噁唑基取代；

b.R₂代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

c.R₃代表氢原子或(C₁-C₅)烷基；

d.R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地表示氢原子、卤原子、(C₁-C₇)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、三氟甲基或S(O)_nAlk基团；

e.n代表0、1或2；且

f.Alk代表(C₁-C₄)烷基。

28.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-VII)的1H-咪唑大麻素类似物：

其中：

a.R表示苯基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同并选自由C₁-C₃烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-酰胺基、(C₁-C₃)-烷氧基羰基、羧基、氰基、氨甲酰基和乙酰基组成的组，或R表示萘基，条件是当R是4-吡啶基时，R₄表示卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或支链或非支链C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代；

b.R₁表示苯基或吡啶基，所述基团可以被1至4个可以相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R₁表示嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1或2个可以相同或不同的取代基Y取代，或R₁表示具有一个或两个选自(N、O、S)组的杂原子的五元芳族杂环，所述杂原子可相同或不同，所述五元芳族杂环可以被12个可相同或不同的取代基Y取代，或R₁表示萘基；

c.R₂表示H、支链或非支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈烯基、C₅-C₈环烯基，所述基团可以含有硫、氧或氮原子；

d.R₃表示支链或非支链C₂-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₅-C₈环烷基氧基、C₅-C₈环烷基、C₅-C₈联环烷基、C₆-C₁₀三环烷基、C₃-C₈烯基、C₅-C₈环烯基，所述基团可以任选地含有选自(O、N、S)组的一个或多个杂原子并且所述基团可以被羟基或1或2个C₁-C₃烷基或1至3个氟原子取代；或R₃表示苄基或苯乙基，所述芳族环可以被选自以下基团的1至5个可相同或不同的取代基Z取代：C₁-C₃烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-酰胺基、(C₁-C₃)-烷基磺酰基、二甲基-磺酰胺基、C₁-C₃-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基和乙酰基，或R₃表示苯基或吡啶基，所述基团被1至4个取代基Z取代，其中Z具有如上所述的含义，或R₃表示吡啶基，或R₃表示苯基，条件是R₄表示卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代，或R₃表示基团NR₅R₆，条件是R₂表示氢原子或甲基，其中R₅和R₆相同或不同并且表示支链或非支链C₁-C₄烷基，或R₅和R₆与它们所键合的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，所述杂环基团含有选自(N、O、S)组的一个或两个可相同或不同的杂原子，并且所述杂环基团可以被C₁-C₃烷基或羟基取代，或R₂和R₃与它们所键合的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团含有选自(N、O、S)组的一个或两个可相同或不同的杂原子，并且所述杂环基团可以被C₁-C₃烷基或羟基取代；且

e.R₄表示氢或卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或支链或非支链C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代。

29.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的式(C-VIII)的酰胺大麻素类似物：

其中R是7至12个碳的直链或支链烃基或N-哌啶基。

30.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的一种或多种大麻素，其中所述一种或多种大麻素中的每一种独立地选自由经典大麻素、内源性大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚和类二十烷酸组成的组。

31.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括局部施用治疗有效量的对CB1受体具有选择性的大麻素。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述对CB1受体具有选择性的大麻素是所述CB1受体的拮抗剂。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述对CB1受体具有选择性的大麻素是所述CB1受体的部分激动剂。

34.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的内源性大麻素，所述内源性大麻素选自由花生四烯酸乙醇胺、2-花生四烯酰甘油、2-花生四烯酰甘油醚、N-花生四烯酰多巴胺和花生四烯酰乙醇胺组成的组。

35.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的内源性大麻素衍生物，所述内源性大麻素衍生物选自由7,10,13,16-二十二碳四烯酰乙醇胺、油酰胺、硬脂酰乙醇胺和高-γ-亚麻酰乙醇胺组成的组。

36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是以药物组合物形式施用，其中所述药物组合物包含：(1)治疗有效量的所述大麻素或大麻素的混合物；和(2)用于局部施用所述组合物的至少一种药学上可接受的载体。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是选自由Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯)、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯组成的组的至少一种药学上可接受的载体。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括Labrasol、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂。

40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括局部施用额外治疗活性剂以治疗所述疾病或病状的步骤，所述额外治疗活性剂选自由局部抗炎剂、局部抗菌剂、局部抗真菌剂、局部类固醇和局部抗氧化剂组成的组。

41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括局部施用治疗有效量的萜类化合物的步骤。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述大麻素或大麻素的混合物和所述萜类化合物以单一药物组合物形式被施用。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述大麻素或大麻素的混合物和所述萜类化合物被分开施用。

44.根据权利要求41所述的方法，其中所述大麻素选自由CBD(大麻二酚)、CBG(大麻萜酚)或CBN(大麻酚)组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由冰片、丁香烯、1,8-桉树脑、对伞花烃、小茴香酮、α-蛇麻烯、山奈酚、柠檬烯、亚油酸、α-亚麻酸、木犀草素、β-月桂烯、油酸、荭草素、α-蒎烯、植醇、槲皮素、芹子烯、谷甾醇、松油醇-4、N-反式-咖啡酰酪胺、N-反式-香豆酰酪胺、N-反式-阿魏酰酪胺和牡荆硷组成的组，其中所述方法促进抗炎活性。

45.根据权利要求41所述的方法，其中所述大麻素选自由CBC(大麻色烯)、CBD、CBG或CBN组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由石竹烯氧化物、莰烯、1,8-桉树脑、对伞花烃、山奈酚、柠檬烯、芳樟醇、橙花叔醇、α-蒎烯、β-蒎烯、植醇、β-谷甾醇和N-反式咖啡酰酪胺组成的组，其中所述方法促进抗微生物活性。

46.根据权利要求41所述的方法，其中所述大麻素选自由CBD和Δ⁸-THC(Δ⁸-四氢大麻酚)组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由冰片、石竹烯、对伞花烃、芳樟醇、β-谷甾醇和牡荆硷组成的组，其中所述方法促进抗疼痛活性。

47.根据权利要求41所述的方法，其中所述大麻素选自由CBD、CBG、CBN、Δ⁸-THC和Δ⁹-THC组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由冰片、芳樟醇和山奈酚组成的组，其中所述方法促进伤口愈合活性。

48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法实现以下治疗活性中的至少一种：

a.恢复皮肤的锚定功能；

b.下调K5和K14中的一个或两个；

c.上调K15；

d.拯救TGF-β诱导的E-钙粘蛋白的下调；和

e.增加MCP-1产生。

49.一种用于治疗与由组织中的一种或多种角蛋白基因的突变引起的中间丝状体功能障碍相关的疾病或病状的药物组合物，所述药物组合物包含：

a.治疗有效量的大麻素或大麻素的混合物，其中所述大麻素或大麻素的混合物的治疗有效量是足以通过局部施用调节所述组织中的一种或多种角蛋白的量或活性的量；和

b.用于局部施用所述药物组合物的至少一种药学上可接受的载体，其中

所述药物组合物是局部制剂。

50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：大疱性表皮松解症(EB)、表皮松解性角化过度、Siemens型大疱性鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲症、白色海绵痣、多发性皮脂腺囊瘤、念珠状发和Meesman型青少年性上皮角膜营养不良。

51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述疾病或病状为单纯型大疱性表皮松解症(EBS)。

52.根据权利要求49至51中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是足以通过局部施用在组织的有丝分裂活性基底层中增加K15mRNA或蛋白质水平或降低K5或K14mRNA或蛋白质水平的量。

53.根据权利要求49至52中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是足以在局部施药组织的有丝分裂活性基底层中增加K15mRNA或蛋白质水平并降低K5或K14mRNA或蛋白质水平的量。

54.根据权利要求49至53中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是足以在局部施药组织的有丝分裂活性基底层中增加K15mRNA或蛋白质水平并降低K5和K14mRNA或蛋白质水平的量。

55.根据权利要求49至54中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是足以实现以下目标中的至少一种的量：减轻炎症；促进伤口愈合和皮肤再生；减轻疼痛和瘙痒；或减少感染发生。

56.根据权利要求49至55中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含含有治疗有效量的大麻素的混合物的局部制剂，其中所述大麻素的混合物包含大麻酚和一种或多种大麻二酚的混合物。

57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述大麻酚和一种或多种大麻二酚的混合物选自由大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)、大麻二酚:大麻酚(0.1:1μM)和大麻二酚:大麻酚(1:1μM)组成的组。

58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述大麻酚和一种或多种大麻二酚的混合物是大麻二酚:大麻酚(1:0.1μM)。

59.根据权利要求57或58所述的药物组合物，其中所述大麻二酚选自由以下组成的组：(i)Δ⁵-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-5-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(ii)Δ⁴-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-4-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(iii)Δ³-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-3-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(iv)Δ^3,7-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-亚甲基环己-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(v)Δ²-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-2-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；(vi)Δ¹-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-1-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)；和(vii)Δ⁶-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-6-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)。

60.根据权利要求58或59所述的药物组合物，其中所述大麻二酚为Δ²-大麻二酚。

61.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的选自由以下组成的组的大麻素：Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)、合成大麻素HU-210(6aR,10aR)-9-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H,6aH,7H,10H,10aH-苯并[c]异色烯-1-醇)、次大麻二酚(CBDV)、大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)和二羟基大麻酚(CBT)。

62.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的大麻素的局部制剂，所述大麻素选自由四氢次大麻酚(THCV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)组成的组。

63.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的大麻素的局部制剂，所述大麻素选自由大麻色烯酸(CBCA)、Δ¹-四氢大麻酚酸(THCA)和大麻二酚酸(CBDA)组成的组。

64.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的大麻素的局部制剂，所述大麻素选自由以下组成的组：利莫那班、JWH-018(萘-1-基-(1-戊基吲哚-3-基)甲酮)、JWH-073(萘-1-基-(1-丁基吲哚-3-基)甲酮)、CP-55940(2-[(1R,2R,5R)-5-羟基-2-(3-羟丙基)环己基]-5-(2-甲基辛-2-基)苯酚)、二甲基庚基吡喃、HU-331(3-羟基-2-[(1R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]-5-戊基-1,4-苯醌)、SR144528(5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)、WIN 55,212-2((11R)-2-甲基-11-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(萘-1-羰基)-9-氧杂-1-氮杂三环[6.3.1.0⁴,¹²]十二碳-2,4(12),5,7-四烯)、JWH-133((6aR,10aR)-3-(1,1-二甲基丁基)-6a,7,10,10a-四氢-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃)、左南曲朵和AM-2201(1-[(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-基]-(萘-1-基)甲酮)。

65.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的大麻素的局部制剂，所述大麻素选自由Δ⁸-四氢大麻酚(Δ⁸-THC)、11-羟基-Δ⁹-四氢大麻酚、Δ¹¹-四氢大麻酚和11-羟基-四氢大麻酚组成的组。

66.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-I)的合成大麻素的局部制剂：

其中：

a.R¹选自由NH₂、NHR⁴和NR⁴R⁵组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

b.R²选自由氢、芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

c.R³选自由氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；且

d.R⁴和R⁵独立地变化并且选自由芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代。

67.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-II)的大麻素的局部制剂：

其中：

a.R¹选自由NH₂、NHR⁵和NR⁵R⁶组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

b.R²选自由氢、芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组，所述基团的任何碳原子可以任选地被取代；

c.R³和R⁴独立地选自由氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组；

d.R⁵和R⁶独立地选自由芳基、烷基、环烷基、芳烷基、烯基和炔基组成的组；且

e.当R²是氢时，R³不是叔丁基、溴、甲氧基或子式(C-II(a))的部分：

68.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的大麻素羧酸或大麻素羧酸的盐的局部制剂。

69.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的带有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂。

70.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-III)的大麻素的局部制剂：

其中，

a.R¹和R²各自为氢；

b.R³为(W)_m—Y—(Z)_n，其中：(a)W是C₅-C₁₂直链或支链烷基；(b)Y是价键；(c)Z是C₅-C₁₂烷基；且(d)m和n不同并且各自为0或1；

c.R⁶和R^6'各自为甲基；

d.R⁷是甲基；

e.Q是O；且

f.环C的虚线表示Δ8-9处的双键。

71.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-IV)的大麻素的局部制剂：

其中，

a.R₁和R₂是独立地选自由Cl、F、Br、OH、任选地被取代的C₁-C₁₀烷基、任选地被取代的C₁-C₁₀烷氧基、任选地被取代的C₂-C₄烯基、任选地被取代的C₂-C₄炔基、NR¹⁰R¹¹,NHCOR¹⁰、NHCO₂R¹⁰、CH₂OR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、CO₂R¹⁰、CN、CF₃、NO₂、N₃、C₁-C₃烷硫基、R¹⁰SO、R¹⁰SO₂、CF₃S和CF₃SO₂组成的组的取代基；

b.R₃是H或C₁-C₃烷基；

c.R₄和R₅与它们所连接的N合在一起形成哌啶环，所述哌啶环在4位置被选自由NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰COR¹¹、NR¹⁰SO₂R¹¹、NHCONR¹⁰R¹¹、NR¹⁰COOR¹¹和CONR¹⁰R¹¹组成的组的至少一个取代基取代；

d.R¹⁰和R¹¹独立地选自H和C₁-C₁₀烷基；且

e.a和b各自独立地为0至5的整数。

72.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的吡嗪大麻素衍生物的局部制剂，所述吡嗪大麻素衍生物选自由(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]戊搭烯-4-羧酸((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺和(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]戊搭烯-4-羧酸((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺组成的组。

73.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的吲哚-3-基大麻素类似物的局部制剂，所述吲哚-3-基大麻素类似物选自由以下组成的组：7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1,2,4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；7-氯-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；和7-氯-3-{5-[(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚。

74.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-V)的吖丁啶甲酰胺大麻素衍生物的局部制剂：

其中：

a.R¹和R²各自独立地选自芳基；且

b.R³为氢或烷基，

其中R¹和R²中的至少一个在相对于[-CH—O--]基团的连接点的邻位具有非氢取代基。

75.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-VI)的N'-(1,5-二苯基-1H-吡唑-基)磺酰胺大麻素衍生物的局部制剂：

其中：

a.R₁表示(C₁-C₆)烷基；(C₃-C₇)环烷基，其未被取代或被(C₁-C₆)烷基取代一次或多次；(C₃-C₇)环烷基甲基，其未被取代或在碳环上被(C₁-C₃)烷基取代一次或多次；苯基，其未被取代或被独立地选自卤原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)_nAlk基团、(C₁-C₃)烷基羰基、苯基的取代基单-、二-或三取代；苄基，其未被取代或被独立地选自卤原子、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基的取代基单-或二取代；三氟甲基；噻吩基，其未被取代或被卤原子或异噁唑基取代；

b.R₂代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

c.R₃代表氢原子或(C₁-C₅)烷基；

d.R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地表示氢原子、卤原子、(C₁-C₇)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、三氟甲基或S(O)_nAlk基团；

e.n代表0、1或2；且

f.Alk代表(C₁-C₄)烷基。

76.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-VII)的1H-咪唑大麻素类似物的局部制剂：

其中：

a.R表示苯基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同并选自由C₁-C₃烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-酰胺基、(C₁-C₃)-烷氧基羰基、羧基、氰基、氨甲酰基和乙酰基组成的组，或R表示萘基，条件是当R是4-吡啶基时，R₄表示卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或支链或非支链C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代；

b.R₁表示苯基或吡啶基，所述基团可以被1至4个可相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R₁表示嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1或2个可相同或不同的取代基Y取代，或R₁表示具有一个或两个选自(N、O、S)组的可相同或不同的杂原子的五元芳族杂环，所述五元芳族杂环可以被12个可相同或不同的取代基Y取代，或R₁表示萘基；

c.R₂表示H、支链或非支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈烯基、C₅-C₈环烯基，所述基团可以含有硫、氧或氮原子；

d.R₃表示支链或非支链C₂-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₅-C₈环烷基氧基、C₅-C₈环烷基、C₅-C₈联环烷基、C₆-C₁₀三环烷基、C₃-C₈烯基、C₅-C₈环烯基，所述基团可以任选地含有选自(O、N、S)组的一个或多个杂原子并且所述基团可以被羟基或1或2个C₁-C₃烷基或1至3个氟原子取代；或R₃表示苄基或苯乙基，所述芳族环可以被选自以下基团的1至5个可相同或不同的取代基Z取代：C₁-C₃烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-氨基、单-或二烷基(C₁-C₂)-酰胺基、(C₁-C₃)-烷基磺酰基、二甲基-磺酰胺基、C₁-C₃-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基和乙酰基，或R₃表示苯基或吡啶基，所述基团被1至4个取代基Z取代，其中Z具有如上所述的含义，或R₃表示吡啶基，或R₃表示苯基，条件是R₄表示卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代，或R₃表示基团NR₅R₆，条件是R₂表示氢原子或甲基，其中R₅和R₆相同或不同并且表示支链或非支链C₁-C₄烷基，或R₅和R₆与它们所键合的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，所述杂环基团含有选自(N、O、S)组的一个或两个可相同或不同的杂原子，所述杂环基团可以被C₁-C₃烷基或羟基取代，或R₂和R₃与它们所键合的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团含有选自(N、O、S)组的一个或两个可相同或不同的杂原子，所述杂环基团可以被C₁-C₃烷基或羟基取代；且

e.R₄表示氢或卤原子或氰基、氨甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基或支链或非支链C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基可以被1至3个氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羟基取代。

77.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的式(C-VIII)的酰胺大麻素类似物的局部制剂：

其中R是7至12个碳的直链或支链烃基或N-哌啶基。

78.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的一种或多种大麻素的局部制剂，其中所述一种或多种大麻素中的每一种独立地选自由经典大麻素、内源性大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚和类二十烷酸组成的组。

79.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的CB1受体选择性大麻素的局部制剂。

80.根据权利要求79所述的药物组合物，其中所述对CB1受体具有选择性的大麻素是所述CB1受体的拮抗剂。

81.根据权利要求79所述的药物组合物，其中所述对CB1受体具有选择性的大麻素是所述CB1受体的部分激动剂。

82.根据权利要求78所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的内源性大麻素的局部制剂，所述内源性大麻素选自由花生四烯酸乙醇胺、2-花生四烯酰甘油、2-花生四烯酰甘油醚、N-花生四烯酰多巴胺和花生四烯酰乙醇胺组成的组。

83.根据权利要求49-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是含有治疗有效量的内源性大麻素衍生物的局部制剂，所述内源性大麻素衍生物选自由7,10,13,16-二十二碳四烯酰乙醇胺、油酰胺、硬脂酰乙醇胺和高-γ-亚麻酰乙醇胺组成的组。

84.根据权利要求49-83中任一项所述的药物组合物，其包含选自由Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯)、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯组成的组的药物载体。

85.根据权利要求49-83中任一项所述的药物组合物，其包含包括Labrasol、泊洛沙姆407、卵磷脂和棕榈酸异丙酯的药物载体。

86.根据权利要求49-85中任一项所述的药物组合物，其包含选自由局部抗炎剂、局部抗菌剂、局部抗真菌剂、局部类固醇和局部抗氧化剂组成的组的额外治疗活性剂。

87.根据权利要求49-86中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的萜类化合物。

88.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述大麻素选自由CBD(大麻二酚)、CBG(大麻萜酚)或CBN(大麻酚)组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由冰片、丁香烯、1,8-桉树脑、对伞花烃、小茴香酮、α-蛇麻烯、山奈酚、柠檬烯、亚油酸、α-亚麻酸、木犀草素、β-月桂烯、油酸、荭草素、α-蒎烯、植醇、槲皮素、芹子烯、谷甾醇、松油醇-4、N-反式-咖啡酰酪胺、N-反式-香豆酰酪胺、N-反式-阿魏酰酪胺和牡荆硷组成的组。

89.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述大麻素选自由CBC(大麻色烯)、CBD、CBG和CBN组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由石竹烯氧化物、莰烯、1,8-桉树脑、对伞花烃、山奈酚、柠檬烯、芳樟醇、橙花叔醇、α-蒎烯、β-蒎烯、植醇、β-谷甾醇和N-反式-咖啡酰酪胺组成的组。

90.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述大麻素选自由CBD和Δ⁸-THC(Δ⁸-四氢大麻酚)组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由冰片、石竹烯、对伞花烃、芳樟醇、β-谷甾醇和牡荆硷组成的组。

91.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述大麻素选自由CBD、CBG、CBN、Δ⁸-THC和Δ⁹-THC组成的组，并且其中所述萜类化合物选自由冰片、芳樟醇和山奈酚组成的组。