CN109678837A - 14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途 - Google Patents
14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途，通过制备的14元环及16元环大环内酯类衍生物，并通过实验证明具有专一性的促肠动力活性，同时不具备抗生素活性的药物。本发明所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途，具有很好的促进消化道动力的作用，能增强肠蠕动的能力，增加排便量，加快肠内容物通过。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其是涉及14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途。
背景技术
消化道功能性疾病是临床上最常见的疾病之一,其中绝大多数病人存在消化道运动障碍。正常健康人的结肠运动包括短时相性收缩、长时相性收缩、张力性收缩和巨大移行性收缩(GMCs)。一般情况下结肠多处于静止或低幅非推进性时相性收缩状况,而GMSs每天出现1～2次,引起集团运动,与排便有关,胃结肠反射是诱发结肠运动的一种主要形式。绝大多数消化道功能障碍病人无特异性疾病。功能性便秘病人主要分为结肠通过时间延缓型和通过时间正常型两类,前者病人可出现GMCs频率、持续时间及幅度降低、胃结肠反射减弱或消失,而局部时相性非推进性收缩增强,使得整个结肠运动不协调,少数病人出现小肠运动减弱。通过时间正常的患者主要存在肛门括约肌功能异常和直肠感觉功能下降。这些组织结构的功能依赖于各种神经递质和体液因子的释放而建立联系，各种递质和信使与相应的受体结合，执行不同的生理功能。
传统的应用于临床的促肠道运动的药物，大多是针对上消化道的促动力作用，从而会有伴有恶心、呕吐等不良反应，另外作为胃动素受体激动剂-红霉素，其同时也是抗生素，存在抗生素滥用的问题，因此不适于与临床应用。其他种类的促胃肠动力剂大多数促肠动力活性弱或不明显，或有心血管毒性。
因此，需要一种专一性的促肠动力活性，同时不具备抗生素活性的药物，这种药物将会很好的造福患者，同时会有很好的市场前景。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途，以解决技术中缺乏一种类似化合物的技术问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
14元环及16元环大环内酯类衍生物，具有如下结构式：
进一步的，将大环内酯类抗生素溶于二氯和盐酸，加入到单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应，待反应后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右，进行搅拌，使用二氯萃取，收集有机相，无水硫酸钠进行干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物。
进一步的，(1)DY-0001的制备方法：红霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0001；
(2)DY-0002的制备方法：克拉霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0002；
(3)DY-0003的制备方法：罗红霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0003；
(4)DY-0004的制备方法：乙酰螺旋霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0004；
(5)DY-0005的制备方法：交沙霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0005。
进一步的，所述14元环及16元环大环内酯类衍生物为用于制备促进胃肠道动力方面的药物。
进一步的，能够通过增加排便量、加快肠内容物通过、抑制胃结肠反射，对促进肠道动力发挥作用。
进一步的，能够通过促结肠运动和对下消化道的促动力，对促进胃肠道动力发挥作用。
进一步的，所述促进胃肠道动力药物包含作为活性成分的DY-0001、DY-0002、DY-0003、DY-0004或DY-0005；或者DY-0001、DY-0002、DY-0003、DY-0004或DY-0005在药学上可接受的酸、碱、盐或酯，以及药用辅料。
进一步的，所述促进胃肠道动力药物的剂型选自注射剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、软膏剂、栓剂、滴剂、散剂、丸剂或洗剂中的一种。
进一步的，所述口服药物剂型包括至少一种活性化合物、至少一种包裹活性化合物的包封材料和至少一种不溶于水和消化液的成膜剂。
进一步的，所述包封材料包括至少一种环糊精或至少一种环糊精的衍生物。
相对于现有技术，本发明所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途具有以下优势：
本发明所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法和用途，具有很好的促进消化道动力的作用，能增强肠蠕动的能力，增加排便量，加快肠内容物通过。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
本发明通过化学反应制备成了化合物14元环及16元环大环内酯类衍生物，通过1H-NMR，13C-NMR和HRMS对III-7进行了结构鉴定。通过一系列实验检测的抑菌活性和促进肠道运动的活性。具体实施方式如下：
实施例1：DY-0001大环内酯类化合物的合成
红霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物(DY-0001)。
实施例2：DY-0002大环内酯类化合物的合成
克拉霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物(DY-0002)。
实施例3：DY-0003大环内酯类化合物的合成
罗红霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物(DY-0003)。
实施例4：DY-0004大环内酯类化合物的合成
乙酰螺旋霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物(DY-0004)。
实施例5：DY-0005大环内酯类化合物的合成
交沙霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物(DY-0005)。
14元环及16元环大环内酯类衍生物的抑菌活性测试
1.实验方法：
用一无菌玻璃推板轻轻将转化的具有K+抗性的大肠杆菌(或其他的细菌)均匀地涂于培养基上。(玻璃推板充分火焰消毒，待充分冷却后再进行涂板，可将推板贴在平板盖内侧，再用手隔板盖感觉温度)，37℃培养箱中正置平板，待液体完全干后再倒置平板，培养16小时，将平板取出4℃放置约2小时后观察。挑选单个肉眼能见菌落，在平板上做上标记(菌落不易太大，否则有杂菌混入，培养箱中培养不超过16个小时)，在超净台内，将细菌挑入LB培养基，一个菌落一支管，37℃，220rmp过夜培养(12～16个小时，以菌体浑浊为佳)。
次日，将小试管里的的菌液倒入含有250ml的LB培养基锥形瓶中，37℃，220rmp培养3小时，之后将锥形瓶中的菌液均分到小试管中，每试管中5ml,在各试管中加入5ul同等摩尔量的衍生物，培养24小时，每间隔1小时测试OD600值。绘制抑菌曲线。
(1)取5μL的大肠杆菌甘油菌，接种到5mL的液体LB培养基中，置于37℃摇床中，220rpm/min，过夜培养；
(2)将培养过夜的大肠杆菌倒入250ml的LB培养基中，37℃，220rmp培养3小时，
(3)3小时之后，将锥形瓶中的菌液均分到小试管中，每试管中5ml,在各试管中加入5ul同等摩尔量的衍生物，培养24小时，每间隔1小时测试OD600值。绘制抑菌曲线。
2.抑菌活性测试结果：
此类化合物的抑菌活性很低或没有，与原料抗生素相比抑菌活性有很大程度的降低，这说明该类化合物基本无抑菌作用。
14元环及16元环大环内酯类衍生物促肠动力活性测试
1.实验方法
选取C57/BL小鼠建立肠梗塞实验模型，每组3个平行对照，阿托品给药两天(早晚各给药一次)，第三天给予一次衍生物，第5天给予配制好的活性炭悬浮液灌胃。1.5小时后断头牺牲小鼠,小心取出整段小肠,注意不要牵拉。分别记录整段小肠的长度和碳末推进的小肠长度,并计算肠道碳末推进率。小肠推进比＝(小肠全长－含炭沫末端推进的小肠长度)/小肠全长×100％。
2.促肠动力活性测试结果：
通过小肠推进比的对比结果显示具有很好的促肠道动力活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.14元环及16元环大环内酯类衍生物，其特征在于：具有如下结构式：
2.根据权利要求1所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于：
将大环内酯类抗生素溶于二氯和盐酸，加入到单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应，待反应后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右，进行搅拌，使用二氯萃取，收集有机相，无水硫酸钠进行干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物。
3.根据权利要求2所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于：
(1)DY-0001的制备方法：红霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0001；
(2)DY-0002的制备方法：克拉霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0002；
(3)DY-0003的制备方法：罗红霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0003；
(4)DY-0004的制备方法：乙酰螺旋霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0004；
(5)DY-0005的制备方法：交沙霉素2.5g溶于100ml二氯和200ml(6M)盐酸，加入到500ml的单口圆底瓶中，油浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应24小时后，分液，弃去有机层，水相使用10％氢氧化钠调节PH值为10左右搅拌15分钟，使用二氯萃取2～3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯，真空干燥，得白色固体为大环内酯类衍生物DY-0005。
4.权利要求1所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：所述14元环及16元环大环内酯类衍生物为用于制备促进胃肠道动力方面的药物。
5.根据权利要求4所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：能够通过增加排便量、加快肠内容物通过、抑制胃结肠反射，对促进肠道动力发挥作用。
6.根据权利要求4所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：能够通过促结肠运动和对下消化道的促动力，对促进胃肠道动力发挥作用。
7.根据权利要求4所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：所述促进胃肠道动力药物包含作为活性成分的DY-0001、DY-0002、DY-0003、DY-0004或DY-0005；或者DY-0001、DY-0002、DY-0003、DY-0004或DY-0005在药学上可接受的酸、碱、盐或酯，以及药用辅料。
8.根据权利要求7所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：所述促进胃肠道动力药物的剂型选自注射剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、软膏剂、栓剂、滴剂、散剂、丸剂或洗剂中的一种。
9.根据权利要求8所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：所述口服药物剂型包括至少一种活性化合物、至少一种包裹活性化合物的包封材料和至少一种不溶于水和消化液的成膜剂。
10.根据权利要求9所述的14元环及16元环大环内酯类衍生物的用途，其特征在于：所述包封材料包括至少一种环糊精或至少一种环糊精的衍生物。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190426 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |