CN109663151B - 一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法及应用和一种血管支架材料及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法及应用和一种血管支架材料及应用，属于生物材料表面改性技术领域。一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，包括：将四羧基苯基卟啉铜溶于有机溶剂中，调节溶液的pH值至7±0.5，得四羧基苯基卟啉铜溶液。将活化剂与四羧基苯基卟啉铜混合后，将富氨基支架材料置于混合溶液中反应，取出冲洗和杀菌。该血管支架材料表面修饰四羧基苯基卟啉铜后具有较好的生物相容性，可以促进内皮细胞的修复和抑制平滑肌细胞的过度增殖。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料表面改性技术领域，且特别涉及一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法及应用和一种血管支架材料及应用。
背景技术
心血管疾病已成为导致现在人类非正常死亡的主要原因之一。支架介入是治疗动脉粥样硬化的主要手段，但支架介入后仍存在着诸多问题。第一代金属裸支架主要面临着支架内再狭窄的问题。第二代药物洗脱支架很好的解决了支架内再狭窄的问题，但是药物洗脱支架在释放药物抑制内膜增生的同时，也抑制了内皮细胞层的愈合，进而增加了晚期血栓发生的风险。
因此多功能支架材料是目前血管支架材料设计的新热点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明实施例的目的包括提供一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料及其制备方法和应用，该血管支架材料经过四羧基苯基卟啉铜的改善具有较好的生物相容性，可以促进内皮细胞的修复和抑制平滑肌细胞的过度增殖。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明实施例提出一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，包括：
将羧酸铜卟啉溶于有机溶剂中，调节溶液的pH值至7±0.5，得羧酸铜卟啉溶液；
将活化剂与羧酸铜卟啉溶液混合后，将富氨基支架材料置于混合溶液中反应，取出冲洗和杀菌。
本发明实施例将四羧基苯基卟啉铜化学接枝于富氨基支架材料上，使得该支架材料具有双重催化性能，促进内皮细胞粘附和增殖，抑制平滑肌细胞增生。
在本发明的一些实施例中，四羧基苯基卟啉铜与有机溶剂的用量比为15mg:10～20mL。该用量保证对四羧基苯基卟啉铜的溶解度提高。
在本发明的一些实施例中，有机溶剂包括二甲基甲酰胺水溶液，优选地，二甲基甲酰胺水溶液中二甲基甲酰胺与RO水的体积比为3:6～8。
在本发明的一些实施例中，活化剂的制备方法包括：将N-羟基丁二酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于RO水，N-羟基丁二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和RO水的用量比为0.0257g:0.0887g:3mL～7mL。该活化剂具有较好的活化性能。
在本发明的一些实施例中，四羧基苯基卟啉铜溶液与活化剂的用量比为10mL:1mL～2mL。保证对四羧基苯基卟啉铜的充分活化。
在本发明的一些实施例中，富氨基支架材料置于混合溶液中，在3～5℃的条件下静置22h～26h。该条件下，四羧基苯基卟啉铜与富氨基支架材料充分接触，使得四羧基苯基卟啉铜较好的接枝于富氨基表面上。
在本发明的一些实施例中，富氨基支架材料包括富含氨基的金属材料、非金属材料以及高分子材料中的至少一种。
本发明实施例提出了上述四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法在制造医疗器材中的应用。
本发明实施例提出了一种血管支架材料，由上述四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法制得。上述血管支架材料可以应用于改善血管微环境。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例四羧基苯基卟啉铜的结构式；
图2为本发明实施例的四羧基苯基卟啉铜的接枝流程图；
图3为本发明实施例1的血管支架材料的X射线光电子能谱铜元素高分辨谱；
图4为本发明实施例1的血管支架材料的NO释放效率及稳定性测试结果；
图5为本发明实施例1的血管支架材料的H2O2分解测试结果；
图6为本发明实施例1的血管支架材料的内皮细胞培养测试结果；
图7为本发明实施例1的血管支架材料的内皮细胞培养测试结果；
图8为本发明实施例1的血管支架材料的平滑肌细胞培养结果；
图9为本发明实施例1的血管支架材料的平滑肌细胞培养结果；
图10为本发明实施例1的血管支架材料的SD大鼠腹主动脉植丝实验结果；
图11为本发明实施例1的血管支架材料的SD大鼠腹主动脉植丝实验结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在支架材料表面修饰多功能的生物分子，是实现多功能支架材料构建的主要方式。据发明人所知，目前的生物分子修饰的支架在面临复杂的病变血管微环境下难以真正实现具有正常功能的内皮再生和内膜组织的修复。发明人分析，原因是由于在支架功能设计时，普遍忽略了支架注入后的工作环境是氧化应激的血管微环境所导致的。
支架植入后所处的氧化应激微环境，概括而言，是由以下途径产生：(1)支架植入过程不可避免会导致血管内膜损伤，在损伤部位会聚集大量的粒细胞和单核细胞，通过与血液成分相互作用促进血栓形成，炎症细胞释放ROS(活性氧簇)；(2)支架置入会导致血管紧张素II表达增加，提高NADPH氧化酶的增加，通过激活白细胞膜上的NADPH2氧化酶，氧化NADPH2成为NADP+，同时产生大量的ROS；(3)在动脉粥样硬化病灶处，始终存在着大量的泡沫细胞，持续产生大量的ROS。
氧化应激环境中过量的ROS可以直接导致ECs(内皮细胞)的凋亡，还可以中和ECs产生的NO，并将之转换为具有细胞毒性的过氧亚硝酸阴离子，导致支架植入处以及周边ECs的损伤与凋亡。ECs分泌NO能力下降，会失去抑制SMCs过度增殖的能力，导致静息的SMCs由收缩型向合成型转变，同时ROS促进血管平滑肌细胞和外膜肌成纤维细胞的初始凋亡、增殖和迁移，导致再狭窄。另一方面，ECs的凋亡过程又引发NF-kB活化并分泌IL-6、E-选择素、ICAM-1等多种促炎细胞因子，加剧炎症反应。氧化应激和炎症反应相互促进，最终在它们的共同作用下SMCs过度增生，引发支架内再狭窄。
因此在血管支架材料表面修饰能够清除ROS、缓解氧化应激微环境的多功能生物分子，对于提升血管支架的临床应用表现具有重要的意义。
本发明的发明人将四羧基苯基卟啉铜接枝于富氨基支架材料上是由于，四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)含有羧基，四羧基苯基卟啉铜的结构式请参照图1，可接枝其他分子，具有更全面的功能，四羧基苯基卟啉铜的接枝流程请参照图2。四羧基苯基卟啉铜的结构使其具有仿酶、辅酶的催化性、光敏性以及铜的催化性，四羧基苯基卟啉铜可以催化分解过氧化氢，可以催化释放一氧化氮。一氧化氮(NO)能清除细胞内的氧自由基，发挥细胞保护作用，抑制血管平滑肌增殖，抗炎，抑制粘附分子和内皮素的表达等作用。发生心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化和心力衰竭等疾病时，NO发挥调节血管张力、抑制平滑肌细胞增生、介导细胞免疫、细胞毒等作用。并且，四羧基苯基卟啉铜组分单一，结构明确，性质稳定，对机体无毒副作用。
本发明提供了一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，包括：
将三羟甲基氨基甲烷(Tris-base)溶于单蒸水(RO)中配成1.2mg/ml的Tris溶液。RO水也称纯水，即通过反渗透膜过滤后的水，反渗透膜的孔径一般为10A到100A之间，所以它能够去除95％以上的离子态杂质。本发明实施例中采用的水均为RO水，保证各反应的稳定进行。
称取的多巴胺(PDA)和己二胺(HD)溶于的Tris溶液，制成PDA@HD溶液。PDA@HD中的@表示PDA和HD。在本发明的部分实施例中，多巴胺、己二胺和Tris溶液的用量比为1mg:2.5mg:1mL。该PDA@HD溶液可以保证在血管支架表面氧化交联形成性能较佳的富氨基血管支架材料。
将血管支架材料放入上步骤得到的PDA@HD溶液中，在室温下暴露于空气中静止24小时，使得PDA@HD与血管支架充分反应，保证血管支架材料的表面均具有富氨基。充分反应后取出血管支架材料，再用RO水超声清洗，制成富氨基的支架材料。在本发明的部分实施例中，富氨基支架材料包括富含氨基的金属材料、非金属材料以及高分子材料中的至少一种。
将二甲基甲酰胺(DMF)与单蒸水(RO)共混制得有机溶剂备用。在本发明的一部分实施例中，二甲基甲酰胺与RO水的体积比为3:6～8，可选的，二甲基甲酰胺与RO水的体积比为3:7。在本发明的部分实施例中，有机溶剂可以为N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或去离子水。有机溶剂是为了提高四羧基苯基卟啉铜的溶解效果，提高接枝量，使效果更显著。
称取四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)溶于上步制成的有机溶剂中，然后用氨水调节PH值，使PH为7±0.5。滤去不溶的四羧基苯基卟啉铜，制得四羧基苯基卟啉铜溶液。活化接枝需要在中性或弱碱性下进行，四羧基苯基卟啉铜溶解后为酸性，需要调节PH值来提高接枝效果。在本发明的部分实施例中，四羧基苯基卟啉铜与有机溶剂的用量比为15mg:10～20mL。可选的，四羧基苯基卟啉铜与有机溶剂的用量比为15mg:12mL、15mg:13mL、15mg:15mL、15mg:18mL。
称取N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于单蒸水(RO)中，制得活化剂。为了保证活化剂的活性，在本发明的部分实施例中，N-羟基丁二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和RO水的用量比为0.0257g:0.0887g:3mL～7mL。可选的，N-羟基丁二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和RO水的用量比为0.0257g:0.0887g:4ml、0.0257g:0.0887g:5ml、0.0257g:0.0887g:6ml。
在四羧基苯基卟啉铜溶液中加入上步制得的活化剂。然后将富氨基支架材料放入溶液中，在3～5℃的条件下静置22h～26h。本发明实施例采用活化剂将四羧基苯基卟啉铜进行活化，再将活化后的四羧基苯基卟啉铜接枝到富氨基表面上，形成四羧基苯基卟啉铜层。为了保证对四羧基苯基卟啉铜的充分活化，四羧基苯基卟啉铜溶液与活化剂的用量比为10mL:1mL～2mL。可选的，四羧基苯基卟啉铜溶液与活化剂的用量比为10mL:1.5mL。静置温度可以为4℃，静置时间可以为24h。在本发明实施例中，富氨基支架材料和四羧基苯基卟啉铜溶液以及活化剂的制备顺序没有先后，即将四羧基苯基卟啉铜溶液与活化剂混合后，再加入富氨基支架材料。
反应后，用RO水冲洗支架材料多次，可选的，三次或四次。再吹干，紫外照射杀菌后，即获得四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料。在本发明的部分实施例中，可以采用其他消毒杀菌方法，本发明对其不做限定。
应当理解，本发明以血管支架材料为对象，对其进行性能改善。在本技术领域中，可以选择其他的对象，采用本发明实施例提出的方法进行往富氨基血管支架表面化学接枝四羧基苯基卟啉铜涂层改善，使其具有双重催化性能，促进内皮细胞粘附和增殖，抑制平滑肌细胞增生。即本发明实施例提出的制备方法适用于多种类型的目标材料，如有机物、金属、非金属等，该制备方法可以应用在制造医疗器材中。该制备方法设备简单，制备过程不涉及精密仪器，制备条件简单，易实现，成本低，所需试剂的价格低廉，可广泛推广。
通过本发明实施例提供的制备方法制得的血管支架材料具有多种功能，可以催化分解过氧化氢，催化释放一氧化氮，促进内皮细胞粘附和增殖，抑制平滑肌细胞增生。该血管支架材料可以用于改善血管微环境。以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明提供一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，主要通过以下步骤制得：
将15ml的二甲基甲酰胺(DMF)与35ml的单蒸水(RO)共混制得有机溶剂备用；
称取15mg四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)溶于15ml的第一步制成的有机溶液中，然后用氨水调节PH值，使PH为7±0.5，滤去不溶的四羧基苯基卟啉铜，制得四羧基苯基卟啉铜溶液；
称取0.0257g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和0.0887g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于5ml的单蒸水(RO)中，制得活化剂；
在15ml四羧基苯基卟啉铜溶液中加入1.5ml第三步制得的活化剂，然后将富氨基支架材料放入溶液中，在4℃条件下静止24小时；
反应后，用RO水冲洗支架材料三次，吹干，紫外照射杀菌后，即获得四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料。
实施例2
本发明提供一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，主要通过以下步骤制得：
将15ml的二甲基甲酰胺(DMF)与30ml的单蒸水(RO)共混制得有机溶剂备用；
称取15mg四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)溶于10ml的第一步制成的有机溶液中，然后用氨水调节PH值，使PH为7±0.5，滤去不溶的四羧基苯基卟啉铜，制得四羧基苯基卟啉铜溶液；
称取0.0257g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和0.0887g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于5ml的单蒸水(RO)中，制得活化剂；
在15ml四羧基苯基卟啉铜溶液中加入3ml第三步制得的活化剂，然后将富氨基支架材料放入溶液中，在4℃条件下静止24小时；
反应后，用RO水冲洗支架材料三次，吹干，紫外照射杀菌后，即获得四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料。
实施例3
本发明提供一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，主要通过以下步骤制得：
将15ml的二甲基甲酰胺(DMF)与40ml的单蒸水(RO)共混制得有机溶剂备用；
称取15mg四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)溶于20ml的第一步制成的有机溶液中，然后用氨水调节PH值，使PH为7±0.5，滤去不溶的四羧基苯基卟啉铜，制得四羧基苯基卟啉铜溶液；
称取0.0257g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和0.0887g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于7ml的单蒸水(RO)中，制得活化剂；
在15ml四羧基苯基卟啉铜溶液中加入2ml第三步制得的活化剂，然后将富氨基支架材料放入溶液中，在4℃条件下静止24小时；
反应后，用RO水冲洗支架材料三次，吹干，紫外照射杀菌后，即获得四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料。
实施例4
本发明提供一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，主要通过以下步骤制得：
将15ml的二甲基甲酰胺(DMF)与35ml的单蒸水(RO)共混制得有机溶剂备用；
称取15mg四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)溶于10ml的第一步制成的有机溶液中，然后用氨水调节PH值，使PH为7±0.5，滤去不溶的四羧基苯基卟啉铜，制得四羧基苯基卟啉铜溶液；
称取0.0257g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和0.0887g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于6ml的单蒸水(RO)中，制得活化剂；
在15ml四羧基苯基卟啉铜溶液中加入3ml第三步制得的活化剂，然后将富氨基支架材料放入溶液中，在4℃条件下静止24小时；
反应后，用RO水冲洗支架材料三次，吹干，紫外照射杀菌后，即获得四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料。
实施例5
本发明提供一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，主要通过以下步骤制得：
将15ml的二甲基甲酰胺(DMF)与30ml的单蒸水(RO)共混制得有机溶剂备用；
称取15mg四羧基苯基卟啉铜(CuTCPP)溶于15ml的第一步制成的有机溶液中，然后用氨水调节PH值，使PH为7±0.5，滤去不溶的四羧基苯基卟啉铜，制得四羧基苯基卟啉铜溶液；
称取0.0257g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和0.0887g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于6ml的单蒸水(RO)中，制得活化剂；
在15ml羧酸铜卟啉溶液中加入1.5ml第三步制得的活化剂，然后将富氨基支架材料放入溶液中，在4℃条件下静止24小时；
反应后，用RO水冲洗支架材料三次，吹干，紫外照射杀菌后，即获得四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料。
试验例1
选取实施例1制得的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，对其进行X射线光电子能谱(XPS)检测。由图3可知，四羧基苯基卟啉铜成功接枝在了富氨基涂层上。
试验例2
选取实施例1制得的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，对其分别进行NO释放效率及稳定性测试。利用化学发光NO分析仪(NO analyzer，NOA 280i，Boulder，CO)进行了NO释放速率的测试。本文所采用测试方案为：反应测试液总体积为4mL，其中含有40μmGSNO供体及120μmGSH。整个反应环境的压强控制在10.0±5torr，37℃水浴环境。
由图4可知，该实验结果表明接枝后的四羧基苯基卟啉铜仍然具有催化释放一氧化氮的能力。
试验例3
选取实施例1制得的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，对其进行H2O2分解测试，通过过氧化氢(H2O2)测定试剂盒进行反应，然后测定反应后的吸光度。由图5可知，该实验结果表明接枝后的四羧基苯基卟啉铜仍然具有催化分解过氧化氢的能力。
试验例4
选取实施例1制得的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，对其进行内皮细胞培养测试。配置内皮细胞浓度2×104个/ml的细胞悬浊液，按照1ml/孔的计量，将细胞悬浊液滴加到放有灭菌处理后样品的24孔板内，培养1天。用生理盐水清洗种植细胞后的样品3次，用2.5％戊二醛溶液固定4小时后用罗丹明染色。染色样品用荧光显微镜观察并拍照，统计细胞的平均铺展面积和细胞数。
由图6和图7可知，该实验结果表明四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料具有良好的生物相容性，能很好的促进内皮细胞的粘附和增殖。
试验例5
选取实施例1制得的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，对其进行平滑肌细胞培养，配置平滑肌细胞浓度2×104个/ml的细胞悬浊液，按照1ml/孔的计量，将细胞悬浊液滴加到放有灭菌处理后样品的24孔板内，培养1天。用生理盐水清洗种植细胞后的样品3次，用戊二醛溶液固定，然后用罗丹明染色。染色样品用荧光显微镜观察并拍照，统计细胞的平均铺展面积和细胞数。
由图8和图9可知，该实验结果表明四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料能明显抑制平滑肌细胞的增生。
试验例6
选取实施例1制得的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料，对其进行SD大鼠腹主动脉植丝实验-HE染色。在富氨基的不锈钢丝上接枝四羧基苯基卟啉铜涂层，以雄性SD大鼠作为研究对象。在无菌手术条件下，将样品植入腹主动脉，每个腹主动脉植入1个样品，对手术切口进行组织缝合。
样品植入30天后，将样品取出固定。在不破坏组织的前体下，将组织进行HE(苏木精、伊红)染色。
由图10和图11可知，该实验结果表明四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料有着明显的抑制增生的效果。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (6)
1.一种四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，其特征在于，包括：
将四羧基苯基卟啉铜溶于有机溶剂中，调节溶液的pH值至7±0.5，得四羧基苯基卟啉铜溶液；所述四羧基苯基卟啉铜与所述有机溶剂的用量比为15mg:10~20mL；
将活化剂与所述四羧基苯基卟啉铜溶液混合后，将富氨基支架材料置于混合溶液中，在3~5℃的条件下静置反应22h~26h，取出后冲洗和杀菌；所述四羧基苯基卟啉铜溶液与所述活化剂的用量比为10mL:1mL~2mL；
所述活化剂的制备方法包括：将N-羟基丁二酰亚胺和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于RO水，所述N-羟基丁二酰亚胺、所述1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和所述RO水的用量比为0.0257g:0.0887g:3mL~7mL。
2.根据权利要求1所述的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺水溶液。
3.根据权利要求2所述的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，其特征在于，所述二甲基甲酰胺水溶液中二甲基甲酰胺与RO水的体积比为3:6~8。
4.根据权利要求1或2所述的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法，其特征在于，所述富氨基支架材料包括富含氨基的金属材料、非金属材料中的至少一种。
5.如权利要求1至4任一项所述的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法在制造医疗器材中的应用。
6.一种血管支架材料，其特征在于，由如权利要求1至4任一项所述的四羧基苯基卟啉铜修饰的富氨基支架材料的制备方法制得。
Priority Applications (1)
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