CN109662973B - 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用 - Google Patents

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用，涉及眼部药物技术领域。本发明研究表明，角膜损伤后上皮细胞中的烟酰胺磷酸转移酶表达出现异常，导致角膜上皮细胞中烟酰胺嘌呤二核苷酸水平降低，而烟酰胺磷酸二核苷酸能够促进角膜上皮细胞修复，因而本发明通过在眼局部施用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质能够有效加速角膜上皮细胞的修复，有效治疗角膜上皮缺损。本发明以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质应用于制备治疗角膜上皮缺损的药物，具有广阔的开发与应用前景。

Description

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺 损的药物中的应用
技术领域
本发明涉及眼部药物技术领域，尤其涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，又称辅酶I)是一种代谢调节剂，NAD参与能量代谢、氧化损伤和衰老等生理病理过程。细胞内NAD合成途径分为从头合成途径和补救合成途径。NAD从头合成途径由色氨酸起始，分别经甲酰犬尿氨酸、犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、3-羟基-2-氨基苯甲酸、喹啉酸和烟酸单核苷酸最终合成NAD。NAD补救合成途径主要由烟酰胺，烟酸和烟酰胺核苷作为前体物质合成。NAD由烟酰胺合成需要两步，烟酰胺首先由烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)合成烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，缩写成NMN)，然后NMN在单核苷酸腺苷酸转移酶作用下生成NAD；烟酸经核糖苷激酶转化为NMN；烟酰胺核苷经烟酸单核苷酸、腺嘌呤二核苷酸合成NAD。因此，通过补充NAD生物合成过程中的色氨酸、烟酰胺、烟酸、烟酰胺核苷或烟酰胺单核苷酸等前体物质能够增加NAD水平。
角膜上皮是角膜抵御外界侵犯的重要物理屏障，主要起着保护角膜免受外界致病因子攻击的功能。角膜上皮由5～6层上皮细胞组成，在正常情况下，表层上皮细胞不断死亡并脱落，角膜上皮通过基底层细胞不断增殖、垂直向上运动及水平向心运动、细胞与细胞间、细胞与基底膜间的紧密连接，共同维持角膜上皮的完整与稳定。当角膜上皮缺损得不到合理有效的治疗，会造成患者畏光、刺痛、流泪等刺激症状，甚至造成角膜基质溶解与穿孔。导致角膜上皮缺损的因素很多，包括角膜手术、糖尿病、三叉神经病变、各种物理、化学、机械损伤及病原微生物感染等。
目前治疗角膜上皮缺损的方法主要包括眼睑缝合术、角膜接触镜及生长因子等传统方法、羊膜移植、自体血清及角膜缘干细胞移植等新型治疗方法。但是传统疗法或新型疗法均存在局限性，例如材料来源、价格因素，极大地限制了新型疗法的临床应用。因此，寻找新的有效、便捷的治疗角膜上皮缺损的方法对于临床治疗将有积极的意义。
发明内容
本发明提供了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质能够通过提高角膜细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平提高而促进角膜上皮细胞修复，成本低，修复效果好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用。
优选的，所述角膜上皮缺损包括角膜神经病变引起的角膜上皮缺损和机械损伤引起的角膜上皮缺损。
优选的，所述治疗角膜上皮缺损的药物为眼部外用药。
优选的，所述治疗角膜上皮缺损的药物的剂型包括滴眼液、眼膏、凝胶或结膜注射剂。
优选的，所述治疗角膜上皮缺损的药物包括烟酰胺嘌呤二核苷酸和合成烟酰胺嘌呤二核苷酸途径中的所有前体物质例如色氨酸、烟酰胺、烟酸、烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸等。
优选的，所述治疗角膜上皮缺损的药物中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的浓度为40μM～2mM。
优选的，所述治疗角膜上皮缺损的药物中，其前体物质烟酰胺单核苷酸的浓度为100μM～5mM。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用。本发明研究表明，角膜损伤后上皮细胞中的烟酰胺磷酸转移酶表达出现异常，导致角膜上皮细胞中烟酰胺嘌呤二核苷酸水平降低，而烟酰胺磷酸二核苷酸能够促进角膜上皮细胞修复，因而本发明通过在眼局部施用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质能够有效加速角膜上皮细胞的修复，有效治疗角膜上皮缺损。本发明以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质应用于制备治疗角膜上皮缺损的药物，具有广阔的开发与应用前景。
附图说明
图1为小鼠角膜神经损伤引起角膜上皮缺损；
图2为小鼠角膜神经损伤引起角膜上皮中烟酰胺磷酸核糖转移酶蛋白水平降低；
图3为小鼠角膜神经损伤引起角膜中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平降低；
图4为生理盐水对照组和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质烟酰胺单核苷酸给药组中角膜神经损伤小鼠的角膜上皮缺损情况及角膜上皮缺损面积百分比；
图5为生理盐水对照组和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质烟酰胺单核苷酸给药组中角膜上皮刮除小鼠的角膜修复情况及角膜上皮缺损面积百分比。
具体实施方式
本发明提供了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质烟酰胺单核苷酸在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用。烟酰胺单核苷酸是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的前体物质，通过给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺单核苷酸能够提高受损角膜上皮细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平，进而提高角膜上皮缺损的修复速度。本发明对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺单核苷酸的来源无特殊限定，采用市售商品或自行制备的均可。
在本发明中，所述角膜上皮缺损优选的包括角膜神经病变引起的角膜上皮缺损和机械损伤引起的角膜上皮缺损，即本发明所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质可应用于制备治疗角膜神经病变引起的角膜上皮缺损和机械损伤引起的角膜上皮缺损的药物。
在本发明中，所述治疗角膜上皮缺损的药物为眼部外用药；优选的，所述治疗角膜上皮缺损的药物的剂型包括滴眼液、眼膏、凝胶或结膜注射剂。所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺单核苷酸通过外部给药的方式增加角膜上皮细胞的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平，促进角膜上皮缺损的修复。本发明对所述治疗角膜缺损的药物制备为具体剂型的方式没有特殊限定，采用本领域已知的制剂方法和辅料即可。
在本发明中，所述治疗角膜上皮缺损的药物优选的可以包括烟酰胺嘌呤二核苷酸和其前体物质烟酰胺单核苷酸。本发明对所述烟酰胺嘌呤二核苷酸和烟酰胺单核苷酸的复配比例无特殊限定。
在本发明中，所述治疗角膜上皮缺损的药物中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的浓度优选的为40μM～2mM；更优选为50μM～2mM；最优选为200μM～1mM。
在本发明中，所述治疗角膜上皮缺损的药物中，烟酰胺单核苷酸的浓度优选的为100μM～5mM；更优选为500μM～5mM；最优选为500μM～2mM。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1小鼠角膜神经损伤引起角膜上皮中烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)蛋白水平降低
实验动物为6～8周龄C57bl/6雄性小鼠，购于山东省济南朋悦实验动物公司，实验小鼠无角膜缺陷、新生血管或结膜损伤。
采用腹腔注射戊巴比妥钠全身麻醉小鼠(50mg/kg)，利多卡因滴眼液局部麻醉后，于小鼠眼外眦处剪开球结膜暴露视神经，并分离视神经鞘外侧的神经束，镊子夹20～40s损伤视神经以外的角膜神经束，术后将球结膜、眼睑分别进行缝合。术后第二日拆眼睑缝合线，手术眼均为右眼。通过荧光素钠染色方法观察角膜上皮缺损情况。结果如图1，表明小鼠角膜神经损伤引起了小鼠角膜上皮缺损。
取角膜神经损伤小鼠及对照小鼠的角膜上皮细胞，经RIPA裂解与95℃加热变性10min后，通过Westernblot检测NAMPT蛋白表达水平，其中，以GAPDH蛋白作为内参进行检测。结果如图2所示，小鼠角膜神经损伤引起角膜上皮中NAMPT蛋白水平显著降低。
实施例2小鼠角膜神经损伤引起角膜中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平降低
小鼠角膜神经损伤模型按照实施例1方法建立。
取神经损伤及对照小鼠的角膜，经机械研磨及超声破碎提取角膜中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，使用NAD/NADH定量检测试剂盒(购于sigma公司，货号MAK037)检测烟酰胺腺嘌呤二核苷酸含量。结果如图3所示，小鼠角膜神经损伤引起角膜中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平降低。
实施例3烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质烟酰胺单核苷酸改善和治疗角膜神经损伤引起的小鼠角膜上皮缺损
小鼠角膜神经损伤模型按照实施例1方法建立。
使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(40μM～2mM)或其前体烟酰胺单核苷酸(100μM～5mM)，每隔24h通过结膜下注射的方式给药一次(5μL/眼)，连续给药3次，对角膜神经损伤小鼠进行治疗，结果如图4所示，回补烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺单核苷酸能够较好地改善角膜神经损伤引起的角膜上皮缺损。
实施例4烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质烟酰胺单核苷酸加速角膜上皮刮除小鼠角膜恢复
取6～8周龄C57bl/6雄性小鼠，采用腹腔注射戊巴比妥钠全身麻醉小鼠(50mg/kg)，利多卡因滴眼液局部麻醉后，使用2mm环钻和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央2mm区域内的上皮，同时小鼠右眼每隔24h结膜下注射40μM～2mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或100μM～5mM烟酰胺单核苷酸一次(5μL/眼)，连续给药2次；或使用40μM～2mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或100μM～5mM烟酰胺单核苷酸每隔4h点眼，连续点眼12次，对照组注射生理盐水或点眼，并于建模0h、24h和48h使用荧光素钠染色观察小鼠上皮损伤修复情况。如图5所示，结膜下注射烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺单核苷酸能够有效促进角膜上皮的损伤修复。
因此，可将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺单核苷酸用于制备治疗角膜上皮缺损的药物，所述药物具有广阔的开发与应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其前体物质在制备治疗角膜上皮缺损的药物中的应用，其中所述前体物质选自色氨酸、烟酰胺、烟酸、烟酰胺核苷或烟酰胺单核苷酸，所述角膜上皮缺损为角膜神经病变引起的角膜上皮缺损，所述治疗角膜上皮缺损的药物为眼部外用药。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗角膜上皮缺损的药物的剂型包括滴眼液、眼膏、凝胶或结膜注射剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗角膜上皮缺损的药物中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的浓度为40μM～2mM。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗角膜上皮缺损的药物中，前体物质烟酰胺单核苷酸的浓度为100μM～5mM。
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