CN109661305A - 用于制备固体药物给药形式的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明也涉及使用3D印刷工艺制备固体药物给药形式的工艺。该工艺是一种印刷工艺，其允许以灵活的方式生产固体药物给药形式并且符合药物生产所需的高品质标准。

Description

用于制备固体药物给药形式的工艺
本发明还涉及使用3D印刷工艺制备固体药物给药形式的工艺。该工艺是一种印刷工艺，其允许以灵活的方式生产固体药物给药形式并且符合药物生产所需的高品质标准。
据信，疾病治疗的未来改进是由与基因检测和新兴技术诸如蛋白质组学和代谢组学分析相关的即时检测和家庭诊断推动的。这导致了个性化医疗的概念，其预见针对个体患者的医疗保健定制。
通过使用适应于所需应用方法(例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔，舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下，肌肉内，静脉内或皮内)应用)的不同药物制剂，可以对患者施加药物。通常，口服应用是优选的，因为这样的应用容易且方便，并且不会引起可能与其他应用方法(例如肠胃外应用)相关的任何伤害。
可用于口服给药的药物制剂是例如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
用于口服给药的片剂是迄今为止最常见的剂型，并且通常通过单次或多次压缩(并且在某些情况下使用模制)工艺制备。片剂通常通过使用多个工艺步骤(例如研磨、筛分、混合和造粒(干燥和湿润))制备。这些步骤中的每一步都可能在药物的制造中引入困难(例如，药物降解和形式变化)，导致可能的批次失败和制剂优化中的问题。
片剂几乎普遍通过这些工艺使用在概念上远超过一个世纪基本上没有改变的压片机在大型集中式工厂中制造。这种制造途径显然不适合于个性化药物，并且对剂型中可实现的复杂性(例如，多重释放曲线(release profile)和几何形状)额外提供严格的限制，并且需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型。
提出使用3D印刷技术作为提供剂型的替代方法，因为这潜在地允许制造即时检测的个性化药物(Khaled S.A.等人:Desktop 3D printing of controlled releasepharmaceutical bilayer tablets,Int J Pharm 461(2014)105–111)。Khaled等人描述了通过使用基于挤出的3D印刷机印刷愈创甘油醚片剂。根据该方法，制备水基HPMC凝胶，将其填充到基于挤出的3D印刷机的印刷头中并印刷。在这种印刷过程中，多层接连地置于彼此之上，从而形成片剂。然而，使用凝胶如HPMC凝胶制备片剂仅适用于与水性环境相容且在其中稳定的活性药物成分(API)。此外，在印刷后必须除去溶剂，尤其是凝胶中存在的水，这减慢了工艺流程。此外，从具有特定API的片剂到具有不同API的不同片剂的制造变化需要大量的清洁操作并延长设置时间，尤其是因为这样的制造过程必须满足药品生产中强制性的高品质标准(良好生产规范(GMP))。
Katstra W.E.等人公开了使用所谓的固体自由成型制造(SFF)技术的片剂3D印刷，该技术采用粉末加工，其中片剂以逐层方式堆建(Katstra W.E.等人:Oral dosageforms fabricated by Three Dimensional Printing,J Contr Rel 66(2000)1–9)。该工艺使用包含一对水平X-Y轴的3D印刷机，该X-Y轴悬挂在垂直活塞上，提供对三个运动方向的控制。为了制造片剂，将薄层粉末铺展在活塞板上，将液体粘合剂溶液的液滴通过前后移动且使粉末颗粒粘合在一起并产生2D图案的喷嘴分布在粉末床上。在将活塞降低固定距离后，铺展另一薄层粉末，并重复该过程。Katstra等人描述的该工艺还需要干燥步骤以除去已通过添加粘合剂溶液进入制剂的液体，这减慢了工艺流程。此外，固体剂型的机械性能例如脆性可能是至关重要的，因为其中所含粉末的颗粒仅借助于粘合剂彼此附着，并且由于它在常规压片工艺中使用故没有涉及压缩步骤。此外，从具有特定活性药物成分(API)的片剂到具有不同API的不同片剂的制造变化需要大量的清洁操作以避免交叉污染，尤其是考虑到灰尘的形成。为了实现强制性的高品质标准(良好生产规范(GMP))，延长的设置时间与此类工艺相关。
Goyanes A.等人描述了使用装载到聚合物中的药物进行的片剂3D挤出印刷(Goyanes A.等人:Fused-filament 3D printing(3DP)for fabrication of tabletsInternational,J Pharm 476(2014)88–92)。在这种方法中，通过在乙醇荧光素溶液中孵育24小时、在烘箱中干燥和随后在220℃下在3D印刷机中熔融挤出，将挤出的聚乙烯醇(PVA)细丝用荧光素钠装载作为模型药物。然而，用API装载PVA是耗时的，限制了其对具有不同物理化学性质的API的适用性，并且不允许制备具有高API含量的细丝，并且最终没有具有高药物含量的片剂。事实上，扩散驱动的装载步骤要求API必须满足溶解度和分子大小方面的特定性质才能成为这种工艺的合适对象。此外，API必须具有良好的热稳定性，以便在高挤出温度(220℃)下不被破坏。因次，这种工艺仅适用于非常有限数量的API，其以低剂量应用于患者并且满足上述的非常特定的物理化学性质。
WO2014/188079公开了通过喷墨印刷制造维生素(一种或多种)和/或膳食矿物质(一种或多种)或尼古丁的口服剂型。将API溶解在水和醇(丙二醇，甘油，乙醇)的混合物中，过滤并使用喷墨印刷机在纸上以1cm×1cm的正方形印刷。然而，这种剂型是相当二维的，与三维片剂相比，其难以由患者处理和难以给药至患者。此外，由于剂型的低质量，只能生产含有非常低剂量的剂型。此外，API必须在水/醇溶液中可溶且稳定。
所描述的用于制备片剂并且原则上可用于分散生产个性化固体剂型的所有3D印刷工艺都表现出若干阻碍其广泛适用性的缺点。因此，强烈需要克服这些缺点的工艺。特别是需要一种快速的工艺，其在物理化学性质方面适用于广泛的API，并且还适用于以高剂量范围(数百毫克至克)给药至患者的API。
满足这些标准的工艺可由本发明获得。
本发明涉及制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤
(a)将包含可熔材料和活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；
(b)将包含能量吸收材料的流体喷射印刷到粉末上；
(c)照射粉末以引起粉末中的能量吸收材料的加热，从而引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；
(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；
(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；
(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。
该工艺可以在包含一对水平X-Y轴的3D印刷机上运行，该X-Y轴悬挂在垂直活塞上，提供对三个运动方向的控制，并且该3D印刷机配备有如喷墨印刷技术中已知的喷头。优选地，喷头包括多通道喷嘴，其允许连续或并行地印刷多种流体。为了制造固体药物剂型，将剂型铺展到安装板上以形成粉末床，通过在粉末床上移动的喷头将流体精确地分布在粉末床的预定区域上。通过照射粉末床，可熔材料至少部分地熔融，从而产生2D图案。在将安装板降低固定距离后，铺展粉末层，并重复该工艺。代替降低安装板，可以将铺展装置升高固定距离。
本文所用的术语“固体药物给药形式”是指任何药物制剂，其是固体并提供活性药物成分的剂量单位，其可通过任何施用方式(例如口服、直肠、阴道、植入)给药至患者。固体药物给药形式可以具有适应于应用要求的任何形状，例如，圆形、椭圆形、棒状、鱼雷形等。固体药物给药形式的实例是片剂、丸剂、囊片剂、栓剂、植入物。
如本文所用的术语“活性成分”是指当应用于生物系统时提供药理学或生物学作用的任何成分。活性成分可以是药物、病毒或ling源的生物物质。可用于本发明工艺的活性成分的实例是胰岛素，肝素，降钙素，氢化可的松，泼尼松，布地奈德，甲氨蝶呤，美沙拉嗪，柳氮磺胺吡啶，两性霉素B，核酸或抗原(肽、蛋白质、糖或形成由免疫系统识别的表面的其他物质，其可以从组织、生物体或病毒中产生、提取或均质化)。
如本文所用的术语“铺展”是指将平面粉末层施加到平面场地上的工艺。通过使用适于产生平面粉末层的装置可以实现粉末的铺展。这种装置的实例是刮刀或辊，其可以与平面场地(例如安装区域或现有的粉末层)平行地移动以将粉末从储存器分布在平面场地上。通过使用辊，可以获得一定程度的压实，这对于制备固体药物剂型可以是有利的。
术语“可熔材料”是在加热时熔化和熔融的材料。可熔材料具有相当低的熔点或玻璃化转变温度以保持低的操作温度并尽可能低地保持对固体药物剂型尤其是活性成分的潜在有害影响，但其必须足够高以确保在通常的储存条件(例如室温)下固体药物剂型的形状的稳定性。优选地，玻璃化转变温度比在相同湿度下的预计(projected)储存条件高至少20℃。合适的熔点或玻璃化转变温度范围为50-150℃，更优选50-100℃，最优选60-80℃。可熔材料的实例是脂质，包括脂肪和蜡，其衍生物；树脂；低熔点糖和糖醇，包括果糖、山梨糖醇、木糖醇；这些的混合物以降低熔点；改性糖，例如蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯；维生素ETPGS；具有足够低的熔点或玻璃化转变温度的含有或不含增塑剂(包括水)的药物聚合物，包括PEG/PEO、PEO酯和醚、PVAc、PVP、PCL、泊洛沙姆、PVPVA、纤维素及其衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、PLA、PLGA、明胶、藻酸盐、虫胶、琼脂；其复合物、混合物和共混物。
如本文所用的，“熔融”意指完全熔融或部分熔融。如本文所用，“熔化”意指完全或部分熔化。
如本文所用，“一个”或“一种”应表示一个或多个/一种或多种。如本文所用，当与“包含”一词一起使用时，词语“一个”或“一种”表示一个或多于一个/一种或多于一种。如本文所用，“另一个/种”意指至少第二个/种或更多个/种。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语包括复数，并且复数术语包括单数。
如本文所用，“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分比，无论是否明确指出。术语“约”通常是指本领域普通技术人员认为等同于所述值(例如，具有相同的功能或结果)的数值范围(例如，所述值的+/-1-3％)。在一些情况下，术语“约”可以包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
如本文所用，“喷射印刷”是指通过将流体的液滴朝向粉末床高速喷射并喷射到粉末床上而将流体分布至粉末床的工艺。可以以最大限度的精确度对预定目标位置执行液滴的喷射。通过控制液滴的大小、液滴的量和特定的目标位置，可以精确地控制基板上的精确放置和基板中的穿透深度。喷墨印刷在喷墨印刷技术中是众所周知的，但与该技术相反，在本发明的工艺中印刷的流体不是用于印刷图像的油墨，而是包含可用于印刷固体药物给药形式的材料(尤其是能量吸收或反射材料、可熔材料或活性成分)的流体。
用于喷射印刷的流体是待印刷的材料分布于其中的液体。可用于分布材料的液体的实例是水、有机溶剂例如乙醇、或两者的混合物，由此有机溶剂可彼此溶解或不溶解。该材料可以溶解、悬浮或乳化在流体中。可以使用助剂诸如表面活性剂，例如以改善材料在流体中的分散性和/或颗粒在粉末床中的铺展或润湿。
本文所用的术语“能量吸收材料”是指吸收IR、NIR、VIS、UV或微波照射并在一定程度上将其转化为热量的任何材料。原则上，任何能量吸收材料都可用于本发明。特别适用于本发明的能量吸收材料是炭黑、颜料和无机盐，例如铁、锌、镁、铝或其他金属的氧化物和盐和合金，有机染料和液体(例如水)。某些能量吸收材料可以进一步具有反射或散射辐射的性质，这可以导致改善的热分布。实例可包括具有某些颗粒形状和尺寸的颜料，具有分层结构的颜料和干涉颜料，例如包含硅酸盐矿物(例如片状硅酸盐(层状硅酸盐)矿物(云母)或硅酸铝钾)的复合物和钛或铁的氧化物(颜料)。能量吸收材料可以以任何形式和粒度(其可加工并且提供适于运行该工艺的热量产生和分布)使用。能量吸收材料可以具有适合于在该工艺中加工并且适合于产生所需的热量的任何粒度。例如，能量吸收材料可具有约10nm至约200μm的平均粒度。当喷射能量吸收材料时，优选的平均粒度可为约10nm至约10μm，优选约50nm至约5μm，更优选约100nm至约2μm。当在粉末中包含能量吸收材料时，优选的平均粒度可以为约1μm至约200μm，优选为约10μm至约100μm，更优选为约30μm至约70μm。
如上所述的工艺使用能量吸收材料来提供熔化和熔融可熔材料所需的热量。然而，取决于可熔材料的熔点或玻璃化转变温度，粉末床的组分的吸收光谱和由照射提供的热能的量，单独的照射可足以引起可熔材料的熔化和熔融，使得不需要添加能量吸收材料。在这种情况下，能量吸收材料的喷射印刷可以通过可熔材料的喷射印刷来代替。
因此，本发明还涉及制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤
(a)将包含活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；
(b)将包含可熔材料的流体喷射印刷到粉末上；
(c)照射粉末以引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；
(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；
(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；
(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。
在一些情况下，上述工艺可能导致如此多的热量产生以使得固体药物剂型在其制造后从粉末床的直接移除导致固体药物剂型的损坏，特别是其形状的损坏。在这种情况下，在固体药物剂型的制造和其从安装板的移除之间引入冷却步骤。因此，本发明还涉及制备如上所述的固体药物给药形式的工艺，其特征在于在步骤(d)和(e)之间引入冷却步骤。
冷却步骤包括导致固体药物形式的温度充分降低至一定温度值以确保当从安装板移除时固体药物剂型的形状得以保持的任何方法。冷却步骤的实例是让固体药物剂型在环境温度下在安装板上简单保持直到获得足够的温度降低或主动冷却，例如通过冷空气流冷却。优选地，冷却步骤将允许控制冷却速率并因此控制淬火熔体的物理特性。
在一些情况下，上述工艺可能导致物理变化，例如在与预期区域相邻的位置处可熔材料的熔化。特别是使用具有更宽熔化或玻璃化转变范围或强烈散热的材料的工艺可能受到这种现象的影响。通过在与预期区域相邻的位置处选择性地冷却可熔材料，可以改善这样的工艺。可以通过使用脱模剂来实现这种改善。如本文所用，“脱模剂”是指通过最小化或避免将周围粉末床的粉末粘附到物体上来促进通过照射产生的熔融粉末的物体的成型和移除的试剂。通过选择性冷却周围的粉末床(优选通过蒸发冷却)，可以实现最小化或避免将粉末粘附到物体上。可用作脱模剂的试剂包括挥发性流体，优选药学上可接受的溶剂，例如水、甲醇或乙醇，液态烷烃，例如戊烷、己烷或庚烷，更优选水或乙醇。
通过将脱模剂精确地放置在粉末床中的预期边缘，可以改善印刷物体的形状精度和边缘清晰度。脱模剂可进一步用作调节所得剂型的表面或基质孔隙率的手段。
在本发明的工艺中，通过将脱模剂喷射印刷到粉末上(在步骤(b)中并行或随后地)，可以容易地实现脱模剂的精确放置。因此，本发明还涉及制备如上所述的固体药物给药形式的工艺，其中在步骤(b)中将脱模剂并行或随后喷射印刷到粉末上。
在某些情况下，特别是如果活性成分具有与可熔材料相当的相当低的熔点或玻璃化转变温度，例如，如果其玻璃化转变温度在相同的湿度下比预计的储存条件高至少20℃，和/或如果活性成分具有与能量吸收材料相当的能量吸收性能，则可行的是可以在不存在可熔材料或能量吸收材料的情况下通过本发明的工艺形成固体药物给药形式。在这种情况下，本发明的工艺可在步骤(a)中不存在熔融材料或不通过喷射印刷添加可熔材料(步骤b)的情况下进行。因此，本发明还涉及制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤
(a)将包含活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；
(c)照射粉末以引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；
(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；
(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；
(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。
在某些情况下，通过用合适的方法预加热堆建室、粉末床或粉末供应而不破坏粉末床，可以改进上述工艺的速度。可将粉末加热至低于可熔材料的熔点或玻璃化转变温度2-50℃的温度，在该温度下粉末床仍保持有利的流动性。因此，本发明还涉及制备如上所述的固体药物给药形式的工艺，其中在铺展粉末之前或之后在步骤(a)和(d)中施加预加热。
通过控制能量吸收材料或可熔材料至粉末床的喷射印刷面积，可以容易地确定固体药物剂型的形状。在第一种情况下，照射时能量吸收材料加热，导致能量吸收材料周围的可熔材料熔化和熔融，从而形成熔融的三维网状层。在第二种情况下，照射直接加热可熔材料，导致可熔材料熔化和熔融，从而形成熔融的三维网状层。
通过操作该工艺可以实现任何所需的形状，例如矩形、二次型(quadratic)、十字形、圆形、环形(圆环)或椭圆形。通过组装具有不同形状的含药层，可以容易地获得任何三维形状的固体药物给药形式。与常规片剂生产相比，本发明的工艺在固体药物给药形式的形状方面提供了广泛的灵活性。有利地，固体药物给药形式的形状可以容易地适于各种特定需求，并且另外地，允许实现通过常规片剂制造工艺不能获得的新形状，例如填充有固体粉末的胶囊。
本发明的工艺可以以灵活的方式提供具有不同剂量和/或不同活性成分的固体药物给药形式。例如，具有不同剂量但相同的活性成分的固体药物给药形式可以通过简单地控制彼此附着的含API层的数量来制造。具有相同的活性成分但具有不同的释放性质的固体药物给药形式(例如其中一部分活性成分以立即释放方式释放而另一部分以持续释放方式释放的给药形式)可通过组装具有立即释放性能的含有活性成分的层和具有持续释放性能的含有活性成分的层来制造。以类似的方式，可以通过连续产生包含不同活性成分的层来提供具有不同活性成分的固体药物给药形式，其中不同的活性成分作为混合物存在于含活性成分的层中和/或其中不同的活性成分存在于不同的含有活性成分的层中。如果活性成分彼此不相容，则后者是优选的。
在该工艺中使用的照射源可以是红外能量(IR)，近红外能量(NIR)，可见光(VIS)，紫外光(UV)，微波或X射线。红外能量是优选的。在该工艺中使用的照射源可以是漫射的(例如灯，气体放电管)或聚焦的(例如激光)。因此，本发明还涉及一种工艺，其特征在于照射是红外能量(IR)，近红外能量(NIR)，可见光(VIS)，紫外光(UV)，微波或X射线，优选红外能量(IR)。
除了上述活性成分和可熔材料外，本发明工艺中使用的粉末还可包含制备固体药物给药形式所必需的其它材料，以满足对它们的要求，例如活性成分的释放性质和固体药物给药形式的储存稳定性。这样的材料包括惰性材料或另外的功能材料
如本文所用，“惰性材料”是指熔化或玻璃化转变温度充分高于在运行该工艺时达到的温度以使得在进行本发明的工艺期间保留惰性材料的形状的任何材料。当在本发明的工艺中使用时，惰性材料在熔化和熔融可熔材料时提供固体药物剂型的结构，或其它有用的性质，例如改善的粉末流动性，改善的固体药物应用形式的崩解或溶解。可用于本发明工艺的惰性材料的实例是二氧化硅，硅酸盐矿物，糖，淀粉，碳酸钙，纤维素衍生物。
如本文所用，“另外的功能性材料”是指提供希望实施到固体药物剂型中的功能(例如控制活性成分的释放曲线)的任何材料。例如，通过减少润湿或延迟崩解，可以通过疏水材料(其可以充当扩散屏障)延迟释放曲线。另外的功能材料的另一个实例是在含有API的核心周围提供功能性(例如肠溶、掩味、防潮、防氧)涂层的材料。该涂层可以比经典胶囊(由两部分制成并因此包括狭缝)更具保护性。
原则上，通过一个铺展步骤产生的粉末床和/或各个粉末层是可熔材料和其他材料的均匀或不均匀混合物，由此在照射时可熔材料的作用类似于用于其他材料的胶。
固体药物剂型的结构可以区分为体素。如本文所用，“体素”是指在三维空间中的规则网格中可通过该工艺(尤其是通过喷射印刷步骤和照射步骤)修改的最小限定体积要素。如本文所用，“体素”可以指单个要素，其与其他体素组合限定了作为三维结构的一部分的中间要素。可以通过形状的所选几何点(例如角、中心等)的x、y和z坐标来识别特定体素。
在现有技术的工艺中，属于某一结构的所有体素在该工艺中完全熔化，以允许最终结构的均匀外观、黏着性(cohesiveness)和物理稳定性。从生物制药的角度来看，完全致密的结构(即黏附的(coherent)和无孔的)对于固体药物剂型不是优选的，因为它会损害固体药物剂量的崩解和活性成分的溶解。在通常的制药工艺中，通过产生多孔材料(例如，通过造粒或压片)来解决这个问题。然而，这样的技术不能转移到3D印刷工艺，并且仍然是使用这种工艺制造固体药物剂型的障碍。
有利地，本发明的工艺允许解决该问题并提供满足要求诸如活性成分的适当溶解或崩解的固体药物剂型。其基础是本发明的工艺允许精确地产生在溶解度、溶胀和机械稳定性方面具有不同性质的明确定义的体素。
本发明的工艺允许制造具有特定结构的固体药物剂型，从而控制活性成分的生物利用度。众所周知，活性成分的无定形或结晶状态或吸附/吸收极大地影响其生物利用度。例如，可以将溶解的和活性成分(例如用有机溶剂)喷射印刷在含有合适的惰性或可熔颗粒(其以所需的方式与活性成分相互作用)的粉末基质(base)上，从而例如在溶剂/分散剂蒸发期间防止结晶。
附图举例说明了本发明。
图1举例说明了该工艺的铺展步骤(a)。在安装板(1)上，通过沿箭头所示的方向移动刮刀(4)来铺展由粉末储存器(3a)提供的粉末，以获得粉末层。已经铺展的粉末层的一部分由(3)表示。通过根据需要多次重复粉末在已经存在的粉末层(一个或多个)上的铺展，产生粉末床(2)。
图2显示了由安装板上的步骤(b)产生的粉末床(2)。
图3显示了根据该工艺步骤(b)的喷射印刷。多材料喷嘴(jet)(MMJ)(7)沿x和/或y轴移动，从而将流体(6)(呈细小液滴形式)喷射印刷到粉末床(2)上。这种喷射印刷产生用由彼此相邻的体素产生的流体(5)浸泡的粉末。如流体液滴的不同颜色所示，取决于工艺，通过MMJ(7)可以喷射印刷多于一种流体。
图4显示了根据步骤(c)的照射。照射源(SER)(11)沿着x和/或y轴在用流体(5)浸泡的粉末上方移动。在由SER照射(10)后，存在于用流体浸泡的粉末中的可熔材料熔融从而产生熔融粉末层(9)。
图5显示了如图3所示的喷射印刷步骤，其中使用图4所示的中间产品(其上铺展有粉末层)。与图3相比，流体不是喷射印刷在连续区域上，而是在彼此定界的粉末的限定区域上，使得产生用流体(8)浸泡的粉末体素层和没有流体(8a)的粉末体素。
图6显示了如图4所示的照射，其中照射图5中所示的中间产物。在通过SER照射(10)时，存在于用流体(8)浸泡的粉末体素中的可熔材料熔融，从而产生具有相邻未熔融的粉末体素的熔融的粉末体素(12)。熔融的粉末体素(12)也与具有熔融的粉末(9)的层熔合，从而形成机械稳定的三维结构。
取决于固体药物剂型的所需结构，可以加入另外的层，其可以是完全熔融的粉末层(9)或包含熔融(12)、未熔融(12a)或部分熔融(13)的粉末体素的层。体素可以在其三维结构(例如它们的形状和尺寸)中广泛变化，例如通过调整流体组成和精确控制喷射印刷(例如流体量，流体液滴尺寸或流体液滴的放置)，以及体素可以在它们在各个层(通过随后进行步骤(a)、(b)和(c)产生)中的分布和/或在固体药物剂型的三维网络中的分布中广泛变化。
可以产生多孔结构，其中仅一部分体素熔化并致密化。虽然熔化的体素确保结构的黏着性适合于填充、处理、运输固体药物剂型而不会变形或摩擦磨损，但未熔化的体素通过产生用于流体穿过结构并形成用于溶解的更大表面的孔隙和通道而支持在与流体(例如胃，肠，水)接触时的崩解。
图6B中示出了这种结构的一个例子，它是未凝固的粉末体素和熔融的粉末体素的混合体。虽然熔融(凝固)的体素(9)提供机械稳定性，但未熔融的粉末体素(12a)可以自由地溶解。
图6A示出了该原理的另一个实施方案。在该实施方案中，未熔融的粉末体素(12a)被熔融的体素(12)(其提供未熔融的粉末体素的包封和机械稳定性)包围。在这种情况下，仅固体药物剂型的外层被致密化，而核心仍然由松散的粉末组成，从而产生类似于粉末填充的胶囊的物品。
图6C示出了另一原理的实施方案。在这种情况下，结构的所有体素都以相同的方式处理，从而产生在宏观尺度上是均匀的但在微观尺度上有些不均匀的结构。这可以通过细调给定体素的能量暴露以实现接近粉末的熔化或玻璃化转变温度的体素温度来实现，例如通过以仅引起部分熔化的方式选择合适量的施加的能量或施加的能量吸收剂(absorber)。这将导致连续的熔化和致密化相，其包含未熔化的微粒作为原本连续结构中的微观缺陷。
通过预混合具有不同熔化或玻璃化转变温度的两种或更多种组分，可以实现更稳健的工艺。在这种情况下，体素的温度不需要细调，而是以一种组分将熔化而另一种组分将保持为未熔化的微粒的方式控制，再次产生有利于崩解和溶解的微观缺陷。
本发明的工艺提供了关于如何将构成固体药物剂型的材料彼此施用的高度灵活性。实际上，这些材料可以作为通过铺展步骤引入的粉末的一部分施加，或作为喷射印刷到粉末上的流体的一部分施加。在下面示出了本发明的有利实施方案的实例，其中材料以不同方式施加。
图7A显示了该工艺的一个实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含活性成分(15)、惰性材料(16)和可熔材料(17)，并且步骤(b)中使用的流体包括能量吸收材料(14)。图7B显示了与7A中相同的工艺的实施方案，其中粉末不含惰性材料(16)。
图8A和B显示了该工艺的实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含活性成分(15)和惰性材料(16)。在图8A中示出了该工艺的一个实施方案，其中能量吸收材料(14)和可熔材料(17)存在于并行喷射印刷的单独流体中，而在图8B中示出了其中吸收材料(14)和可熔材料(17)作为一种流体存在并喷射印刷的实施方案。
图9显示了该工艺的一个实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含惰性材料(16)和可熔材料(17)，并且其中包含能量吸收材料(14)的流体和包含活性成分的流体是并行喷射印刷的。如果需要高精度(例如使用高效活性成分)，该实施方案是特别合适的，并且也可用于用(无定形)活性成分浸渍多孔材料，例如，介孔二氧化硅。能量吸收材料和活性成分也可以包含在相同的流体中。
图10A-D涉及该工艺的实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含惰性材料(16)，不包括可熔材料(17)。相反，喷射可熔材料(17)与活性成分(15)和能量吸收材料(14)一起在一种流体中或在不同的流体中通过分开的通道并行地印刷。该实施方案结合了原位固体分散体的形成(由于熔化，或由于聚合物和API在喷雾干燥样工艺中的共沉淀)与熔化制粒/药物产品制造。
图10A显示了该工艺的一个实施方案，其中能量吸收材料(14)、活性成分(15)和可熔材料(17)存在于并行喷射印刷的分开的流体中。
图10B示出了该工艺的一个实施方案，其中能量吸收材料(14)和活性成分(15)存在于一种流体中，可熔材料(17)存在于另一种流体中，并且其中两种流体并行地喷射印刷。
图10C显示了该工艺的一个实施方案，其中能量吸收材料(14)、活性成分(15)和可熔材料(17)作为一种流体存在并喷射印刷。
图10D显示了该工艺的一个实施方案，其中可熔材料(17)和活性成分(15)存在于一种流体中，并且能量吸收材料存在于另一种流体中，并且其中两种流体并行地喷射印刷。
图11A至D涉及不使用能量吸收材料的工艺的实施方案。在这样的实施方案中，熔化仅发生在喷射印刷可熔材料的位置。
图11A显示了该工艺的一个实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含活性成分(15)和惰性材料(16)，步骤(b)中使用的流体包含可熔材料(17)。
图11B显示了该工艺的一个实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含活性成分(15)，步骤(b)中使用的流体包含可熔材料(17)。
图11C显示了该工艺的一个实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含惰性材料(16)，并且其中包含可熔材料(17)的流体和包含活性成分(15)的流体并行地喷射印刷。
图11D显示了该工艺的一个实施方案，其中步骤(a)中使用的粉末包含惰性材料(16)，并且其中包含可熔材料(17)和活性成分(15)的流体喷射印刷。
图12显示了该工艺的一个实施方案，其中使用了另外的功能材料(18)。在这样的实施方案中，步骤(a)中使用的粉末包含活性成分(15)、惰性材料(16)和可熔材料(17)，并且包含能量吸收材料(14)或另外的功能材料(18)的分开的流体并行地喷射印刷。

Claims (11)

1.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤
(a)将包含可熔材料和活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；
(b)将包含能量吸收材料的流体喷射印刷到粉末上；
(c)照射粉末以引起粉末中的能量吸收材料的加热，从而引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；
(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；
(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；
(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。
2.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤
(a)将包含活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；
(b)将包含可熔材料的流体喷射印刷到粉末上；
(c)照射粉末以引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；
(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；
(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；
(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。
3.根据权利要求1或2的制备固体药物给药形式的工艺，其中在步骤(b)中将脱模剂并行或随后喷射印刷到粉末上。
4.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤
(a)将包含活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；
(c)照射粉末以引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；
(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；
(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；
(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的制备固体药物给药形式的工艺，其中在铺展粉末之前或之后，在步骤(a)和(d)中施加预加热。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的工艺，其中在步骤(e)和(f)之间引入冷却步骤。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的工艺，其中照射能量是红外能量(IR)、近红外能量(NIR)、可见光(VIS)、紫外光(UV)、微波或X射线，优选IR。
8.根据权利要求1、2、4、5、6或7中一项或多项的工艺，其中在步骤(b)中并行或随后喷射印刷多于一种流体。
9.根据权利要求1-7中一项或多项的工艺，其中在步骤(b)中喷射印刷活性成分，并且其中步骤(a)和(d)中使用的粉末不包含活性成分。
10.根据权利要求1-8中一项或多项的工艺，其特征在于在该工艺的步骤(a)中使用的粉末还包含惰性材料。
11.根据权利要求1-9中一项或多项的工艺，其特征在于在该工艺的步骤(a)中使用的粉末还包含另外的功能材料。
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