CN109655383A - 一种基于血小板投影成像的检测装置及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于血小板投影成像的检测装置及其方法。通过具有亚微米像元尺寸和千万像素规模的图像传感器芯片直接对注入到固定于图像传感器芯片表面的微流控芯片样品腔中的待检血液样品进行光学投影和/或拍照，然后利用血液样品中异常尺寸血小板在成像结果中所占的像元物理尺寸明显大于正常尺寸血小板所占的像元物理尺寸，对成像结果利用图像处理算法进行识别和统计，从而获取异常尺寸血小板的数目及比例。本发明弥补了现有基于光学透镜显微检测的缺陷，在满足分辨率的同时提供大的视场，极大地提高了检测效率，可实现统计意义的显微观测，对临床疾病脑卒中的发生提供预警及诊断参考。

Description

一种基于血小板投影成像的检测装置及其方法
技术领域
本发明涉及一种基于血小板投影成像的检测装置及其方法，特别是基于超小像元尺寸超大像素规模图像传感器芯片的投影显微成像装置，结合微流控芯片，用于检测血液样品中异常尺寸血小板的数目及比例，为相关临床疾病如脑卒中的发生提供预警及诊断参考。
背景技术
随着人们生活习性及饮食习惯的变化，脑卒中已经导致成为我国居民死亡的“第一大杀手”，脑卒中俗称“脑中风”，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性卒中，缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总数的60％～70％。颈内动脉及椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中。而一些医学研究表明，缺血性脑卒中发生的原因就是由于血管中形成血拴堵塞血管，而在血拴形成过程中表现为人体血液中血小板受到激化而聚集。因此，统计意义的检测人体血液中被激化的血小板的数目及比例对于缺血性脑卒中发生的预警和诊断具有很高的参考意义。
通常对微米以上尺度的微观物体的观测，例如人体血液中的血小板，一般通过常规的光学显微镜来实现。人体血液中的血小板在正常情况下直径约为2～4μm，在身体出现一些病变的情况下会被激化，长出丝状的伪足，直径变为8～25μm。常规情况下是利用光学显微镜通过光学透镜对血液样品中的血小板进行放大和成像。由于透镜的存在，使得采用这种检测方法的检测装置体积较大。另外，传统光学透镜显微技术受到其工作机理的限制，无法在实现高分辨的同时实现大的视场，使得统计检测时间长、成本高，难以应用于这种需要统计意义的观测场景下。
因此，对于人体血液中异常尺寸血小板的统计意义检测需要结构和操作较为方便，视场较大，同时其分辨率又能达到一定水平的检测方法以及相应的光学显微成像装置。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的是提出一种基于血小板投影成像的检测装置及其方法，利用亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片直接实现血液样品中的血小板投影成像，在满足分辨率的同时提供大的视场，极大地提高了检测效率，可实现统计意义的显微观测。
本发明的装置采用的技术方案为：
一种基于血小板投影成像的检测装置，包括投影成像装置、LED光源、芯片控制系统、数据存储处理系统和数据显示系统；所述投影成像装置包括图像传感器芯片和微流控芯片，所述图像传感器芯片具有千万像素，其像元尺寸为亚微米，所述微流控芯片固定在图像传感器芯片的表面，图像传感器芯片的表面作为微流控芯片的基底，微流控芯片上的空腔与图像传感器芯片表面形成样品腔；所述LED光源置于投影成像装置的正上方，其发光面位于投影成像装置的光轴上，且LED光源的发光面覆盖整个图像传感器芯片表面；所述芯片控制系统与图像传感器芯片连接，用于驱动和控制图像传感器芯片的工作和数据读出；所述数据存储处理系统与图像传感器芯片连接，用于计算和处理图像传感器芯片传输出来的数据；所述数据显示系统与数据存储处理系统连接，用于显示处理之后的数据结果。
本发明的方法采用的技术方案为：
一种基于血小板投影成像的检测方法，检测步骤如下：
第一步：将微流控芯片固定在图像传感器芯片表面形成样品腔，取适量待检测的人体血液样品注入到样品腔中；
第二步：采用LED光源作为投影成像装置的照明光源，照射已经置于样品腔内的人体血液样品，通过图像传感器芯片直接对待检血液样品进行光学投影和/或拍照，获取人体血液样品的投影成像；异常尺寸血小板在图像传感器芯片上所获取的直接投影成像所占的像素物理尺寸约为8～25μm，正常尺寸血小板所获取的直接投影成像所占的像素物理尺寸约为2～5μm；
第三步：对第二步中人体血液样品的投影成像结果进行统计分析，由于异常尺寸血小板所占像素物理尺寸明显大于正常尺寸血小板所占像素物理尺寸，可直接通过投影成像结果，利用图像处理算法统计出单位体积人体血液样品中异常血小板的数目及所占的比例。
本发明的方法和装置的有益效果是：
(1)无需采用光学透镜系统的检测方法，减小了系统的复杂度，实现了血液样品中异常尺寸血小板检测的快速简便性，对临床疾病脑卒中的预警及诊断极具参考意义。
(2)本发明的方案实现了高分辨和大视场成像的完美统一。由于该检测方法的分辨率取决于图像传感器芯片的像素尺寸，而视场取决于图像传感器的像素集成规模，因此可以在实现高分辨的同时获得大的视场，从而缩短统计检测时间，降低成本，实现统计意义的显微观测。
附图说明
图1为本发明实施例中亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片的示意图。
图2为本发明实施例中复合介质栅光敏探测器结构示意图。
图3为本发明实施例中半浮栅晶体管结构示意图。
图4为本发明实施例中微流控芯片的正面结构示意图。
图5为本发明实施例中微流控芯片的反面结构示意图。
图6为微流控芯片的三种不同形状的样品腔的示意图，(a)椭圆形，(b)圆形，(c)梭形。
图7为本发明实施例中基于血小板投影成像预警脑卒中的装置示意图。
图8为本发明实施例中血液样品中异常尺寸血小板投影成像结果示例图，其中，右图为左图中方框区域的放大图。
具体实施方式
本发明实施例提供一种基于血小板投影成像的检测装置，包括：亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片2，用于记录血液样品的二维投影成像结果；微流控芯片3，作为人体血液样品的容纳场所，用于容纳待测人体血液样品并使其单层排布，微流控芯片3直接粘附在图像传感器芯片2表面；LED光源7，作为整个成像装置的照明光源，LED光源7置于整个投影成像装置正上方，并且其发光面位于整个投影成像装置的光轴上，LED光源7的发光面覆盖整个图像传感器芯片2表面；图像传感器芯片控制系统9，用于驱动和控制亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片2的工作和数据读出；数据存储及处理系统10，用于计算和处理亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片2传输出来的数据；数据显示系统11，用于显示处理之后的数据结果。所述的投影成像是相对于通常意义的需要光学透镜的远场光学成像而言，常规的远场光学成像包括显微镜以及各种光学镜头的成像。而投影成像属于最基础的无透镜成像，即无需光学镜头成像。
将LED光源7直接置于整个投影成像装置正上方，距离图像传感器芯片2的距离为5mm～20mm，人体血液样品到图像传感器芯片2实际感光区的距离D(1μm≤D≤500μm)在亚毫米级，然后图像传感器芯片2直接记录下人体血液样品的二维投影，这样带来的好处就是系统简单、便携。由于人体血液样品到图像传感器芯片实际感光区的距离D(1μm≤D≤500μm)很近，投影成像的视场近似等于图像传感器芯片的感光区域大小，而且放大倍率略大于1，即投影成像结果的尺寸略大于实际样品尺寸，可以看做是和实际样品尺寸一样。
图1为本实施例亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片2的示意图；该图像传感器芯片2包括多个亚微米像元尺寸图像传感器1，亚微米像元尺寸图像传感器1的数目即为亚微米像元尺寸、千万像素规模图像传感器芯片2的像素规模。图像传感器芯片2可采用半浮栅晶体管或者复合介质栅光敏探测器作为像素单元，由于血液样品中血小板直径最小为2～4μm，因此单个图像传感器的尺寸需要≤1μm×1μm，整个图像传感器芯片的像素单元规模≥2500万像素，这样像元尺寸越小决定了分辨率越高，能看到越细微的样品细节信息，同时超大的像素规模保证了在高分辨率的情况下，兼备大的视场，因此可以实现统计意义的显微观测。
其中，上述的复合介质栅光敏探测器例如可以是美国专利US 8,604,409中所述的那种复合介质栅光敏探测器，如附图2所示，该光敏探测器包括：半导体衬底(P型)；半导体衬底正上方依次设有底层绝缘介质，光电荷存储层，顶层绝缘介质，控制栅；半导体衬底中(靠近叠层介质两侧)通过离子注入掺杂形成N型源极和漏极。即使按照目前的技术水平，这类复合介质栅光敏探测器很容易做到尺寸小于或者等于1μm，随着工艺条件的优化，单个像元尺寸可达到百纳米级，而且整个图像传感器芯片的像素规模很容易达到亿像素级别。
其中，上述的半浮栅晶体管例如可以是文献(Wang P,Lin X,Liu L,et al.Asemi-floating gate transistor for low-voltage ultrafast memory and sensingoperation.[J].Science(New York,N.Y.),2013,341(6146):640-643.)中所述的半浮栅晶体管，如附图3所示，该光敏探测器包括：半导体衬底(P型)；半导体衬底中通过离子注入形成N+型源极，通过两步离子注入形成大的N型漏极；半导体衬底上方依次设有底层介质，半浮栅，顶层介质，控制栅，底层介质中间通过刻蚀形成一个槽，使得半浮栅与漏极直接接触。即使按照目前的技术水平，这类可用于光敏探测的半浮栅晶体管很容易做到尺寸小于或者等于1μm。
制作微流控芯片3的材料可以是，玻璃和有机聚合物，有机聚合物如PDMS(聚二甲基硅氧烷)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、PC(聚碳酸酯)以及水凝胶、环氧树脂等。整个微流控芯片3的制作材料选择要求透光性非常好，不会影响血液样品的投影成像，同时，硬度偏软，便于自身紧密粘附在图像传感器芯片2上，防止微流通道5以及样品腔6发生漏液。
图4和5分别为微流控芯片3的正面和反面的结构示意图，微流控芯片3的反面直接粘附在图像传感器芯片2表面。微流控芯片3包括一个或者多个入液口4、一个或者多个微流通道5以及一个样品腔6。样品腔6以及微流通道5在垂直于图像传感器芯片2表面方向上的高度为Z(1μm≤Z≤50μm)，这个方向上的高度限制保证了血液样品中的绝大多数血小板处于单层排布，防止血小板多层重叠反映在投影成像结果上投影重叠在一起，影响数据处理的准确性。样品腔6可以采用不同形状，如附图6所示，为椭圆形、圆形或者是梭形。这样的结构设计可以防止注入血液样品后样品腔中存在空气气泡，避免影响后续投影成像。
本发明的微流控芯片3没有基底，通常的微流控芯片3底部会采用例如玻璃片作为基板两者封接在一起，本实施例的微流控芯片3由于硬度偏软，使用时可直接紧密粘附在图像传感器芯片2表面，图像传感器芯片2的表面作为微流控芯片3的基底，两者结合作为整体的样品腔6，不仅不会漏液，而且使得血液样品到图像传感器芯片2的实际感光区的距离D(1μm≤D≤500μm)更小，有益于投影成像的成像分辨率和信噪比。
LED光源7可以是窄带LED光源，窄带LED光源的中心波长处于可见光区域(400nm～700nm),窄带LED光源的带宽为5～10nm；也可以是宽带LED光源耦合上一根单模光纤，宽带LED光源的中心波长处于可见光区域(400nm～700nm),宽带LED光源的带宽10～35nm，单模光纤的直径为30～250μm。
本实施例利用上述检测装置进行检测的方法，具体步骤如下：
第一步：取适量(0.001ml～0.1ml)待检测的人体血液样品8注入到粘附在图像传感器芯片2表面的微流控芯片3的样品腔6中。
人体血液样品8作为投影成像装置的待检测目标，可以是人体全血样品经过分离处理后的血小板悬液及其稀释液，例如可以对人体全血样品经过离心机在合适的转速(如1000r/min)和时间(如5～10min)下分离得到纯度非常高、几乎不含有其他血液细胞的血小板悬液，后续可以在其中添加生理盐水进行稀释，得到所需浓度的血小板稀释液。
在微流控芯片3的样品腔6中注入血液样品的方式可以是操作移液枪或者注射器等手动注入，也可以是注射泵自动注入。比如可以手动操作移液枪或者是注射器，吸取适量的血液样品8，然后将枪头或者针头对准微流控芯片3的入液口，慢慢注入血液样品8。也可以使用注射器，吸取适量的血液样品8后，通过塑料或者橡胶等管道接上微流控芯片3的入液口4，然后利用注射泵缓慢注入血液样品。在血液样品8从一端的入液孔注入到微流管道进而到样品腔6的过程中，挤压微流控芯片3内的空气慢慢从另一端的入液孔排出，保证血液样品充满整个样品腔而不存在空气气泡。
第二步：采用窄带LED光源7作为无透镜显微成像系统的照明光源，照射已经置于微流控芯片3内的人体血液样品8，通过图像传感器芯片2获取人体血液样品8的投影成像。
第三步：通过对第二步中人体血液样品8的投影成像结果的统计分析，异常尺寸血小板12在图像传感器芯片2上所获取的直接投影成像所占的像素物理尺寸约为8～25μm，同理，正常尺寸血小板13所获取的直接投影成像所占的像素物理尺寸约为2～4μm，由于异常血小板12所占像素物理尺寸明显大于正常血小板13所占像素物理尺寸，可直接通过投影成像结果，利用图像处理算法，比如基础的边缘检测算法，统计出单位体积血液样品中异常尺寸血小板的数目及所占的比例H，将数据处理结果传输到数据显示系统11，比如液晶显示屏中显示，为临床疾病脑卒中的发生提供预警及诊断参考。
下面结合附图7介绍本实施例进行检测方法的实现过程：
(1)取1ml人体全血，加入抗凝血药剂和稀释液，然后经过离心机1000r/min处理5min后，得到血小板的悬液，再经过稀释后，得到血液样品8，即血小板的稀释液。
(2)如附图7所示，使用移液枪吸取0.01ml的血液样品8，慢慢手动注入到微流控芯片3的入液口4进而通过微流控管道5到达样品腔6，直到血液样品8完全充满整个样品腔，而且血液样品8是呈单层排布。
(3)打开窄带LED光源7，将窄带LED光源7直接置于整个投影成像装置正上方，并且其发光面位于整个投影成像装置的光轴上，距离具有超小像元尺寸和超大像素规模的图像传感器芯片2的距离为10mm，使得窄带LED光源7的发光面覆盖整个图像传感器芯片2表面。
(4)打开图像传感器芯片控制系统9，这里使用的是FPGA控制系统，驱动图像传感器芯片2获取血液样品8的二维投影成像数据，传输到数据存储及处理系统10中进行统计分析，这里使用的是电脑端的上位机软件，得到单位体积血液样品2中异常尺寸血小板12的数目及所占的比例H，然后在数据显示系统11上显示，这里使用的是液晶屏，可以看到数据结果显示示意如图8所示，正常尺寸血小板13和异常尺寸血小板12所占像素物理尺寸存在明显区别。
需要说明的是上述实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述技术方案的基础上所作出的等同变换或替换均落入本发明权利要求所保护的范围。

Claims (10)

1.一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，该装置包括投影成像装置、LED光源、芯片控制系统、数据存储处理系统和数据显示系统；所述投影成像装置包括图像传感器芯片和微流控芯片，所述图像传感器芯片具有千万像素，其像元尺寸为亚微米，所述微流控芯片固定在图像传感器芯片的表面，图像传感器芯片的表面作为微流控芯片的基底，微流控芯片上的空腔与图像传感器芯片表面形成样品腔；所述LED光源置于投影成像装置的正上方，其发光面位于投影成像装置的光轴上，且LED光源的发光面覆盖整个图像传感器芯片表面；所述芯片控制系统与图像传感器芯片连接，用于驱动和控制图像传感器芯片的工作和数据读出；所述数据存储处理系统与图像传感器芯片连接，用于计算和处理图像传感器芯片传输出来的数据；所述数据显示系统与数据存储处理系统连接，用于显示处理之后的数据结果。
2.根据权利要求1所述的一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，所述图像传感器芯片采用半浮栅晶体管或者复合介质栅光敏探测器作为像素单元，单个像素单元的尺寸≤1μm×1μm，整个图像传感器芯片具有的像素≥2500万。
3.根据权利要求1所述的一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，所述微流控芯片直接粘附在图像传感器芯片的表面，所述微流控芯片的材料为玻璃和有机聚合物。
4.根据权利要求1所述的一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，所述微流控芯片上还设有入液口和微流通道，微流通道与空腔连通。
5.根据权利要求1所述的一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，所述微流控芯片上的空腔形状为椭圆形、圆形或者梭形。
6.根据权利要求1所述的一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，所述样品腔中的待测样品呈单层排布，待测样品在样品腔中到图像传感器芯片实际感光区域的距离D为：1μm≤D≤500μm；所述样品腔在垂直于图像传感器芯片表面方向上的高度Z为：1μm≤Z≤50μm。
7.根据权利要求1所述的一种基于血小板投影成像的检测装置，其特征在于，所述LED光源为窄带LED光源，其中心波长处于可见光区域,带宽为5～10nm；或者所述LED光源是宽带LED光源与一根单模光纤耦合后的光源，宽带LED光源的中心波长处于可见光区域,其带宽为10～35nm，单模光纤的直径为30～250μm。
8.一种基于血小板投影成像的检测方法，其特征在于，检测步骤如下：
第一步：将微流控芯片固定在图像传感器芯片表面形成样品腔，取适量待检测的人体血液样品注入到样品腔中；
第二步：采用LED光源作为投影成像装置的照明光源，照射已经置于样品腔内的人体血液样品，通过图像传感器芯片直接对待检血液样品进行光学投影和/或拍照，获取人体血液样品的投影成像；异常尺寸血小板在图像传感器芯片上所获取的直接投影成像所占的像素物理尺寸约为8～25μm，正常尺寸血小板所获取的直接投影成像所占的像素物理尺寸约为2～5μm；
第三步：对第二步中人体血液样品的投影成像结果进行统计分析，由于异常尺寸血小板所占像素物理尺寸明显大于正常尺寸血小板所占像素物理尺寸，可直接通过投影成像结果，利用图像处理算法统计出单位体积人体血液样品中异常血小板的数目及所占的比例。
9.根据权利要求8所述的一种基于血小板投影成像的检测方法，其特征在于，待检测的人体血液样品为人体全血经过分离处理后的血小板悬液及其稀释液。
10.根据权利要求8所述的一种基于血小板投影成像的检测方法，其特征在于，将待检测的人体血液样品注入到样品腔中的方式采用移液枪或者注射器进行手动注入，或者采用注射泵进行自动注入。
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