CN109651460B - 一种2-脱氧-2，2-二氟-d-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法 - Google Patents

一种2-脱氧-2，2-二氟-d-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑脱氧‑2，2‑二氟‑D‑赤型‑3，5‑二苯甲酸酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的选择性和安全性差的问题，提供一种2‑脱氧‑2，2‑二氟‑D‑赤型‑3，5‑二苯甲酸酯的制备方法，该方法包括使2‑脱氧‑2，2‑二氟‑D‑赤型‑1‑呋喃酮糖‑3，5‑二苯甲酰酯在硼氢化钠和PPO‑CBS固载催化剂的共同作用下进行催化还原反应转化为产物2‑脱氧‑2，2‑二氟‑D‑赤型‑3，5‑二苯甲酸酯。本发明具有高手性选择性的特性和提高整体的转化率，起到更好的不对称还原作用，实现α‑异构体纯度大于95％以上。

Description

一种2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的 制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖 -3，5-二苯甲酸酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
盐酸吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢性抗癌药，对人白细胞和人肿瘤异种移植有较好的抑制作用。而目前合成吉西他滨的重要中间体是2-脱氧-2， 2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯，在合成吉西他滨的过程中起到关键性的作用，因此，对于该2-脱氧 -2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的合成的研究目前也较高。
现有技术中2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3， 5-二苯甲酸酯的制备方法大多是以2-脱氧-2，2-二氟-D- 赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯为原料，经过还原处理得到相应的中间体产物。在实际生产过程中该步的关键是还原剂、催化剂与溶剂的选择及产物分离处理。目前常用的是使用氢化铝锂、二异丁基铝氢或红铝做为还原剂，这些催化体系的危险性高，且对于温度的要求严格，不易于操作且整体的收率也偏低，操作较为繁琐难用于工业化生产。目前，也有采用硼氢化钠为还原剂且以Lewis酸为催化剂的反应，但其得到产物异构体杂质较多，增加了后续难度。如中国专利(授权公告号：CN101899072B)公开了一种基于硼氢化钠还原制备吉西他滨中间体的方法，包括将2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯还原为2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖，在冰醋酸和Lewis酸的共同存在下，采用硼氢化钠为还原剂，且 Lewis酸为三氯化铈，但是，其对于催化还原体系的要求较高，使在冰醋酸和Lewis酸的混合体系下结合硼氢化钠共同作用使可能形成的硼烷而起作用，通过冰醋酸的控制来抑制副反应的产物和避免开环的问题，条件要求苛刻，不利于控制；反应的整体收率也并不稳定高低相差较多，也说明其不易控制的问题，收率相对较低且不稳定，同时该反应也没有具体针对产物的α-异构体纯度的问题。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种2-脱氧 -2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，解决的问题是如何提高反应的选择性和安全性，使得到的产物具有高α-异构体的纯度。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括：
使2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯在硼氢化钠和PPO-CBS固载催化剂的共同作用下进行催化还原反应转化为产物2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯。
通过选用的PPO-CBS固载催化剂(PPO-CBS催化剂)能够起到诱导作用，且结合硼氢化钠起到共同促进作用，使在反应转化的过程中具有高手性选择性的特性和提高整体的转化率，起到更好的不对称还原作用，实现α-异构体的构型得到有效的提高，α-异构体纯度要大于95％以上。远远要高于现有的采用氢化铝锂或红铝还原等相应产物α-异构体的纯度只能达到80％左右。就单独采用PPO-CBS固载催化剂来说，其在催化酮的不对称还原反应中ee值一般只能达到70％左右，在合成本发明的中间体产物时，通过采用PPO-CBS固载催化剂和硼氢化钠共同作用进行不对称还原反应，效果极为明显，催化转化率和α-异构体纯度均达到相当高的水平；同时，通过采用本发明的催化体系，避免采用危险性较高的红铝等催化剂，大大的提高反应的安全性，且采用硼氢化钠和PPO-CBS固载催化剂能够使反应在较温和的条件下即可实现，更有利于提高操作的便捷性和可靠性以及反应的稳定性，能够更好的避免开环等副反应而产生副产物，实现有效的提高转化率和α-异构体的纯度效果。采用固载催化剂还可以回收套用，有利于降低生产成本，更适用于工业化生产。
在上述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法中，作为优选，所述PPO-CBS固载催化剂的加入量为2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯的质量的9.0％～12％。使能够更好的起到促进诱导作用，更进一步的提高不对称还原的高选择性效果，实现具有高α-异构体纯度的效果，且也能够更好的提高反应的转化率，保证具有高收率的效果。
在上述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法中，作为优选，所述2-脱氧-2，2- 二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯与硼氢化钠的摩尔比为1：0.8～1.2。能够更有利于反应充分进行，减少原料的浪费，更有效的提高原料的转化率的效果。
在上述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5- 二苯甲酸酯的制备方法中，作为优选，所述催化还原反应的温度为20℃～30℃。由于采用硼氢化钠和PPO-CBS固载催化剂共同作用，使反应能够在常温条件下即可进行，这样基本上无法进行高温或低温的条件控制，降低了生产的能源，且也易于操作，安全性相对较高；同时，也更有利于减少副产物的产生，提高产物的收率和纯度效果，更有利于实现高α-异构体纯度的效果。
在上述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法中，作为优选，所述催化还原反应在醇溶剂和非水溶性有机溶剂的混合溶剂中进行。能够使反应体系中混合醇溶剂，能够促进硼氢化钠的催化活性，还能够提高反应的手性选择性，使反应更易于进行，提高其催化还原的能力，使更有效的提高转化率和α-异构体纯度的效果。作为进一步的优选，所述醇溶剂与非水溶性有机溶剂的质量比为1：15～25。只需采用少量的醇溶剂即可起到活性促进的作用，而使主要采用非水溶性有机溶剂还能够使有利于后续的处理操作，提高便捷性。
在上述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法中，对于非水溶性溶剂最好采用非酸性的溶剂，不会因溶剂分解而产物酸性，而导致硼氢化钠分解而降低催化性能。作为优选，所述醇溶剂选自甲醇或乙醇；所述非水溶性有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种。这些溶剂不分分解产生酸性物质，有利于避免硼氢化钠分解，使有利于保证催化能力，促进反应进行；且具有原料易于处理和回收的效果。最好采用甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，更有利于促进反应的进行，提高转化能力。当然，这里对于溶剂的沸点最好相对低一点，有利于在浓缩回收溶剂时温度低一点，更好的避免苯甲酯分解，有利于更好的保证产物的纯度质量。因此，最好使非水溶性溶剂选用四氢呋喃或甲基叔丁基醚等。
在上述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法中，作为优选，所述催化还原反应结束后在反应液中加入酸调反应液的pH值到6.0～7.0。由于反应采用硼氢化钠催化剂，通过该后处理，使体系在基本呈中性的条件下，能够避免成钠盐，提高产物的含量效果。作为进一步的优选，所述酸选自盐酸。
本发明的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5- 二苯甲酸酯的制备方法可以采用以下反应方程式表示：
Figure GDA0002417980070000051
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.通过采用硼氢化钠和PPO-CBS固载催化剂进行共同作用，使在反应转化的过程中具有高手性选择性的特性和提高整体的转化率，起到更好的不对称还原作用，实现α-异构体的构型得到有效的提高，α-异构体纯度大于95％以上，且α-异构体和β-异构体总纯度也较高。
2.通过采用醇溶剂和非水溶性溶剂混合的体系，能够促进硼氢化钠催化剂的还原能力，使更有利于原料的转化，提高原料的转化率，更有利于实现提高产物收率和手性构型α-异构体纯度的效果。
3.通过采用本催化体系能够使反应在较温和的条件下进行，使操作简单，便于控制，有效的降低了反应过程的危险性，具有安全性好的效果；且采用的固载催化剂可实现回收套用，也降低了生产成本，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
室温条件下，向反应器中加入150mL的四氢呋喃溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠2.2g(0.06mol)以及PPO-CBS固载催化剂2.0g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇6g，滴加过程中控制温度在20℃～30℃；滴加完毕后，继续控制温度在22℃左右进行保温反应3小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用四氢呋喃50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相 (四氢呋喃层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖 -3，5-二苯甲酸酯18.2g，总纯度为98.4％，α-异构体纯度为96.6％。
实施例2
室温条件下，向反应器中加入112mL的四氢呋喃溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠2.2g(0.06mol)以及PPO-CBS固载催化剂1.8g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇6g，滴加过程中控制温度在20℃～25℃；滴加完毕后，继续控制温度在22℃左右进行保温反应3.5小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用四氢呋喃50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(四氢呋喃层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯18.5g，总纯度为98.2％，α-异构体纯度为96.8％。
实施例3
室温条件下，向反应器中加入250mL的四氢呋喃溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠2.4g(0.065mol) 以及PPO-CBS固载催化剂2.2g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇8g，滴加过程中控制温度在25℃～30℃；滴加完毕后，继续控制温度在27℃左右进行保温反应2.5 小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH 值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用四氢呋喃50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(四氢呋喃层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯18.6g，总纯度为98.5％，α-异构体纯度为96.2％。
实施例4
室温条件下，向反应器中加入150mL的四氢呋喃溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠2.0g(0.054mol) 以及套用实施例1回收的PPO-CBS固载催化剂，并再加入新的PPO-CBS固载催化剂0.2g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇6g，滴加过程中控制温度在25℃～30℃；滴加完毕后，继续控制温度在25℃左右进行保温反应3.0 小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用四氢呋喃50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(四氢呋喃层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯18.4g，总纯度为98.6％，α-异构体纯度为96.7％。
实施例5
室温条件下，向反应器中加入150mL的甲苯溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠2.2g(0.06mol)以及套用实施例1回收的PPO-CBS固载催化剂，并再加入新的PPO-CBS固载催化剂0.3g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇10g，滴加过程中控制温度在25℃～30℃；滴加完毕后，继续控制温度在25℃左右进行保温反应3.0小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，分层后收集有机相；水层可用甲苯50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(甲苯层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂甲苯，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3， 5-二苯甲酸酯18.5g，总纯度为97.5％，α-异构体纯度为 96.5％。
实施例6
室温条件下，向反应器中加入200mL的甲基叔丁基醚溶剂，然后，再投入相应的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1- 呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠 1.6g(0.043mol)以及套用实施例1回收的PPO-CBS固载催化剂，并再加入新的PPO-CBS固载催化剂0.1g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇6g，滴加过程中控制温度在 25℃～30℃；滴加完毕后，继续控制温度在30℃左右进行保温反应2.0小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS 固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用甲基叔丁基醚50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(甲基叔丁基醚层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2- 二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯18.6g，总纯度为98.4％，α-异构体纯度为96.6％。
实施例7
室温条件下，向反应器中加入150mL的甲苯溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)、硼氢化钠2.2g(0.06mol)以及PPO-CBS固载催化剂1.8g，然后,在搅拌条件下，缓慢滴加乙醇6g，滴加过程中控制温度在30℃以下；滴加完毕后，继续控制温度在25℃左右进行保温反应3.0小时，反应结束后，向反应液中滴加稀硫酸调节体系的pH值为 6.5，搅拌15min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用甲苯50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(甲苯层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5- 二苯甲酸酯18.1g，总纯度为97.2％，α-异构体纯度为96.1％。
比较例1
本比较例中不添加硼氢化钠单独采用PPO-CBS固载催化剂代替相应的硼氢化钠和PPO-CBS固载催化剂的混合催化体系对相应的酮进行不对称还原反应，具体如下：
室温条件下，向反应器中加入150mL的四氢呋喃溶剂，然后，投入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5- 二苯甲酰酯20g(0.054mol)以及相应的PPO-CBS固载催化剂4.2g，然后，在搅拌条件下，缓慢滴加甲醇6g，滴加过程中控制温度在20℃～30℃；滴加完毕后，继续控制温度在22℃左右进行保温反应3小时，反应结束后，向反应液中滴加盐酸调节体系的pH值为6.5，搅拌10min，过滤，回收固体PPO-CBS固载催化剂可套用，滤液进行静置30min，然后分层收集有机相；水层可用四氢呋喃50mL提取2次，合并有机相后用饱和的碳酸氢钠水溶液50mL水洗一次，静置、分层，收集有机相(四氢呋喃层)，向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥后，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到深黄色油状液体的 2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯12.5g，总纯度为78.8％，α-异构体纯度为73.5％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (9)

1.一种2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括：
使2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯在硼氢化钠和PPO-CBS固载催化剂的共同作用下进行催化还原反应转化为产物2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯。
2.根据权利要求1所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述PPO-CBS固载催化剂的加入量为2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯的质量的9.0％～12％。
3.根据权利要求1所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯与硼氢化钠的摩尔比为1：0.8～1.2。
4.根据权利要求1所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化还原反应的温度为20℃～30℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化还原反应在醇溶剂和非水溶性有机溶剂的混合溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂与非水溶性有机溶剂的质量比为1：15～25。
7.根据权利要求5所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇或乙醇；所述非水溶性有机溶剂选自甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化还原反应结束后在反应液中加入酸调反应液的pH值到6.0～7.0。
9.根据权利要求8所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸。
CN201910069921.6A 2019-01-24 2019-01-24 一种2-脱氧-2，2-二氟-d-赤型-呋喃戊糖-3，5-二苯甲酸酯的制备方法 Active CN109651460B (zh)

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