CN109641923A - 用于治疗神经疾病的泛酰巯基乙胺衍生物 - Google Patents

用于治疗神经疾病的泛酰巯基乙胺衍生物 Download PDF

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Abstract

提供了具有下式(I)的化合物及其药用盐，其中A、B、D、E和R1如本文中所定义。还提供了包括使用这样的化合物用于治疗神经疾病如泛酸激酶相关的神经变性的方法，和含有这样的化合物的药物组合物，以及它们在治疗神经疾病中的用途。

Description

用于治疗神经疾病的泛酰巯基乙胺衍生物
背景
技术领域
本公开内容涉及泛酰巯基乙胺(pantetheine)衍生物、含有这样的化合物的药物组合物及其在治疗神经疾病(如泛酸激酶(pantothenate kinase)相关的神经变性)中的用途。
相关技术描述
泛酸激酶相关的神经变性(PKAN)是具有脑内铁积累的神经变性(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)的一种形式，其引起锥体外系功能失常(例如，张力失常(dystonia)、僵直(rigidity)、舞蹈手足徐动症(choreoathetosis))(A.M.Gregory和S.J.Hayflick,“Neurodegeneration With BrainIron Accumulation(具有脑内铁积累的神经变性)”,Orphanet Encyclopedia,2004年9月)。PKAN是由酶泛酸激酶缺乏导致的遗传疾病，泛酸激酶负责将泛酸(维生素B5)转化为4’-磷酸泛酸。4’-磷酸泛酸随后被转化为辅酶A(CoA)(如以下所示)(R.Leonardi,Y.-M.Zhang,C.O.Rock,以及S.Jackowski,“Coenzyme A:Back In Action”,Progress inLipid Research,2005,44,125–153)。
具体地，泛酸经由酶泛酸激酶(PANK)转化为4’-磷酸泛酸，4’-磷酸泛酸经由酶4’-磷酸泛酰半胱氨酸合酶(PPCS)转化为4’-磷酸泛酰半胱氨酸，并且随后由4’-磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶(PPCDC)脱去羧基成为4’-磷酸泛酰巯基乙胺。4’-磷酸泛酰巯基乙胺然后通过磷酸泛酰巯基乙胺腺嘌呤转移酶(PPAT)的作用连接到腺苷从而产生脱磷酸CoA，脱磷酸CoA最后经由脱磷酸-CoA激酶(DPCK)转化为辅酶A(CoA)。
典型的PKAN通常出现在儿童的头十到十五年，尽管也存在非典型的形式，其可能一直到40岁发生。PKAN是进行性变性疾病，其导致肌肉骨骼功能丧失，对生活品质具有毁灭性影响。
治疗PKAN的一种方法可以是施用4’-磷酸泛酸。该方法已在文献中被提及，但是已经认识到高度带电荷的分子不能够透过亲脂性细胞膜(C.J.Balibar,M.F.Hollis-Symynkywicz,和J.Tao,“Pantethine Rescues PhosphopantothenoylcysteineSynthetase And Phosphopantothenoylcysteine Decarboxylase Deficiency InEscherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa(泛硫乙胺在大肠杆菌中但不在铜绿假单胞菌中拯救磷酸泛酰半胱氨酸合酶和磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶缺乏),”J.Bacteriol.,2011,193,3304-3312)。
因此，对于可用于治疗多种疾病如PKAN的化合物仍然存在需要。
简要概述
在某些方面，本发明涉及具有以下结构(I)的化合物：
及其药用盐，其中A、B、D、E和R1如本文中所定义。
在另一个方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐，和药用载体、稀释剂或赋形剂。
在又一个方面，提供了一种治疗患有与泛酸激酶缺乏(pantothenate kinaseenzyme deficiency)相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其药用盐。
本发明还提供了一种治疗患有与辅酶A缺乏(Coenzyme A deficiency)相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式I的化合物或其药用盐。
本发明的这些和其他方面在参考以下详述之后将变得明显。在本文中公开的所有参考文献以其整体如同各自单个地结合那样通过引用结合于此。
详述
本发明提供泛酰巯基乙胺衍生物，其包括环状泛酰巯基乙胺衍生物。在一些实施方案中，提供了化合物、药物组合物和使用方法。
在以下描述中，陈述了某些具体细节以提供对本发明多个实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。
除非另有定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。如本文使用的，某些术语可以具有以下定义的含义。
除非上下文另有要求，在本说明书和权利要求书通篇中，词语“包括(comprise)”及其变形，如“包含(comprises)”和“含有(comprising)”以开放、包含性意义进行解释，即为“包括，但不限于”。
在本说明书通篇中提及的“一个实施方案”或“一种实施方案”意指关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”不是必需地都指同一实施方案。此外，这些特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
如在说明书和权利要求书中使用的，"包括(including)"及其变形，如"包含(include)"和"含有(includes)"以开放、包含性意义进行解释；即其等同于“包括，但不限于”。
如在说明书和权利要求中使用的，除非上下文明确另有所指，单数的“一个”、“一种”以及“这种”包括复数指代。例如，术语“一个细胞”包括多个细胞，包括其混合物。类似地，除非上下文明确另有所指，如本文所述的将“一种化合物”用于治疗或药物制备考虑了将本发明的一种或多种化合物用于这样的治疗或制备。
如本文使用的，考虑测量结果的性质或精度，“约”和“大约”通常是指对于所测量的量的可接受的误差度。典型的示例性误差度可以在所给值或值范围的20％、10％或5％内。备选地，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意指在一个数量级内的值，潜在地在所给值的5倍或2倍内。当没有明确说明时，术语“约”和“大约”意指等于一个值或在该值的20％内。
如本文使用的，数量精确至在所报告的有效数字的数值中反映的程度。例如，0.1的值理解为意指0.05至0.14。作为另一个实例，值0.1至0.2的区间包括0.05至0.24的范围。
术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的不含不饱和度的直链或支链烃链基团。除非另有说明，术语“烷基”是指具有一至八个碳原子(例如，一至六个碳原子(即，C1-C6)或一至四个碳原子(即，C1-C4))的基团，并且其通过单键连接至分子的剩余部分。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，新戊基和仲戊基。
术语“烯基“是指含有至少一个碳碳双键的脂肪烃基团并且其可以是直链或支链。除非另有说明，术语“烯基”是指具有2至约10个碳原子的基团，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基团。除非另有说明，术语“炔基”是指具有2直至约12个碳原子(例如，2至10个碳原子)的基团，例如，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
术语“环烷基”是指约3至12个碳原子的非芳族的单环或多环的环系统，如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
术语“环烷基烷基”是指与亚烷基直接相连的包含约3至8个碳原子的含环状环的基团(然后所述亚烷基在该烷基中的任意碳处连接至主要结构，产生一个稳定的结构)，如环丙基甲基，环丁基乙基，和环戊基乙基。
术语“环烯基”是指约3至12个碳原子并且在环系统内包含至少一个碳碳双键的非芳族的单环或多环的环系统。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“环烯基烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是如本文所定义的亚烷基并且Rb是如本文所定义的环烯基。环烯基烷基的实例包括但不限于环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基甲基或环己烯基甲基等。
术语“芳基”是指具有在6直至20个碳原子范围内的单环或多环芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。
术语“芳基烷基”是指直接键接至如本文所定义的亚烷基的如上所定义的芳基，例如，-CH2C6H5和-C2H4C6H5。
如本文中使用的，术语“杂原子”是指能够与碳形成共价键的非碳且非氢原子，并且没有其他限制。典型的杂原子是N、O、P和S。当提及硫(S)时，应理解，该硫可以处于其发现的任何氧化态，因此包括例如亚砜(R-S(O)-R')和砜(R-S(O)2-R')，除非规定了氧化态；因此，术语“砜”仅涵盖硫的砜形式；术语“硫化物”仅涵盖硫的硫化物(R-S-R')形式。当使用短语如“选自由O、NH、NR'和S组成的组中的杂原子”或“[变量]是O、S...”时，它们理解为涵盖硫的所有氧化态。类似地，当提及磷(P)时，应理解，该磷可以处于其发现的任何氧化态，因此包括例如有机磷化合物，包括膦(R3P)、膦酸酯(RP(＝O)(OR’)2)、次膦酸酯(phosphinate)(R2P(＝O)(OR”))、亚磷酸盐(phosphite)或亚磷酸酯(phosphite ester)(R(OR)3)、次磷酸酯(phosphonite)(P(OR)2R’)、次亚磷酸酯(phosphinite)(P(OR)R’2)和磷酸盐或磷酸酯(ROP(O)(OR’)2)，除非规定了氧化态。当使用短语如“选自由O、NH、NR'和P组成的组中的杂原子”或“[变量]是O、P...”时，它们理解为涵盖磷的所有氧化态。
术语“杂环基”是指非芳族的3至15元环基团，其由碳原子和氮、磷、氧或硫中的至少一个杂原子组成。杂环基团可以是单环、二环、三环或四环系统，其可以包括稠合、桥接或螺环系统，并且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可以任选地被季铵化。
术语“杂环基烷基”是指式–RaRc的基团，其中Ra是如上所定义的亚烷基并且Rc是如上所定义的杂环基，例如，-CH2-杂环基和-C2H4-杂环基。
术语“杂芳基”是指任选取代的5-14元芳族环，其具有一个或多个N、O或S中的杂原子作为环原子。杂芳基可以是单环、二环或三环系统。这样的杂芳基环基团的实例包括但不限于唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并唑基，咔唑基，喹啉基和异喹啉基。
术语“杂芳基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra是如本文中所定义的亚烷基并且Rd是如上所定义的杂芳基，例如，-CH2-杂芳基和-C2H4-杂芳基。
当两个R基团被说成接合在一起以形成环时，其意指与它们键接的碳原子或非碳原子(例如，氮原子)一起，它们可以另外形成环系统。通常，它们彼此键接以形成3至7元环或5至7元环。非限制性具体实例是环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯基和吡啶基。
如本文中使用的术语“泛酸”是指泛酸的质子化形式和脱质子化形式(即泛酸酯)二者。同样，如本文中使用的术语“4’-磷酸泛酸”是指4’-磷酸泛酸的质子化形式和脱质子化形式(即4’-磷酸泛酸酯)二者。
如在本文中使用的术语“环系统”意指包含一个、两个、三个或更多个环的部分，其可以被非环基团或被其他环系统或者它们二者取代，其可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳族的，并且当环系统包括多于单个环时，这些环可以是稠合的、桥接的或螺环的。如本领域熟知的，“螺环的”意指这样的一类结构，其中两个环在单个四面体碳原子处稠合。
术语“螺-取代环烷基”是指其中两个环原子结合至取代基团的同一原子的环烷基环。螺-取代环烷基基团的实例包括以下：1,1-二甲基环丙基、1-甲基环戊基-1-甲酸和1-氨基环丙基-1-甲酰胺。
术语“杂环”是指由碳原子和至少一个氮、磷、氧或硫中的杂原子组成的如上所定义的环系统。杂环基可以是单环、二环、三环或四环系统，其可以包括稠合、桥接或螺环系统，并且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化为多种氧化态。另外，氮原子可以任选地被季铵化。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的剩余部分连接至基团(radical group)、仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链经由单键或双键连接至分子的剩余部分并且经由单键或双键连接至基团。亚烷基链与分子的剩余部分和与基团的连接点可以经由链内的一个碳或任意两个碳。
“亚环烷基”是指二价环烷基基团。
“烷基羰基”是指式–C(＝O)Re的基团，其中Re是如本文所定义的烷基。
术语“烷氧基”是指式–ORe的基团，其中Re是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。
如本文使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。如本文使用的，术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
术语“氧代”是指＝O取代基。
术语“氨基”是指-NH2基团。
“腙”是指＝N-NH2取代基。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硫代(Thioxo)”是指＝S取代基。
“氨基烷基”是指式–Ra-NRfRf的基团，其中Ra是如本文中所定义的亚烷基，并且各个Rf独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基。
“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指式–NHRe和-NReRe的基团，其中各个Re独立地是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基。实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
“烷基氨基烷基”是指具有一个烷基氨基取代基的烷基。烷基氨基取代基可以在叔、仲或伯碳上。“二烷基氨基烷基”是指具有二烷基氨基取代基的烷基。
“氨基羰基”是指式–C(＝O)NH2的基团。
“烷基氨基羰基”是指式–C(＝O)NReRe或–C(＝O)NHRe的基团，其中各个Re独立地是如本文中所定义的烷基。除非在说明书中另有具体陈述，烷基氨基羰基可以如以下所述任选被取代。
另外，在本发明的特征或方面依据马库什(Markush)组进行描述的情况下，本领域技术人员将意识到，本发明还由此依据该马库什组的成员的任意个体成员或子组进行描述。例如，如果X被描述为选自由溴、氯和碘组成的组，则充分描述了X为溴的权利要求和X为溴和氯的权利要求。此外，在本发明的特征或方面依据马库什组进行描述的情况下，本领域技术人员将意识到，本发明还由此依据马库什组的成员的个体成员或子组的任意组合进行描述。因此，例如，如果X被描述为选自由溴、氯和碘组成的组，并且Y被描述为选自由甲基、乙基和丙基组成的组，则充分描述了X为溴且Y为甲基的权利要求。
除非在说明书中另有具体陈述，所有上述基团可以是未取代的或取代的。
除非另有说明，术语“取代的”是指被以下取代基中的任一个或以下取代基的任意组合取代：氢，羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基烷基，环烷基，环烯基，芳基，杂环基，杂芳基，-COORx，-C(O)Rx，-C(S)Rx，-C(O)NRxRy，-C(O)ONRxRy，-NRyRz，-NRxCONRyRz，-N(Rx)SORy，-N(Rx)SO2Ry，-(＝N-N(Rx)Ry)，-NRxC(O)ORy，-NRxRy，-NRxC(O)Ry-，-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz，-SONRxRy-，-SO2NRxRy-，-ORx，-ORxC(O)NRyRz，-ORxC(O)ORy-，-OC(O)Rx，-OC(O)NRxRy，-RxNRyC(O)Rz，-RxORy，-RxC(O)ORy，-RxC(O)NRyRz，-RxC(O)Rx，-RxOC(O)Ry，-SRx，-SORx，-SO2Rx和-ONO2，其中以上基团中各自的Rx、Ry和Rz可以独立地是氢原子，烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基烷基，环烷基，环烯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，或者Rx、Ry和Rz中的任意两个可以结合而形成饱和或不饱和的3至10元环，所述环可以任选地包括杂原子，所述杂原子可以是相同的或不同的并且是O、N、P或S。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中它不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团。
术语“受试者”是指哺乳动物，如家养宠物(例如，狗或猫)或人。优选地，受试者是人。
短语“有效量”是指当施用于受试者或患者以用于治疗疾病时，足以实现对所述疾病的这样的治疗的量。
术语“剂量单位形式”是药物产品的形式，包括但不限于其中药物产品销售使用的形式。实例包括但不限于丸剂、片剂、胶囊以及液体溶液和混悬剂。
“治疗”或“处理”包括：(1)抑制经历或显示疾病的病状或症状的受试者或患者中的所述疾病(例如，阻止病状和/或症状的进一步发展)，(2)改善经历或显示疾病的病状或症状的受试者或患者中的所述疾病(例如，逆转病状和/或症状)，和/或(3)实现经历或显示疾病的病状或症状的受试者或患者中的所述疾病的任何可测量的下降。
如本文使用的，酶的“缺乏”是指酶的活性缺少或水平降低，或者存在具有降低的活性或功能的缺陷酶。
如本文使用的，代谢产物的“缺乏”是指代谢产物的缺少或水平降低。
如本文使用的，酶的“过表达”是指在酶的产生或活性方面过量。
如本文使用的，酶的“下游产物”是指其生产依赖于所提及的酶的活性的物质。类似地，化合物的“下游产物”是指其生产依赖于所提及的化合物的存在的物质。例如，乙酰辅酶A(“乙酰-CoA”)是辅酶A的下游产物。
“药用盐”包括酸和碱加成盐二者。
“药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学或其他方面非所需的，并且其是与无机酸和有机酸形成的，所述无机酸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药用碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和性质并且不是生物学或其他方面非所需的那些盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于下述的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺(deanol)(2-二甲基氨基乙醇)、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、咖啡因和甲葡胺。
本文中公开的发明还意在涵盖由一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的相同元素的原子替代而同位素标记的本文中公开的结构的所有药用化合物。可以结合到所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别是2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本文中公开的结构的某些同位素标记的化合物，例如，掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。这些放射标记的化合物可以用于通过表征例如作用位点或模式或者与药学上重要的作用位点的结合亲和力而帮助确定或测量化合物的有效性。鉴于其掺合的容易性和现成的检测手段，放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，14C)特别可用于此目的。
利用较重同位素如氘(即，2H)的取代可以提供由较大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情形中是优选的。
利用发射正电子的同位素如11C、18F、15O和13N的取代，可以在用于考察底物受体占用率的正电子发射形貌(Positron Emission Topography，PET)研究中有用。同位素标记的化合物通常可以使用适当的同位素标记的试剂代替之前采用的未标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与如在下文提出的制备和实施例中描述的那些类似的方法制备。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示这样的化合物，所述化合物的稳固性足以挺过从反应混合物以可用的纯度程度的分离和有效的治疗剂的配制。
通常结晶产生本发明化合物的溶剂化物。如本文使用的，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个分子的本发明化合物与一个或多个分子的溶剂的聚集体。在一些实施方案中，溶剂是水，在这种情况下溶剂化物是水合物。备选地，在其他实施方案中，溶剂是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物(包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等)以及相应的溶剂化形式存在。在一些方面，本发明的化合物是真正的溶剂化物，而在另一些情况下，本发明的化合物仅仅保留不定水或者是水加某种不定溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本发明的化合物和在本领域中通常接受用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的媒介物的制剂。这样的媒介物包括用于其的所有药用载体、稀释剂或赋形剂。
“药用载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于被美国食品药物管理局批准为对于在人或家养动物中使用是可接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的化合物或其药用盐含有一个或多个不对称中心，并且因此可以导致对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本发明意在包括所有这样的可能异构体，以及它们的外消旋的、非外消旋的(scalemic)和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子、手性催化剂或手性试剂制备，或者利用常规技术例如色谱法和分级结晶解析拆分。用于个体对映异构体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成或利用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)的拆分。当本文中描述的化合物含有多个烯烃双键或其他几何不对称中心，并且除非另有说明时，旨在所述化合物包括E和Z两种几何异构体。同样地，也旨在包括所有互变异构体形式。
本发明包括本发明的化合物的所有形式的旋转异构体和构象受限状态。还包括阻转异构体，其为由于围绕单键的受阻旋转产生的立体异构体，其中由于空间应变或其他原因所致的能差对旋转产生阻挡，其足够高而允许分离个体构象异构体。
“立体异构体”是指由通过相同键键接的相同原子构成但具有不同的三维结构的化合物，所述三维结构是不可叠合的。本发明考虑了多种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。例如，在以下结构中用“*”标记的碳和磷原子是立体中心。本文中公开的化合物的所有立体异构体也包含在本发明范围内。
在一些实施方案中，多种取代基(例如，R1、D、B、A)也包括立体中心，并且所有这样的立体中心和立体异构体混合物包含在本发明的范围内。
本发明包括所公开的化合物中任一种的互变异构体。
另外的定义在此公开内容通篇中进行描述。
化合物
在某些方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
或其药用盐，其中
E是O或NR2；
D是不存在、C1-C3亚烷基、C(O)O(亚烷基)或芳基，其中所述C1-C3亚烷基、C(O)O(亚烷基)和芳基中的每一个是未取代的或被R3取代；
B是不存在、C1-C3亚烷基、C3-C6亚环烷基、(C1-C3亚烷基)NR2、C(O)NR2(亚烷基)、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-C3亚烷基、C3-C6亚环烷基、C(O)NR2(亚烷基)、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个是未取代的或被R6取代；
A是不存在、H、OR5、R5C(O)、R5OC(O)、R5OC(O)O、R5C(O)O、R5C(O)S、NR2R5C(O)、NR2R5C(O)O、R5C(O)NR2、R5C(O)ONR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2、NR2R5、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个是未取代的或被R6取代；
R1是H、C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C6环烷基或环烷基烷基，其中所述C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C6环烷基和环烷基烷基中的每一个是未取代的或被R6取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是H、C1-C6烷基、羟基、氨基、芳基烷基、杂芳基烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和C3-C6环烷基中的每一个是未取代的或被R4取代；
R4是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或氨基；
R5是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基中的每一个是未取代的或被R6取代；
R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、卤代、氧代、CN、NO2、SF5、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6环烷基、C3-C4螺-取代环烷基、环烷基烷基、SO2R7、R7C(O)、R7C(O)NR2或C(O)OR8，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6环烷基、C3-C4螺-取代环烷基和环烷基烷基中的每一个是未取代的或被R7取代；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氧代、CN、NO2、SF5、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；并且
R8是H、C1-C6烷基或芳基烷基；或
D不存在，并且A、B和E一起形成6元杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环是未取代的或被R6取代。
在一些实施方案中，本发明的式I的化合物在以下结构中用“*”标记的碳原子处具有(R)-绝对立体化学：
在式I的化合物的另外的实施方案中，E是O。
在一些实施方案中，E是O并且D是不存在、C1-C3亚烷基或C(O)O(亚烷基)。在某些实施方案中，E是O并且D是C1-C3亚烷基或C(O)O(亚烷基)。
在一些实施方案中，E是O并且D是C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，其中E是O，D是亚甲基。
在一些实施方案中，E是O并且D是C(O)O(亚烷基)。在一些实施方案中，其中E是O，D是C(O)OCH2。
在一些实施方案中，E是O并且D不存在。
在式I的化合物的另外的实施方案中，B是不存在、(C1-C3亚烷基)NR2或被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2。
在一些实施方案中，E是O并且B不存在。
在又一些实施方案中，E是O并且B是(C1-C3亚烷基)NR2。在某些实施方案中，E是O；B是(C1-C3亚烷基)NR2；并且R2是氢。
在一些实施方案中，E是O并且B是被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2。在一些实施方案中，E是O；B是被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2；R2是氢；并且R6是C1-C6或C(O)OR8。在某些实施方案中，E是O；B是不存在、(C1-C3亚烷基)NR2或被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2；并且R2是氢且R6是甲基。在某些实施方案中，E是O；B是不存在、(C1-C3亚烷基)NR2或被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2；R2是氢；R6是C(O)OR8；并且R8是氢、甲基或芳基烷基。
在式I的化合物的另外的实施方案中，A是R5OC(O)、R5OC(O)O、R5C(O)O、R5C(O)S、芳基或被R6取代的芳基。
在式I的化合物的一些实施方案中，E是O并且A是R5OC(O)、R5OC(O)O、R5C(O)O、R5C(O)S、芳基或被R6取代的芳基。在一些实施方案中，E是O并且A是R5C(O)O、R5C(O)S或芳基。在一些实施方案中，E是O并且A是R5C(O)O或R5C(O)S。
在一些实施方案中，E是O并且A是R5C(O)O。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)O；并且R5是C1-C6烷基、被R6取代的C1-C6烷基、芳基、被R6取代的芳基、杂芳基或被R6取代的杂芳基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)O；并且R5是C1-C6烷基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)O；并且R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)O；R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；并且R6是C1-C6烷基、被R7取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或卤代。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)O；R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；并且R6是C1-C6烷基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)O；R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；R6是被R7取代的C1-C6烷基；并且R7是卤代。
在一些实施方案中，E是O；A是R5C(O)S；并且R5是C1-C6烷基、被R6取代的C1-C6烷基、芳基、被R6取代的芳基、杂芳基或被R6取代的杂芳基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)S；并且R5是C1-C6烷基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)S；并且R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)S；R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；并且R6是C1-C6烷基、被R7取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或卤代。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)S；R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；并且R6是C1-C6烷基。在某些实施方案中，E是O；A是R5C(O)S；R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；R6是被R7取代的C1-C6烷基；并且R7是卤代。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是O；D是C1-C3亚烷基或C(O)O(亚烷基)；B是不存在、(C1-C3亚烷基)NR2或被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2；A是OR5、R5C(O)O、R5C(O)S或芳基；R1是C1-C6烷基；R2是H；R5是C1-C6烷基、被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；R6是C1-C6烷基、被R7取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或卤代；并且R7是卤代。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是O；D是C1-C3亚烷基；B不存在；A是R5C(O)O；R1是C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是O；D是C1-C3亚烷基；B不存在；A是R5C(O)O；R1是C1-C6烷基；R5是被R6取代的芳基；并且R6是C1-C6烷基。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是O；D是C1-C3亚烷基；B不存在；A是R5C(O)O；R1是C1-C6烷基；R5是被R6取代的芳基；并且R6是C1-C6烷基。
在另外的实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是O；D是C1-C3亚烷基；B不存在；A是R5C(O)O；R1是C1-C6烷基；R5是被R6取代的杂芳基；并且R6是烷基。
在式I的化合物的又一些实施方案中，E是NR2。在一些实施方案中，E是NR2并且R2是氢。
在一些实施方案中，E是NR2；并且D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基。
在一些实施方案中，E是NR2；并且D是被R3取代的亚甲基。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且D被R3取代的亚甲基。
在一些实施方案中，E是NR2；D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基；并且R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基；并且R3是C1-C6烷基.
在一些实施方案中，E是NR2；D是被R3取代的亚甲基；并且R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；D是被R3取代的亚甲基；并且R3是C1-C6烷基。
在式I的化合物的又一些实施方案中，E是NR2；并且B是不存在、杂环基或被R6取代的杂环基。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且B是不存在、杂环基或被R6取代的杂环基。
在式I的化合物的一些实施方案中，E是NR2；并且B不存在。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且B不存在。
在式I的化合物的又一些实施方案中，E是NR2；并且A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)、R5C(O)O、NR2R5C(O)、R5C(O)NR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2、NR2R5、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)、R5C(O)O、NR2R5C(O)、R5C(O)NR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2、NR2R5、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在式I的化合物的一些实施方案中，E是NR2；并且A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)或R5C(O)O。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)或R5C(O)O。
在式I的化合物的一些实施方案中，E是NR2；并且A是R5OC(O)、R5C(O)S或R5C(O)O。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且A是R5OC(O)、R5C(O)S或R5C(O)O。
在式I的化合物的一些实施方案中，E是NR2；并且A是R5OC(O)。在一些实施方案中，E是NR2；R2是氢；并且A是R5OC(O)。
在式I的化合物的一些实施方案中，其中E是NR2并且A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)、R5C(O)O、NR2R5C(O)、R5C(O)NR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2或NR2R5，R5是C1-C6烷基或芳基烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，其中E是NR2并且A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)、R5C(O)O、NR2R5C(O)、R5C(O)NR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2或NR2R5，R5是C1-C6烷基。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是NR2；D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基；B不存在；A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)或R5C(O)O；R1是C1-C6烷基；R2是H；R3是C1-C6烷基；并且R5是C1-C6烷基或芳基烷基。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是NR2；D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基；B不存在；A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)或R5C(O)O；R1是C1-C6烷基；R2是H；R3是C1-C6烷基；并且R5是甲基。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是NR2；D是被R3取代的C1-C3亚烷基；B不存在；A是R5OC(O)；R1是C1-C6烷基；R2是H；R3是C1-C6烷基；并且R5是C1-C6烷基。
在又一些实施方案中，提供了一种式I的化合物，其中：E是NR2；D是被R3取代的C1-C3亚烷基；B不存在；A是R5OC(O)；R1是C1-C6烷基；R2是H；R3是C1-C6烷基；并且R5是芳基烷基。
在另一个实施方案中，在前述化合物的任一个中，R1可以是C1-C6烷基。在特别的实施方案中，R1是甲基。
在多个不同实施方案中，所述化合物具有下表1中列出的结构中的一个。
表1.示例性化合物
化合物的合成
本发明的又一个实施方案是制备式I的化合物的方法。
通过方法A合成环状磷酸酯
在一种方法中，本发明的环状磷酸酯化合物可以通过以下方法A制备。简言之，将泛酸酯用磷酰氯处理，接着用苄醇处理，以提供环状磷酸酯。然后利用氢气和碳载钯将苄基移除。然后将所得的磷酸二酯用氯甲基酯处理。移除泛酸酯并偶联至S-酰基2-氨基乙硫醇提供所需的化合物。
通过方法B合成环状氨基磷酸酯
在另一种方法中，环状氨基磷酸酯可以如在以下方法B中概述的制备。简言之，在标准条件下，泛酸可以偶联至S-酰基2-氨基乙硫醇。在单独的反应中，苯氧基磷酰基二氯与胺反应。然后所得的磷酰氨基氯化物(phosphoramidochloridate)偶联至二醇(即化合物VI)，并最终在碱性条件下环合。
通过方法C合成环状磷酸酯
在另一种方法中，环状磷酸酯可以如以下方法C中概述的制备。简言之，将化合物VI(如上所述构造的)用磷酰二氯酯处理以提供所需的环状磷酸酯。
药物组合物和治疗方法
在某些方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药用赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含有效量的用于治疗神经疾病的化合物。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含具有如表1中所列出的结构的化合物和药用赋形剂。药物组合物可以为剂量单位形式，如片剂、胶囊、液体、混悬剂或囊剂。
又一个方面是一种在有需要的受试者增加辅酶A产生的方法，其通过向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物进行。在一个实施方案中，需要增加辅酶A产生的受试者表现出以辅酶A作为底物的酶的过表达。在一个实施方案中，需要增加辅酶A产生的受试者具有辅酶A产生的缺乏、泛酸激酶的缺乏和/或4′-磷酸泛酰巯基乙胺或4’-磷酸泛酸的缺乏。在一个实施方案中，有需要的受试者具有在泛酸激酶基因(PANK)中的缺陷或突变。在一个实施方案中，提供了在PANK1、PANK2、PANK3或PANK4基因或者其任意组合中具有缺陷的受试者中增加辅酶A产生的方法。在一个实施方案中，提供了在PANK2基因中具有缺陷的受试者中增加辅酶A产生的方法。在一个实施方案中，施用以增加辅酶A产生的化合物具有如表1中所列出的结构。
另一个实施方案是一种治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，施用以治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的化合物具有如表1中所列出的结构。在一个实施方案中，所述疾病是泛酸激酶相关的神经变性(PKAN)。在一个实施方案中，所述疾病是4’-磷酸泛酸缺乏。在另一个实施方案中，受试者表现出具有脑内铁积累的神经变性。在一个实施方案中，具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者具有泛酸激酶基因(PANK)缺陷。在一个实施方案中，提供了一种治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，其中所述受试者在PANK1、PANK2、PANK3或PANK4基因或者其任意组合中具有缺陷。在一个实施方案中，提供了一种治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，其中所述受试者具有PANK1基因缺陷。在一个实施方案中，提供了一种治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，其中所述受试者具有PANK2基因缺陷。在一个实施方案中，提供了一种治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，其中所述受试者具有PANK3基因缺陷。在一个实施方案中，提供了一种治疗具有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，其中所述受试者具有PANK4基因缺陷。
另一个实施方案是一种治疗患有与辅酶A缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，施用以治疗患有与辅酶A缺乏相关的疾病的受试者的化合物具有如表1中所列出的结构。
另一个实施方案是一种治疗受试者的与异常神经元功能相关的病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述病况可以是帕金森病(Parkinson’s disease)、张力失常(dystonia)、锥体外系作用(extrapyramidal effects)、吞咽困难(dysphagia)、肢体僵直和/或僵硬、舞蹈手足徐动症(choreoathetosis)、颤抖(tremor)、痴呆(dementia)、痉挛状态(spasticity)、肌无力(muscle weakness)或癫痫发作(seizure)。在一个实施方案中，施用以治疗与异常神经元功能相关的病况的化合物具有如表1中所列出的结构。
另一个实施方案是一种治疗有需要的受试者中的与神经元细胞铁积累相关的病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个这样的实施方案中，施用以治疗与神经元细胞铁积累相关的病况的化合物具有如表1中所列出的结构。
另一个实施方案是一种治疗患有具有脑内铁积累的神经变性的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，施用以治疗患有具有脑内铁积累的神经变性的受试者的化合物具有如表1中所列出的结构。在一个实施方案中，患有具有脑内铁积累的神经变性的受试者患有泛酸激酶相关的神经变性(PKAN)。
另一个实施方案是一种治疗具有与4'-磷酸泛酰半胱氨酸合酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，施用以治疗患有4'-磷酸泛酰半胱氨酸合酶缺乏的受试者的化合物具有如表1中所列出的结构。
另一个实施方案是一种治疗具有与4'-磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，施用以治疗患有4'-磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶缺乏的受试者的化合物具有如表1中所列出的结构。
在前述实施方案的任一个中，被治疗或有需要的受试者可以是儿童。在一些实施方案中，儿童为10至15岁。在另一些实施方案中，被治疗或有需要的受试者是成年人。
药物制剂和施用途径
本发明的化合物和药物组合物可以通过多种途径，包括经口、经鼻、含服、舌下和通过注射(例如，皮下、静脉内、鞘内和腹膜内注射)施用。
化合物或药物组合物可以以固体或液体剂型的形式经口施用。在这二者中，化合物或药物组合物可以包覆在材料中以保护其免受酸作用和可以使化合物失活的其他天然条件。化合物或药物组合物可以配制为水溶液剂、液体分散体、(可摄取)片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆和糯米纸囊剂。口服剂型可以包括本领域已知的赋形剂，如粘合剂、崩解剂、调味剂、抗氧化剂和防腐剂。液体剂型可以包括稀释剂如盐水或含水缓冲液。
对于经鼻施用，制剂可以含有溶解或悬浮在用于气溶胶应用的液体载体如含水载体中的本发明的化合物或药物组合物。载体可以含有添加剂如增溶剂，例如丙二醇，表面活性剂，吸收增强剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精或者防腐剂如对羟基苯甲酸酯。溶液或悬浮液可以通过常规手段例如利用滴管、移液管或喷雾直接施加至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的情况下，这可以通过向患者施用恰当预定体积的溶液或悬浮液实现。在喷雾的情况下，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵实现。为了改善鼻递送和滞留，根据本发明的化合物可以利用环糊精包封或者利用其预期增强在鼻粘膜中的递送和滞留的药剂配制。
所述化合物和药物组合物也可以通过注射施用。适用于注射的制剂可以包括无菌水溶液(在可溶于水的情况下)或分散体，以及用于临时制备无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。所述组合物可以是无菌的并且是流动的，达到存在容易的注射性的程度。其在制备和储存条件下可以是稳定的并且被保护以免受微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括，例如，水，乙醇，多元醇(如，甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇)，其合适的混合物，以及植物油。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，通过保持所需的粒度(在分散体的情况中)，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇，苯酚和抗坏血酸，来实现防止微生物的作用。在许多情况中，优选的是在组合物包含等张剂，例如，糖，氯化钠，或多元醇如甘露醇和山梨醇。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来产生可注射组合物的延长吸收。
可以通过以下方式制备无菌注射液：将所需量的治疗化合物或药物组合物与(当需要时)以上列举的成分之一或组合一起混合到合适的溶剂中，之后无菌过滤。通常，通过以下方式制备分散体：将治疗化合物混合到无菌载体中，所述无菌载体含有基本的分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况中，制备方法包括真空干燥和冻干，其产生活性成分(即，治疗化合物)和来自其之前无菌过滤的溶液的任何额外的所需成分的粉末。
向受试者施用的化合物的实际剂量可以由物理以及生理因素(如年龄，性别，体重，病症的严重性，所治疗的疾病的类型，之前或同时的治疗干预，受试者的特发病以及施用途径)决定。这些因素可以由技术人员确定。负责给药的医生通常确定组合物中一种或多种活性成分的浓度以及用于个体受试者的合适的一次或多次剂量。
在一个实施方案中，人受试者被施用约0.01mg/kg至约100mg/kg的日剂量。
考虑了所述化合物或药物组合物的单个剂量或多个剂量。递送多个剂量的期望时间间隔可以由本领域普通技术人员仅仅采用常规实验确定。例如，可以以约12小时的间隔每天向受试者施用两个剂量。在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物每天施用一次。在另一些实施方案中，所述化合物或药物组合物每天递送两次。在另一些实施方案中，所述化合物或药物组合物每天递送三次。
所述化合物或药物组合物可以根据常规时间表施用。如在本文中使用的，常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可以包括长度相同或不同的时间段，只要时间表是预定的。例如，常规时间表可以包括每天施用四次，每天施用三次，每天施用两次，每天施用一次，每两天施用一次，每三天施用一次，每四天施用一次，每五天施用一次，每六天施用一次，每周施用一次，每月施用一次或其间的任何设定的天数或周数。在一些实施方案中，预定的常规时间表可以包括对于第一周按照每天施用两次，之后按每天施用一次持续若干月。在一些实施方案中，预定的常规时间表可以包括对于第一周按照每天施用两次，之后接着按照每天施用一次。在一些实施方案中，预定的常规时间表可以包括对于规定时间段每天施用三次，之后每天施用两次或每天使用一次持续若干月。例如，在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物每天施用三次持续一至四周的时间段，之后每天施用两次或每天施用一次持续大于或等于12周的时间段。
在一些实施方案中，本发明提供所述化合物或药物组合物可以口服并且口服的时间安排取决于或不取决于食物摄取。因此，例如，可以在每个早晨和/或每个夜晚服用所述化合物或药物组合物，而不管受试者已在何时进过食或将在何时进食。
联合疗法
除了被用作单一疗法以外，所述化合物和药物组合物也可以用于联合疗法。可以利用包含两种药剂的单一组合物或药物制剂，或利用同时施用的两种不同的组合物或制剂(其中一种组合物包含本发明的化合物而另一种包含第二药剂)来实现有效的联合疗法。备选地，所述疗法可以以数分钟至数月的间隔在另一种药剂治疗之前或之后。
另外的一种或多种药剂可以选自可用于治疗神经疾病的任意一种或多种药剂，例如可用于治疗泛酸激酶缺乏、4′-磷酸泛酸缺乏、4’-磷酸泛酰巯基乙胺缺乏或辅酶A缺乏的任意一种或多种药剂。在一个实施方案中，另外的一种或多种药剂可用于改善认知功能，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如毒扁豆碱(physostigmine)，新斯的明(neostigmine)，吡啶斯的明(pyridostigmine)，阿伯农(ambenonium)，demarcarium，利斯的明(rivastigmine)，加兰他敏(galantamine)，多奈哌齐(donezepil)及其组合。在另一个实施方案中，另外的一种或多种药剂是铁螯合剂，如去铁酮(deferiprone)，去铁胺(deferoxamine)，去铁斯若(deferasirox)及其组合。
实施例
除非另有说明，实施例中使用的所有试剂都从商业来源获得并且未经进一步纯化如接收那样使用。利用的NMR光谱仪是在指定频率操作的Bruker仪器。UPLC-MS分析在具有二极管阵列检测(Diode Array detection)和电喷雾(+’ve和–‘ve离子)MS检测的WatersUPLC系统上进行。固定相是Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm柱。流动相是按以下线性梯度的含有0.1％甲酸的H2O(A)和含有0.1％甲酸的MeCN(B)：90％A(0.1min)，90％-0％A(2.5min)，0％A(0.3min)，90％A(0.1min)，其中流速为0.5mL/min。反相(C18)柱色谱使用含有0.1％TFA的H2O和含有0.1％TFA的MeCN作为流动相进行。
实施例1
新戊酸(((2S,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲酯(化合物编号R1002)
新戊酸(((2S,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲酯(化合物编号R1002)经由以上所示方法合成。
步骤1.3-((4R)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸叔丁酯(化合物3，方案E-1)
在-78℃，将(R)-3-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰氨基)丙酸叔丁酯(化合物1，以上方案E-1)(1.0eq)溶解在THF(0.3M)中并依次逐滴加入POCl3在THF中的溶液(1.0eq，6M)和TEA在THF中的溶液(1.1eq，2.6M)。在此温度下继续搅拌0.5h，然后移除冷却浴，并在1h内将反应混合物温热至环境温度。将混合物再次冷却至-78℃，然后依次用苄醇在THF中的溶液(1.2eq，7M)和1-甲基咪唑在THF中的溶液(2.1，7M)处理。在-78℃继续搅拌0.5h，然后使混合物缓慢地温热至环境温度，并且在12h之后，用H2O猝灭。将有机溶剂蒸发并加入DCM。将有机层分离，并依次用5％柠檬酸水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤并且除去溶剂得到残余物，该残余物通过用PE/EtOAc洗脱的SiO2上的急骤色谱柱纯化，得到3-((4R)-2-(苄基氧基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸叔丁酯(化合物2，以上方案E-1)的两种非对映异构体59:41*的混合物(49％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ7.47-7.39(m,5H),6.91*和6.81(bs,1H),5.26-5.24和5.16-5.13*(d,2H,＝9.8Hz和J＝9.4Hz*),4.77和4.42*(m,1H),4.39-4.35和4.06-4.03*(m,1H),4.17-4.12和3.86-3.73*(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.51-3.53(m,1H),2.51-2.42(m,2H),1.43*和1.45(s,9H),1.19和1.11*(s,3H),1.10和1.09*(s,3H)。31P-NMR(162MHz,CDCl3,300K)δ-4.59,-8.67*。UPLC tR 1.72*,1.80min；MS(ES+)m/z 428[M+H]+。
将3-((4R)-2-(苄基氧基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸叔丁酯(化合物2，以上方案E-1)(1.0eq)溶解在EtOAc中(0.1M)，然后用Pd/C(10％w/w)处理。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌2h。通过UPLC分析判断反应完成并用N2(g)吹洗。通过过滤除去催化剂并且将滤液蒸发，得到标题化合物(97％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ7.93(bs,1H),4.42(s,1H),4.01(d,1H,J＝11.8),3.76(dd,1H,JAB＝10.8,JHP＝23.7Hz),3.35-3.26(m,2H),2.36(t,2H,J＝7.0Hz),1.39(s,9H),0.98(s,3H),0.94(s,3H)。31P-NMR(162MHz,DMSO-d6,300K)δ-8.03。UPLC tR 0.90min；MS(ES+)m/z 338[M+H]+。
步骤2.新戊酸(((4R)-4-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲酯(化合物10，以上方案E-1)
将3-((4R)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸叔丁酯(化合物3，以上方案E-1)(1.0eq)在DMF中的溶液(0.21M)冷却至-78℃，并用新戊酸氯甲酯(1.7eq)和N,N-二异丙基乙胺(2.8eq)处理。将冷却浴移除并将混合物在1h内温热至室温，然后在80℃加热12h。将混合物冷却并依次用HCl水溶液(1N)、NaHCO3的饱和水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。在真空下除去溶剂之后，获得残余物，该残余物通过用H2O/MeCN洗脱的C18上的急骤色谱柱纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩，得到标题化合物(32％)，为白色粉末。1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ7.02(bs,1H),5.71(d,2H,JHP＝13.2Hz),4.60(s,1H),4.19(d,1H,J＝15.6Hz*和J＝11.1Hz),3.64-3.56(m,1H),3.52-3.44(m,1H),2.51-2.47(m,2H),1.48(s,9H),1.25(s,9H),1.15(s,3H),1.14(s,3H)。31P-NMR(162MHz,CDCl3,300K)δ-9.36。UPLC tR 2.14min；MS(ES+)m/z 452[M+H]+。
步骤3.新戊酸(((2S,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲酯(化合物编号R1002)
在室温，将新戊酸(((4R)-4-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲酯(化合物10，以上方案E-1)(1.0eq)溶解在DCM中(0.16M)并逐滴加入TFA(0.37M)。将反应搅拌1h，然后将溶剂蒸发，并且残余物通过用H2O/CH3CN洗脱的急骤色谱柱C18纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩，得到3-((2S,4R)-5,5-二甲基-2-氧化-2-((新戊酰基氧基)甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸(化合物11，以上方案E-1)(37％)，为无色油状物。UPLC tR 1.14min。MS(ES+)m/z 398[M+H]+。
将3-((4R)-5,5-二甲基-2-氧化-2-((新戊酰基氧基)甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸(化合物11，以上)(1.0eq)溶解在DMF中(0.2M)并加入HATU(1.5eq)，接着加入硫代乙酸S-(2-氨基乙基)酯(1.5eq)和DIPEA(2.0eq)。将混合物在室温搅拌45min，并且在真空中除去溶剂之后，将其溶解在DMC中。有机相依次用NaOH水溶液(1N)、水和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以回收残余物，该残余物通过用PE/EtOAc洗脱的SiO2上的急骤色谱柱纯化，得到标题化合物(41％)，为橙色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ6.94(bt,1H),5.90(bt,1H),5.67-5.58(m,2H),4.48(s,1H),4.10-4.07(d,1H,J＝11.9Hz),3.81-3.71(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.40-3.36(q,2H,J＝4.2Hz),2.97-2.94(t,2H,J＝7.8Hz),2.35-2.32(t,2H,J＝7.8Hz),2.30(s,3H),1.16(s,9H),1.06(s,3H),1.05(s,3H)。31P-NMR(162MHz,CDCl3,300K)δ-10.71。UPLC tR 1.40min。MS(ES+)m/z 497[M+H]+。
实施例2
新戊酸2-((((((2R,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲氧基)羰基)氨基)乙酯(化合物编号R1031)
步骤1.氯化2-(新戊酰基氧基)乙-1-胺(化合物13，以上方案E-2)
在室温，向氯化2-羟基乙-1-胺(1.0eq)中加入新戊酰氯(4.0eq)。在90℃继续搅拌4h并在室温搅拌15h。将形成的固体过滤并且用二乙醚洗涤，得到标题化合物(94％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.27(bs,3H),4.19-4.17(t,2H,J＝4.0Hz),3.08-3.06(t,2H,J＝4.0Hz),1.18(s,9H)。
步骤2.新戊酸2-(((氯甲氧基)羰基)氨基)乙酯(化合物14，以上方案E-2)
在-78℃，向氯化2-(新戊酰基氧基)乙-1-胺(1.0eq)(化合物13，以上方案E-2)在DCM中的溶液中(0.2M)加入氯甲酸氯甲酯(chloromethyl carbonochloridate)(1.1eq)在DCM中的溶液(0.2M)，接着加入TEA(2.0eq)。将反应混合物在75min内温热至室温并在过滤渣(solka floc)上过滤。有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。在过滤和真空下除去溶剂之后，获得标题化合物(75％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ5.77(s,2H),δ5.12(bs,1H),4.21-4.18(t,2H,J＝4.0Hz),3.55-3.52(t,2H,J＝4.0Hz),1.23(s,9H)。
步骤3.新戊酸2-((((((2R,4R)-4-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲氧基)羰基)氨基)乙酯(化合物15，方案E-2)
将3-((4R)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸叔丁酯(1.0eq)(化合物3，参见实施例1)和新戊酸2-(((氯甲氧基)羰基)氨基)乙酯(化合物14，以上方案E-2)(1.1eq)在无水CH3CN中的溶液(0.1M)用氧化银(I)(1.5eq)处理。在黑暗中在80℃继续搅拌1h。在冷却至室温之后，将混合物在用DCM洗脱的过滤渣塞上过滤。除去有机溶剂，得到残余物，该残余物通过用PE/EtOAc洗脱的SiO2上的急骤色谱柱纯化，得到以54:46*比率的非对映异构体的混合物。以10％收率获得标题化合物。UPLC tR1.80min；MS(ES+)m/z 539[M+H]+。
步骤4.3-((2R,4R)-5,5-二甲基-2-氧化-2-((((2-(新戊酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸(化合物16，以上方案E-2)
将新戊酸2-((((((2R,4R)-4-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲氧基)羰基)氨基)乙酯(化合物15，以上方案E-2)(1.0eq)溶解在DCM/TFA(10/1v/v)中(0.1M)并将反应混合物在室温搅拌2h。除去溶剂得到标题化合物(100％)，将其直接用于后续反应步骤。UPLC tR 1.28min；MS(ES+)m/z 483[M+H]+。
步骤5.新戊酸2-((((((2R,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲氧基)羰基)氨基)乙酯(化合物编号R1031，以上方案E-2)
将3-((2R,4R)-5,5-二甲基-2-氧化-2-((((2-(新戊酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酸(化合物16，以上方案E-2)(1.0eq)在DMF中的溶液(0.10M)用HATU(1.5eq)、DIPEA(2.0eq)和硫代乙酸S-(2-氨基乙基)酯(1.5eq)处理。将混合物在室温搅拌10min。然后在减压下除去溶剂并且将残余物溶解在DCM中，并用NaHCO3的饱和水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。在过滤并除去溶剂之后，获得残余物，该残余物通过使用H2O/MeCN作为洗脱剂的制备型RP-HPLC纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩，得到标题化合物(14％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.14-8.11(t,1H,J＝7.1Hz),8.03-8.01(t,1H,J＝6.9Hz),7.81-7.78(t,1H,J＝7.1Hz),5.66-5.59(m,2H),4.70-4.69(d,1H,J＝4.0Hz),4.21-4.17(m,1H),4.10-4.01(m,3H),3.20-3.16(q,2H,J＝7.1Hz),2.91-2.88(t,2H,J＝6.9Hz),2.33(s,3H),2.31-2.28(m,2H),1.13(s,9H),1.04(s,3H),0.98(s,3H)。31P-NMR(162MHz,DMSO-d6,300K)δ-7.95。UPLC tR1.80min；MS(ES+)m/z 584[M+H]+。
实施例3
((2S,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)-L-丙氨酸甲酯(化合物编号R1004)
步骤1.氯化2-(乙酰硫基)乙-1-胺(化合物18，以上方案E-3)
将2-氨基乙烷-1-硫醇(1.0eq)在三氟乙酸中的溶液(2M)在0℃冷却并用乙酰氯(1eq)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。加入Et2O，在过滤后得到标题化合物(99％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.32(bs,3H),3.11-3.08(t,2H,J＝7.8Hz),2.92(m,2H),2.36(s,3H)。
步骤2.硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰氨基)丙酰氨基)乙基)酯(化合物19，以上方案E-3)
将氯化2-(乙酰硫基)乙-1-胺(化合物18，以上方案E-3)(1eq)和HATU(1.1eq)加入至((R)-3-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰氨基)丙酸)钙(0.5eq)在DMF中的溶液(0.6M)中。逐滴加入DIPEA(1.0eq)并将混合物在室温搅拌1h。将有机溶剂蒸发得到残余物，该残余物通过利用DCM/EtOAc/MeOH洗脱的SiO2上的急骤色谱柱纯化，得到标题化合物(73％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.10-8.08(bt,1H),7.69-7.66(bt,1H),5.36-5.35(d,1H,J＝4.2Hz),4.47-4.44(bt,1H),3.71-3.69(t,1H,J＝7.8Hz),3.32-3.13(m,6H),2.91-2.88(t,2H,J＝7.8Hz),2.33(s,3H),2.27-2.24(t,2H,J＝8.0Hz),0.80(s,3H),0.78(s,3H)。UPLCtR 0.80min；MS(ES+)m/z 321[M+H]+。
步骤3.(((R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)-3-羟基-2,2-二甲基-4-氧代丁氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(化合物20，以上方案E-3)
标题化合物利用在实施例1(步骤4)中所述的相同程序制备并作为粗物料使用。
步骤4.((2S,4R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)-L-丙氨酸甲酯(化合物编号R1004)
在室温，将(((R)-4-((3-((2-(乙酰硫基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)-3-羟基-2,2-二甲基-4-氧代丁氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(化合物20，以上方案E-3)(1eq)在DCM中的溶液(0.20M)用三乙胺(4eq)处理，并将混合物在此温度搅拌24h。将溶剂蒸发以回收残余物，该残余物通过使用H2O/MeCN作为溶剂的制备型RP-HPLC纯化，在冻干之后制得标题化合物(1％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.16-8.13(bt,1H),7.87-7.84(bt,1H),6.07-6.02(dd,1H,JAB＝8.0Hz,JHP＝12.0Hz),4.55(d,1H,J＝2.1Hz),4.09-4.05(dd,1H,JAB＝4.1Hz,JHP＝12.0Hz),3.96-3.85(m,1H),3.79-3.71(dd,1H,JAB＝12.1Hz,JHP＝20.0Hz),3.64(s,3H),3.21-3.16(q,2H,J＝7.8Hz),2.92-2.88(t,2H,J＝7.8Hz),2.34(s,3H),2.31-2.28(m,2H),1.32-1.30(d,3H,J＝8.0Hz),0.97(s,3H),0.95(s,3H)。31P-NMR(162MHz,DMSO-d6,300K)δ-3.76。UPLC tR 1.06min。MS(ES+)m/z 468[M+H]+。
实施例4
硫代乙酸S-(2-(3-((2R,4R)-5,5-二甲基-2-氧化-2-苯氧基-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酰氨基)乙基)酯(化合物编号1042)和硫代乙酸S-(2-(3-((2S,4R)-5,5-二甲基-2-氧化-2-苯氧基-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-4-甲酰氨基)丙酰氨基)乙基)酯(化合物编号1041)
在-78℃，将硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰氨基)丙酰氨基)乙基)酯(化合物19，以上方案E-4)(1eq)溶解在THF中(0.25M)并依次逐滴加入PhOP(O)Cl2在THF中的溶液(1.1eq，6M)和TEA在THF中的溶液(2.0eq，2.6M)。在此温度下继续搅拌0.5h，然后移除冷却浴并将反应混合物温热至环境温度。在搅拌1h之后，将反应用H2O猝灭。将有机溶剂蒸发并加入DCM。将有机层分离并依次用5％柠檬酸水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤并且除去溶剂得到非对映异构体的残余混合物，将其通过使用H2O/MeCN作为洗脱剂的制备型RP-HPLC纯化。含有分离的非对映异构体的级分在减压下浓缩，得到标题化合物：
化合物编号R1042：收率2％，为无色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.13-8.12(bs,2H),7.44-7.40(m,2H),7.29-7.23(m,3H),4.75(d,1H,J＝7.3Hz),4.32-4.15(m,2H),3.38-3.30(m,2H，与H2O重叠),3.22-3.17(q,2H,J＝6.3Hz),2.92-2.88(t,2H,J＝7.0Hz),2.33(s,3H),2.30-2.27(t,2H,J＝6.9Hz),1.08(s,3H),0.77(s,3H)。31P-NMR(162MHz,DMSO-d6,300K)δ-12.93。UPLC tR 1.30min。MS(ES+)m/z 459[M+H]+。
化合物编号R1041：收率1.5％，为无色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ8.14-8.09(bq,2H),7.46-7.42(m,2H),7.32-7.25(m,3H),4.85(s,1H),4.34-4.32(d,1H,J＝10.9Hz),4.09-4.00(dd,1H,JAB＝11.2Hz,JHP＝25.2Hz),3.38-3.30(m,2H，与H2O重叠),3.20-3.15(q,2H,J＝6.7Hz),2.91-2.87(t,2H,J＝6.7Hz),2.33(s,3H),2.31-2.28(t,2H,JAB＝7.6Hz),1.08(s,3H),1.02(s,3H)。31P-NMR(162MHz,DMSO-d6,300K)δ-14.42。UPLC tR1.29min。MS(ES+)m/z 459[M+H]+。
实施例5
示例性化合物
表2提供关于表1中所示的化合物中的一些的描述性数据，包括质谱数据。表2中的化合物各自制备并通过质谱和/或1H或31P NMR分析。上文提供了可以制备化合物的通用方法并在表2中指明。示例性的合成程序更详细地描述于以上实施例1-4中。
表2.示例性化合物
a分子量。
b合成的方法，如本文中所述的。
实施例6
在PANK2沉默的细胞中的辅酶A测定
本发明的化合物显示引人关注的用于治疗与辅酶A合成降低相关的疾病的药物和生物学性质。来自本发明的化合物展示出在其中PANK2基因已被沉默的细胞系(例如，成神经细胞瘤(neuroblastoma))中增加辅酶A(CoA或CoA-SH)水平的能力(表3)。
具有稳定PANK2沉默的人成神经细胞瘤IMR32细胞系(ATCC)通过慢病毒递送的小发夹RNA获得，并在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1％青霉素-链霉素、1mM丙酮酸钠、1mM非必需氨基酸和1.5g/l碳酸氢钠的MEM(Invitrogen)中培养。
PANK2-/-细胞模型的建立
对于慢病毒shRNA表达，根据制造商流程(Origene Technologies,Inc.)，将人胚胎肾HEK-293T细胞(ATCC)用恰当的pGFP-Lenti-shRNA构建体和包装质粒转染。将针对PANK2(Gene ID 80025)的多个剪接变体设计的四种不同基因-特异性shRNA表达载体用于转染。将非沉默shRNA构建体(乱序(scrambled)shRNA)和仅表达GFP的空载体用作阴性对照。使用亚克隆入慢病毒载体中的GFP标签来监测转染效率。
在用慢病毒粒子转导之前48h，将IMR32细胞在150cm培养皿上铺板。
在转导之后三天，将培养基移除，并更换为含有1μg/μl嘌呤霉素的新鲜培养基。每48h更换培养基。通过蛋白质印迹分析评估在所选克隆中的PANK2表达的水平。
在PANK2-/-细胞上的基于细胞的测定
为了量化CoA，将PANK2-/-IMR32细胞在12-孔培养板上以0.2x106个细胞/孔的密度铺板。在72h之后，将化合物新溶解在DMSO中并添加至培养基中以得到0.1％(v/v)的最终溶剂浓度。在每个板中还包括利用含有0.1％DMSO而没有试验化合物的培养基的对照。将化合物处理的细胞在37℃温育24h。在24h之后利用新溶解的化合物重复处理，并且将细胞进一步在37℃温育另外的24h。在CoA水平的LC-MS分析之前，收集细胞，计数，并收集在15mlfalcon管中并在4℃以200xg离心5min。除去上清，并将细胞团块在10ml冰冷的PBS中洗涤。为了进一步确认各个样品中的细胞的数量是相当的，从各个样品采集相等部分的团块并进行蛋白测定分析。在离心和上清去除之后，将细胞团块在液氮中快速冷冻并在分析之前储存在-80℃。
考虑到1百万个细胞的细胞内体积＝2μl，计算细胞内CoA水平。
将1*106个细胞团块用120μl的20％TFA水溶液萃取。将此溶液搅拌2min，在超声波浴中超声处理2min，然后再次搅拌1min，并在4℃以14000g离心15min。
将100μL的上清样品在黑暗中在20℃在N2下干燥。
将样品重新溶解在100μl的10mM NH4 +AcO-缓冲液pH 5.1+IS(右啡烷(Dextrorphan)50ng/ml)中，搅拌2min，在超声波浴中超声处理1min，然后再次搅拌1min，并注入到LC-MS中。
使用Agilent HPLC(1100Series,USA)进行LC-MS/MS。LC系统连接装配有以正离子模式运行的涡旋离子喷雾电离源的API-4000Q-Trap三重四极质谱仪(AB Sciex,Toronto,Canada)。AnalystTM软件版本1.6(AB Sciex,Toronto,Canada)用于数据获取和处理。使用Luna C18柱(2.0x 50mm；5μm粒度)分离CoA，柱在25℃并且流速为0.2mL/min。注入体积为15μl。流动相由含有10mM乙酸铵pH 7的水(流动相A)和MeCN-2-丙醇9:1(流动相B)组成。使用以2％B开始、保持2％B直至0.1min、在3.2min增加至98％B、保持98％B直至4.5min、在4.6min恢复至2％B并保持2％B直至7.5min的梯度进行洗脱。使用的前体离子和MRM变迁为：CoA m/z 768.1→261.6和768.1→136.1.
表3中报告了对于所选化合物在PANK2沉默的细胞中测试的结果。结果表示为CoA水平相对于对照(使用游离CoA的LC-MS定量)的成倍增加。
表3.在用化合物处理的PANK2沉默的细胞中辅酶A(CoA)水平相对于对照(PANK2-/- CoA)的成倍增加。
实施例7
化合物在肝细胞中的稳定性
对于本申请中公开的所选化合物在肝细胞中的稳定性根据以下程序在两个物种(小鼠和人)中进行评价。将化合物和阳性对照样品以5mM溶解在100％DMSO中。将冷冻保存的肝细胞解冻并重新悬浮在补充有CC-4182(完全肝细胞培养基)的肝细胞基础培养基(HBM-Lonza CC-3199)中。将试验化合物从储液稀释到细胞悬浮液(1百万个细胞/ml)中以具有5μM(0.1％DMSO)的试验化合物浓度。在24-孔板中，在37℃在DUBNOFF水浴中在低振荡下进行温育。每个化合物一式两份地在6个时间点(0、15、30、60、120和240min)进行测试。在每个时间点，取出120μl的等分试样并转移至96-深孔板。利用添加一体积的100％乙腈加0.1％甲酸和恰当的内标终止反应。然后将样品在+4℃以1100xg离心30min并将上清转移至新的96-深孔板。将样品在N2下蒸发并在H2O/ACN 0,1％甲酸(98:2)中重构。在没有校准曲线下进行分析(Acquity UPLC-Waters；Sciex API4000)。在添加试验化合物之前通过添加乙腈获得时间0。基于作为温育时间的函数的对化合物消失的分析来测定稳定性。试验化合物的定量作为相对于内标的峰面积测得。通过以半对数标度对平均消失值绘图并与最佳拟合线性回归进行拟合来计算消除常数k。以小时表示的半衰期(t1/2)利用公式1导出：
公式1：t1/2＝ln2/(-k)。
对于不能计算半衰期的那些化合物，数据报告为：<0.25或>4。对于化合物在肝细胞中的稳定性数据显示在表4中。
表4.在小鼠和人肝细胞中通过半衰期(t1/2)测得的稳定性
a在所有情况下，“非对映异构体A”是指在31P NMR中的高磁场位移。
b“NA”意指不适用(即，仅测试了一种非对映异构体)。
实施例8
化合物在血浆和全血中的稳定性
本文中公开的化合物在血浆中和在全血中具有所需的稳定性性质。
所选化合物在人血浆中的稳定性根据以下方案进行评价。将化合物和阳性对照样品以3mM溶解在100％DMSO中。为了考察试验化合物在血浆中的稳定性，通过将试验化合物从储液稀释到血浆中以获得3μM(0.1％DMSO)的试验化合物浓度而制备样品。在添加试验化合物之前，将990μl的血浆在eppendorf中在37℃预温育5min。在添加试验化合物之后，对于每个时间点，将70μl转移至96-深孔板，该深孔板之前在DUBNOFF水浴中在37℃温热。每个化合物一式二份地在五个时间点(10、20、30、40和60min)测试。在每个时间点，取出50μl的等分试样并转移至新的96-深孔板，并且利用200μl的含有0.1％甲酸和恰当内标的100％乙腈终止反应。然后将样品在+4℃以1100xg离心30min，并将上清转移至新的96-深孔板。将样品在N2下蒸发并在H2O/ACN 0.1％甲酸(98:2)中重构。在没有校准曲线下进行分析(AcquityUPLC-Waters；SciexAPI4000)。在添加试验化合物之前通过添加乙腈获得时间0。
所选化合物在人全血中的稳定性根据以下方案进行评价。将化合物和阳性对照样品以3mM溶解在100％DMSO中(储液)。为了考察试验化合物在全血中的稳定性，通过将66.66μl的各个3mM储液添加至933.34μl的水中(6.66％DMSO含量)来制备在水中的200μM工作溶液(WS)。在将全血在eppendorf中在37℃预温育5min之后，将10.5μl的各个工作溶液加标(spiked)到689.5μl的加热血液中。迅速搅拌所获得的在血液中的3μM溶液(0.1％DMSO含量)，并且对于每个时间点，将100μl转移至eppendorf。每个化合物一式二份地在五个时间点(10、20、30、40和60min)测试。在每个时间点，通过用400μl的含有0.1％甲酸的100％乙腈猝灭加标的血液(100μl)而终止反应。然后将样品在+4℃以15600rpm离心15min，并将200μl的上清转移至96-深孔板。将样品在N2下蒸发并在含有恰当内标的H2O/ACN 0.1％甲酸(98/2v/v)中重构。通过使用耦接至三重四极质谱仪(SciexAPI4000)的Acuity-UPLC(Waters)，在没有校准曲线下进行分析。通过将3μL的各个200μM工作溶液添加至997μL的上清而获得时间0，所述上清在对用含有0.1％甲酸的乙腈猝灭的空白基质进行离心(在+4℃，15600rpm离心15min)之后获得。
基于作为温育时间的函数的对化合物消失的分析来测定稳定性。试验化合物的定量作为相对于内标的峰面积测得。如以上实施例7中所述测定消除常数k和半衰期(t1/2)。对于不能计算半衰期的那些化合物，数据报告为：<0.16或>1。关于化合物在人血浆和全血中的稳定性数据分别显示在表5和6中。
表5.在人血浆中通过半衰期(t1/2)测得的稳定性
a在所有情况下，“非对映异构体A”是指在31P NMR中的高磁场位移。
b“NA”意指不适用(即，仅测试了一种非对映异构体)。
表6.在人全血中通过半衰期(t1/2)测得的稳定性
a在所有情况下，“非对映异构体A”是指在31P NMR中的高磁场位移。
b“NA”意指不适用(即，仅测试了一种非对映异构体)。
实施例9
在猪脑内皮细胞模型中的渗透性
本文中公开的化合物显示出通过穿过血脑屏障(BBB)从系统循环到达哺乳动物脑的潜力。如在表7中概括的，本发明的所选示例性化合物的两种非对映异构体都在哺乳动物BBB的猪脑内皮细胞(PBEC)模型中表现出渗透性。猪脑内皮细胞渗透性测定是一种体外BBB模型，其用于预测体内中枢神经系统(CNS)药物渗透性以及用于根据其渗透性对化合物进行排序或优先化。此系统也可以用于机制研究和经由受体介导的转运(胞转作用)的药物递送策略。该系统是以下两种类型的原代细胞的二维共培养、非接触模型：获自新鲜猪脑的原代脑内皮细胞和获自新生大鼠的原代大鼠星形胶质细胞(PBECs/As)。这确保屏障形成和关键转运蛋白的功能表达。
将内皮细胞在用大鼠尾胶原蛋白I型和人纤连蛋白涂覆的Transwell聚碳酸酯插入物(表面积为0.7cm2；孔尺寸为0.4μm)上培养，并将插入物放入含有汇合的大鼠星形胶质细胞的24-孔板中。使此系统在10天内形成适用于化合物渗透性的分化的BBB模型。
在实验当天，移除培养基，并将细胞用含有20mM Hepes pH 7.4和0.1％BSA的HBSS预温育30min。供体体积(顶点)为400μl并且接受体体积(基底)为900μl。将化合物稀释在测定培养基中(以所需浓度)并添加至腔侧(以模拟血液至脑的通道)。通常在60min之后，通过检测来自基底(脑侧)的化合物的量来测量转运。通过测量跨内皮电阻(TEER)和通过监测FITC-葡聚糖(40KDa)渗透来评估细胞层的完整性。选择具有的TEER值>500Ω/cm2的插入物用于渗透性研究。由于FITC-葡聚糖不能自由地透过亲脂性屏障，所以高的FITC-葡聚糖转运度表明细胞层较差的完整性，并且排除具有高FITC-葡聚糖渗透性的孔。在用于渗透性研究的每个插入物中包括FITC-葡聚糖作为内部对照。使用荧光检测器来测量荧光。通过闪烁计数来测量放射性。对于LC-MS/MS分析，将来自基底室的等分试样(200μl)用等体积的含有0.1％甲酸的100％乙腈稀释，离心以除去细胞碎片，并在N2下蒸发。在重构之后，通过LC-MS/MS分析样品。相对于在时间0处添加至供体室的量，考虑到在测定结束时在供体和接受体室中回收的化合物的量，确定质量平衡。
渗透性定义为表观渗透系数(Papp)，其是化合物在接受体室中出现的速率的量度，以cm/s表示。Papp根据以下公式计算：
公式2：Papp[cm/sec]＝Vd*ΔMr/A*Md*Δt，
其中
Vd＝供体室中的体积，单位为cm3或mL；
ΔMr＝在t秒之后在接受体室中的化合物的总量；
Md＝供体量(在时间0处添加的)
Δt＝测量的时间，单位为秒
A＝滤器面积，单位为cm2(对于24孔板，A＝0.7cm2)。
为了校正滤器和基底的贡献，还对无细胞系统测定了Papp。利用以下公式确定内皮细胞层的渗透性：
公式3：1/Pe＝1/(P总计-(1/Pf))，
其中
P总计＝总体系统的P，
Pf＝对于无细胞滤器的P，并且
Pe＝对于单独的内皮细胞层的P。在此公式中，系统对于物质通过的总阻力加合地由两个并列阻力组成：细胞单层的阻力和滤器的阻力。
表7.在与大鼠星形胶质细胞共培养的猪脑内皮细胞(PBECs/As)的血脑屏障模型 中的体外表观渗透性(Papp)。
a在所有情况下，“非对映异构体A”是指在31P NMR中的高磁场位移。
在本说明书中提及的和/或在本申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公布，包括于2016年7月25日提交的美国临时专利申请号62/366,428，通过引用以其整体结合于本文中。如果需要，可以改进实施方案的多个方面，以采用多个专利、申请和公布的构思从而提供另外的实施方案。
尽管已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是将易于理解，以上描述的多个实施方案可以进行组合以提供另外的实施方案，以及在不背离本发明的精神和范围的情况下可以在其中进行多种变化。可以依据以上详细的描述对实施方案作出这些和其他变化。
通常，在所附权利要求中，使用的术语不应解释为将权利要求限制至在说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而是应该解释为包括所有可能的实施方案连同这样的权利要求授权的等同替换的全部范围。因此，权利要求不受本公开内容的限制。

Claims (72)

1.一种具有以下结构(I)的化合物：
或其药用盐，其中：
E是O或NR2；
D是不存在、C1-C3亚烷基、C(O)O(亚烷基)或芳基，其中所述C1-C3亚烷基、C(O)O(亚烷基)和芳基中的每一个是未取代的或被R3取代；
B是不存在、C1-C3亚烷基、C3-C6亚环烷基、(C1-C3亚烷基)NR2、C(O)NR2(亚烷基)、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-C3亚烷基、C3-C6亚环烷基、C(O)NR2(亚烷基)、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个是未取代的或被R6取代；
A是不存在、H、OR5、R5C(O)、R5OC(O)、R5OC(O)O、R5C(O)O、R5C(O)S、NR2R5C(O)、NR2R5C(O)O、R5C(O)NR2、R5C(O)ONR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2、NR2R5、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个是未取代的或被R6取代；
R1是H、C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C6环烷基或环烷基烷基，其中所述C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C6环烷基和环烷基烷基中的每一个是未取代的或被R6取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是H、C1-C6烷基、羟基、氨基、芳基烷基、杂芳基烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和C3-C6环烷基中的每一个是未取代的或被R4取代；
R4是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或氨基；
R5是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基中的每一个是未取代的或被R6取代；
R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、卤代、氧代、CN、NO2、SF5、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6环烷基、C3-C4螺-取代环烷基、环烷基烷基、SO2R7、R7C(O)、R7C(O)NR2或C(O)OR8，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6环烷基、C3-C4螺-取代环烷基和环烷基烷基中的每一个是未取代的或被R7取代；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氧代、CN、NO2、SF5、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；并且
R8是H、C1-C6烷基或芳基烷基；或
D不存在，并且A、B和E一起形成6元杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环是未取代的或被R6取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E是O。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中D是不存在、C1-C3亚烷基或C(O)O(亚烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中D是C1-C3亚烷基或C(O)O(亚烷基)。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中D是C1-C3亚烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中D是亚甲基。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中D是C(O)O(亚烷基)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中D是C(O)OCH2。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中D不存在。
12.根据权利要求4-11中任一项所述的化合物，其中B是不存在、(C1-C3亚烷基)NR2或被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中B不存在。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中B是(C1-C3亚烷基)NR2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2是氢。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中B是被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2是氢并且R6是C1-C6或C(O)OR8。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6是甲基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R6是C(O)OR8并且R8是氢、甲基或芳基烷基。
20.根据权利要求4-19中任一项所述的化合物，其中A是R5OC(O)、R5OC(O)O、R5C(O)O、R5C(O)S、芳基或被R6取代的芳基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中A是R5C(O)O、R5C(O)S或芳基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中A是R5C(O)O或R5C(O)S。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中A是R5C(O)O。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基、被R6取代的C1-C6烷基、芳基、被R6取代的芳基、杂芳基或被R6取代的杂芳基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中R5是被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基、被R7取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或卤代。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中R6是被R7取代的C1-C6烷基并且R7是卤代。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中：
E是O；
D是C1-C3亚烷基或C(O)O(亚烷基)；
B是不存在、(C1-C3亚烷基)NR2或被R6取代的(C1-C3亚烷基)NR2；
A是OR5、R5C(O)O、R5C(O)S或芳基；
R1是C1-C6烷基；
R2是H；
R5是C1-C6烷基、被R6取代的C1-C6烷基、被R6取代的芳基或被R6取代的杂芳基；
R6是C1-C6烷基、被R7取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或卤代；并且
R7是卤代。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中：
D是C1-C3亚烷基；
B不存在；
A是R5C(O)O；并且
R5是C1-C6烷基。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中：
D是C1-C3亚烷基；
B不存在；
A是R5C(O)O；
R5是被R6取代的芳基；并且
R6是烷基。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中：
D是C1-C3亚烷基；
B不存在；
A是R5C(O)O；
R5是被R6取代的杂芳基；并且
R6是烷基。
34.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E是NR2。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R2是氢。
36.根据权利要求34和35中任一项所述的化合物，其中D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中D是被R3取代的亚甲基。
38.根据权利要求36和37中任一项所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的化合物，其中B是不存在、杂环基或被R6取代的杂环基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中B不存在。
41.根据权利要求34-40中任一项所述的化合物，其中A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)、R5C(O)O、NR2R5C(O)、R5C(O)NR2、R5S(O)NR2、R5SO2NR2、NR2R5、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)或R5C(O)O。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中A是R5OC(O)、R5C(O)S或R5C(O)O。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中A是R5OC(O)。
45.根据权利要求34-44中任一项的化合物，其中R5是C1-C6烷基或芳基烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中：
E是NR2；
D是C1-C3亚烷基或被R3取代的C1-C3亚烷基；
B不存在；
A是OR5、R5C(O)、R5C(O)S、R5OC(O)或R5C(O)O；
R1是C1-C6烷基；
R2是H；
R3是C1-C6烷基；并且
R5是C1-C6烷基或芳基烷基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中：
D是被R3取代的C1-C3亚烷基；
A是R5OC(O)；并且
R5是C1-C6烷基。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中：
D是被R3取代的C1-C3亚烷基；
A是R5OC(O)；并且
R5是芳基烷基。
50.根据权利要求47所述的化合物，其中R1是甲基。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
52.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-51中任一项的化合物或其药用盐，和药用载体、稀释剂或赋形剂。
53.一种在有需要的受试者中增加4′-磷酸泛酰巯基乙胺产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述受试者表现出以辅酶A作为合成前体的酶的过表达。
55.一种治疗患有与泛酸激酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是泛酸激酶相关的神经变性。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是4′-磷酸泛酸缺乏。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者表现出具有脑内铁积累的神经变性。
59.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者具有泛酸激酶基因(PANK)缺陷。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述PANK基因缺陷包含PANK1基因缺陷。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述PANK基因缺陷包含PANK2基因缺陷。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述PANK基因缺陷包含PANK3基因缺陷。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述PANK基因缺陷包含PANK4基因缺陷。
64.一种治疗患有与辅酶A缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
65.一种治疗有需要的受试者的与异常神经元功能相关的病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述病况是帕金森病、张力失常、锥体外系作用、吞咽困难、肢体僵直和/或僵硬、舞蹈手足徐动症、颤抖、痴呆、痉挛状态、肌无力或癫痫发作。
67.一种治疗有需要的受试者的与神经元细胞铁积累相关的病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
68.一种治疗患有具有脑内铁积累的神经变性的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
69.一种治疗患有与4’-磷酸泛酰半胱氨酸合酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
70.一种治疗患有与4’-磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶缺乏相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-51中任一项的化合物或权利要求52的组合物。
71.根据权利要求53-70中任一项所述的方法，其中将所述化合物或组合物每天三次地施用至所述受试者。
72.根据权利要求53-70中任一项所述的方法，其中将所述化合物或组合物每天三次地施用所述受试者，持续一至四周的时间段，然后每天两次或每天一次地施用所述受试者，持续大于或等于12周的时间段。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2021108579A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Comet Therapeutics, Inc. Macrocyclic pantetheine derivatives and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105764909A (zh) * 2013-11-04 2016-07-13 阿西耶斯生物公司 用于治疗泛酸激酶相关神经变性(pkan)的稳定泛酰巯基乙胺衍生物及用于合成这样的化合物的方法
WO2017099822A1 (en) * 2015-12-08 2017-06-15 Retrophin, Inc. Cyclic phosphates and cyclic phosphoramidates for the treatment of neurologic disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES D. PATRONE ET AL.: "Selective Inhibitors of Bacterial Phosphopantothenoylcysteine Synthetase", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMISTRY》 *
KOPELEVICH ET AL.: "Coenzyme A. VI. Synthesis of (+)-S-benzoylpantetheine phosphates", 《ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII》 *
YOUSANG HWANG ET AL.: "Enzymatic and cellular study of a serotonin N -acetyltransferase phosphopantetheine-based prodrug", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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