KR20190032423A - 신경성 장애 치료용 판테테인 유도체 - Google Patents

신경성 장애 치료용 판테테인 유도체 Download PDF

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KR20190032423A
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마리아 베코니
다니엘 엘바움
사비나 마란코나
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레트로핀, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00040

여기서, A, B, D, E 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 판토테네이트 키나제-관련 신경퇴화와 같은 신경성 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 사용을 포함하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 신경성 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도가 또한 제공된다.

Description

신경성 장애 치료용 판테테인 유도체
본 발명은 판테테인(pantetheine) 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 신경성 장애(neurologic disorder)(예를 들어 판토테네이트 키나제-관련 신경퇴화)의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
판토테네이트 키나제-관련 신경퇴화(pantothenate kinase-associated neurodegeneration: PKAN)는 추체외로 기능장애(extrapyramidal dysfunction)(예를 들어, 근육긴장이상, 강직, 무도무정위운동)를 야기하는 뇌 철분 축적을 갖는 신경퇴화(neurodegeneration with brain iron accumulation: NBIA)의 한 형태이다(A. M. Gregory and S. J. Hayflick, "Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation", Orphanet Encyclopedia, September 2004). PKAN은 판토텐산(비타민 B5)에서 4'-포스포판토텐산으로의 전환을 책임지는 효소 판토테네이트 키나제의 결핍(deficiency)으로부터 야기되는 유전 질환이다. 4'-포스포판토텐산은 나중에 조효소 A(Coenzyme A: CoA)로 전환된다(아래에 나타낸 바와 같음)(R. Leonardi, Y.-M. Zhang, C. O. Rock, and S. Jackowski, "Coenzyme A: Back In Action" Progress in Lipid Research, 2005, 44, 125-153).
Figure pct00001
Figure pct00002
특히, 판토텐산은 효소 판토테네이트 키나제(PANK)를 통해 4'-포스포판토텐산으로 전환되며, 이것은 효소 4'-포스포판토테노일시스테인 합성효소(PPCS)를 통해 4'-포스포판토테노일시스테인으로 전환되고 후속적으로 4'-포스포판토테노일시스테인 탈카복실화효소(PPCDC)를 통해 4'-포스포판테테인(4-phosphopantetheine)으로 탈카복실화된다. 그후, 4'-포스포판테테인 포스포판테테인 아데닐트랜스퍼라제(PPAT)의 작용에 의해 아데노신에 부착되어 데포스포-CoA를 제공하고, 이것이 최종적으로 데포스포-CoA 키나제(DPCK)를 통해 조효소 A(CoA)로 전환된다.
전형적인 PKAN은 처음 10세 내지 15세의 아동에서 통상적으로 나타나지만, 비정형적인 형태가 40세 이하에서 발생할 수도 있다. PKAN은 근골격계 기능의 손실을 초래하여, 삶의 질에 악영향을 주는 점진적 퇴행성 질환이다.
PKAN을 치료하는 한 가지 접근법은 4'-포스포판토텐산을 투여하는 것일 수 있다. 이러한 접근법이 문헌에 명시되어 있지만, 매우 하전된 분자는 친유성 세포 막을 침투할 수 없는 것으로 인지되어 왔다(C. J. Balibar, M. F. Hollis-Symynkywicz, and J. Tao, "Pantethine Rescues Phosphopantothenoylcysteine Synthetase And Phosphopantothenoylcysteine Decarboxylase Deficiency In Escherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa", J. Bacteriol ., 2011, 193, 3304-3312).
따라서, PKAN과 같은 다양한 질환을 치료하는데 유용한 화합물이 여전히 요구된다.
특정 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
위의 화학식 I에서,
A, B, D, E 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하여, 조효소 A 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 및 다른 측면들은 하기 상세한 설명을 참조하여 자명해질 것이다. 본원에 개시된 모든 참고문헌들은 각각이 개별적으로 인용된 것처럼 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 사이클릭 판토테인 유도체를 포함하는 판토테인 유도체를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물, 약제학적 조성물, 및 사용 방법이 제공된다.
하기 설명에서, 발명의 다양한 실시형태들의 충분한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적인 세부사항이 기재된다. 그러나, 당업계의 숙련가는 본 발명이 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 항목들은 다음의 정의된 의미를 가질 수 있다.
달리 문맥이 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들어 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적, 광의의 의미로, 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는(including, but not limited to)"으로 해석되어야 한다.
"하나의 실시형태(one embodiment" 또는 "실시형태(an embodiment)"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 참조는 실시형태와 관련하여 기재된 특정의 특성, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸친 다양한 장소에서의 어구 "하나의 실시형태에서(in one embodiment)" 또는 "실시형태에서(in an embodiment)"의 출현이 반드시 모두 동일한 실시형태를 언급하는 것은 아니다. 게다가, 특정의 특성, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시형태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
명세서 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "포함하는(including)" 및 이의 변형, 예를 들어 "포함하다(include)" 및 "포함한다(includes)"는 개방적, 광의의 의미로 해석되어야 하며; 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는(including, but not limited to)"에 상응한다.
명세서 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "a", "an" 및 "the"에 대한 단수형은 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수형 언급을 포함한다. 예를 들면, 용어 "세포(a cell)"는 이의 혼합물을 포함한 다수의 세포를 포함한다. 유사하게, 본원에 기재된 바와 같은 약제의 제조의 치료를 위한 "화합물(a compound)"의 사용은 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 이러한 치료 또는 제조를 위해 본 발명의 하나 이상의 화합물을 사용함을 고려한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 일반적으로, 측정의 성질 또는 정확도를 고려하여, 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 가리킨다. 전형적인, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값들의 범위의 20%, 10%, 또는 5% 이내일 수 있다. 대안적으로, 및 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 한 자릿수 이내, 잠재적으로는 주어진 값의 5배 또는 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 명백히 명시되지 않는 경우, 용어 "약" 및 "대략"은 그 값과 같거나 그 값의 20% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 숫자로 나타낸 양은 보고된 유효 숫자의 수에 반영된 정도로 정확하다. 예를 들면, 0.1의 값은 0.05 내지 0.14를 의미하는 것으로 이해된다. 또 다른 예로서, 값 0.1 내지 0.2의 사이는 0.05 내지 0.24의 범위를 포함한다.
용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않는, 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 가리킨다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 8개 탄소 원자(예를 들면, 1 내지 6개 탄소 원자 (즉, C1-C6), 또는 1 내지 4개 탄소 원자 (즉, C1-C4))를 갖는 그룹을 가리키며, 이것은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 s-펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 가리키며 이것은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 그룹, e.g., 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 가리킨다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 가리킨다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 약 12 이하의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 10개 탄소 원자)를 갖는 그룹, e.g., 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 가리킨다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 약 3 내지 12개 탄소 원자의 비방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸과 같은 안정한 구조의 생성을 야기하는 알킬 그룹의 임의의 탄소에서 주 구조에 부착되는 알킬렌 그룹에 직접 부착된 약 3 내지 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 환-함유 그룹을 가리킨다.
용어 "사이클로알케닐"은 환 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 약 3 내지 12개 탄소 원자의 비방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 가리킨다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알케닐알킬"은 -RaRb 형태의 라디칼을 가리키며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹이다. 사이클로알케닐알킬의 예는 사이클로프로페닐메틸, 사이클로부테닐메틸, 사이클로펜테닐메틸, 또는 사이클로헥세닐메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 및 인다닐과 같은 6 내지 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 멀티-사이클릭 방향족 라디칼을 가리킨다.
용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹, e.g., -CH2C6H5, 및 -C2H4C6H5를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소와 공유 결합을 형성할 수 있는 비-탄소 및 비-수소 원자를 가리키며, 달리 제한되지 않는다. 전형적인 헤테로원자는 N, O, P, 및 S이다. 황(S)을 가리키는 경우, 황은 이것이 발견되는 임의의 산화 상태에 있을 수 있으며, 따라서 산화 상태가 명시되지 않는 한, 예를 들면, 설폭사이드(R-S(O)-R') 및 설폰(R-S(O)2-R')을 포함하는 것으로 이해되며; 따라서, 용어 "설폰"은 황의 설폰 형태만을 포함하고; 용어 "설파이드"는 황의 설파이드(R-S-R') 형태 만을 포함한다. "O, NH, NR' 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자" 또는 "[변수]는 O, S . . ."와 같은 어구가 사용되는 경우, 이들은 황의 산화 상태 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 유사하게, 인(P)을 가리키는 경우, 인은 이것이 발견되는 임의의 산화 상태에 있을 수 있으며, 따라서 산화 상태가 명시되지 않는 한, 예를 들면, 포스핀(R3P), 포스포네이트(RP(=O)(OR')2), 포스피네이트(R2P(=O)(OR'')), 포스파이트 또는 포스파이트 에스테르(R(OR)3), 포스포나이트(P(OR)2R'), 포스피나이트(P(OR)R'2), 및 포스페이트 또는 포스페이트 에스테르(ROP(O)(OR')2)를 포함한 유기 인 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. "O, NH, NR' 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자" 또는 "[변수]는 O, P . . ."와 같은 어구가 사용되는 경우, 이들은 인의 산화 상태 모두를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소, 또는 황의 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진, 비-방향족 3원 내지 15원 환 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릭 환 라디칼은 모노-, 비-, 트리-, 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 이것은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 환 시스템을 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소, 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 질소원자는 임의로 사급화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RaRc의 라디칼, e.g.,-CH2-헤테로사이클릴, 및 -C2H4-헤테로사이클릴을 가리키며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S의 하나 이상의 헤테로원자를 환 원자로서 갖는 임의로 치환된 5원 내지 14원 방향족 환을 가리킨다. 헤테로아릴은 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 환 시스템일 수 있다. 이러한 헤테로아릴 환 라디칼의 예는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퀴놀릴, 및 이소퀴놀릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRd의 라디칼, e.g.,-CH2-헤테로아릴, 및 -C2H4-헤테로아릴을 가리키며, 여기서, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고 Rd는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
두 개의 R 그룹이 서로 결합하여 환을 형성한다고 하는 경우, 이것은 이들이 결합되는 탄소 원자 또는 비-탄소 원자(e.g., 질소 원자)와 함께, 이들이 또한 환 시스템을 형성할 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 이들은 서로 결합하여 3원 내지 7원 환, 또는 5원 내지 7원 환을 형성한다. 비제한적인 구체적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 및 피리디닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "판토텐산"은 판토텐산의 양성자화 형태 및 탈양성자화 형태(즉, 판토테네이트) 둘 다를 가리킨다. 마찬가지로, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "4'-포스포판토텐산"은 4'-포스포판토텐산의 양성자화 형태 및 탈양성자화 형태(즉, 4'-포스포판토테네이트) 둘 다를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "환 시스템"이란 비-환 그룹으로 또는 다른 환 시스템으로 또는 둘 다로 치환될 수 있고, 완전 포화, 부분 불포화, 완전 불포화, 또는 방향족일 수 있는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 환을 포함하는 잔기를 의미하며, 환 시스템이 하나 이상의 환을 포함하는 경우, 환은 융합되거나, 브릿징되거나, 스피로사이클릭일 수 있다. "스피로사이클릭"이란 당업계에 널리 알려진 바와 같이 두 개의 환이 단일 사면체 탄소원자에서 융합되어 있는 구조의 종류를 의미한다.
용어 "스피로-치환된 사이클로알킬"은 두 개의 환 원자가 치환된 그룹의 동일한 원자에 결합되는 사이클로알킬 환을 가리킨다. 스피로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 다음을 포함한다: 1,1-디메틸사이클로프로파닐, 1-메틸사이클로펜타닐-1-카복실산, 및 1-아미노사이클로프로파닐-1-카복스아미드.
용어 "헤테로사이클릭 환"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소, 또는 황의 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 환 시스템을 가리킨다. 헤테로사이클릭 환 라디칼은 모노-, 비-, 트리-, 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 이것은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 환 시스템을 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소, 또는 황 원자는 다양한 산소 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 질소원자는 임의로 사급화될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어진, 라디칼 그룹에 분자의 나머지를 연결시키는 직쇄 또는 측쇄 이가 탄화수소 쇄를 가리키며, 이것은 포화 또는 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유함), 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, e.g., 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지에 및 라디칼 그룹에의 알킬렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 두 개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.
"사이클로알킬렌"은 이가 사이클로알킬 라디칼을 가리킨다.
"알킬카보닐"은 화학식 -C(=O)Re의 라디칼을 가리키며, 여기서 Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -ORe의 라디칼을 가리키며, 여기서, Re는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 직쇄 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 측쇄 알콕시의 예는 이소프로폭시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클릭 알콕시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "카보닐"은 -C(=O)- 그룹을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 라디칼을 가리킨다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 가리킨다.
용어 "옥소"는 =O 치환체를 가리킨다.
용어 "아미노"는 -NH2 라디칼을 가리킨다.
"하이드라존"은 =N-NH2 치환체를 가리킨다.
"이미노"는 =NH 치환체를 가리킨다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 가리킨다.
"티옥소"는 =S 치환체를 가리킨다.
"아미노알킬"은 화학식 -Ra-NRfRf의 라디칼을 가리키며, 여기서, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹이다.
"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 화학식 -NHRe 및 -NReRe의 라디칼을 가리키며, 여기서, 각각의 Re는, 독립적으로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알킬아미노알킬"은 하나의 알킬아미노 치환체를 갖는 알킬 그룹을 가리킨다. 알킬아미노 치환체는 3급, 2급 또는 1급 탄소 상에 있을 수 있다. "디알킬아미노알킬"은 디알킬아미노 치환체를 갖는 알킬 그룹을 가리킨다.
"아미노카보닐"은 화학식 -C(=O)NH2의 라디칼을 가리킨다.
"알킬아미노카보닐"은 화학식 -C(=O)NReRe 또는 -C(=O)NHRe의 라디칼을 가리키며,여기서, 각각의 Re는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 달리 명세서에 구체적으로 명시하지 않는 한, 알킬아미노카보닐 그룹은 아래에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명의 특징 또는 국면이 마쿠쉬 그룹의 측면에서 기술되어 있는 경우, 당업계의 숙련가들은 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹의 구성원의 임의의 개별 구성원 또는 서브그룹 측면에서 기술됨을 인지할 것이다. 예를 들면, X가 브롬, 염소, 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것으로 기술된다면, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항이 전부 기술된다. 더욱이, 본 발명의 특징 또는 국면이 마쿠쉬 그룹의 측면에서 기술되어 있는 경우, 당업계의 숙련가들은 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹의 구성원의 임의의 개별 구성원 또는 서브그룹의 임의의 조합의 측면에서 기술됨을 인지할 것이다. 따라서, 예를 들면, X가 브롬, 염소, 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것으로 기술되고 Y가 메틸, 에틸, 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것으로 기술된다면, X가 브롬이고 Y가 메틸인 청구항이 전부 기술된다.
달리 명세서에 구체적으로 명시되지 않는 한, 상기 그룹들 모두는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
용어 "치환된"은, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 치환체들 중의 어느 하나 또는 임의의 조합으로의 치환을 가리킨다: 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRx C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2 NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2, 여기서, Rx, Ry, 및 Rz는 상기 그룹 각각에서 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴일 수 있거나, Rx, Ry, 및 Rz 중의 어느 두 개는 결합하여 포화 또는 불포화 3원 내지 10원 환을 형성할 수 있으며, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 O, N, P, 또는 S인 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
용어 "대상체"는 가정용 애완동물(예를 들면, 개 또는 고양이), 또는 사람과 같은 포유동물을 가리킨다. 바람직하게는, 대상체는 사람이다.
어구 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여되는 경우, 질환에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 양을 가리킨다.
용어 "투여 단위형(dosage unit form)"은 약제학적 산물을 사용을 위해 시판하는 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적 산물의 형태이다. 예는 환제, 정제, 캡슐제, 및 액체 용액 및 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리학 또는 증후학을 경험하거나 또는 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하고 (예를 들어, 병리학 및/또는 증후학의 추가 발병의 저지), (2) 질환의 병리학 또는 증후학을 경험하거나 또는 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선하고 (예를 들어, 병리학 및/또는 증후학의 역전) 및/또는 (3) 질환의 병리학 또는 증후학을 경험하거나 또는 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 임의의 측정 가능한 감소를 실행하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 효소의 "결핍"은 효소의 수준 또는 활성의 부재 또는 감소, 또는 감소된 활성 또는 기능을 갖는 결함이 있는 효소의 존재를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대사 산물의 "결핍"은 대사 산물의 부재 또는 감소된 수준을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 효소의 "과발현"은 효소의 생산 또는 활성에 있어서의 과잉을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 효소의 "다운스트림 산물(downstream product)"은 이의 생산이 기준 효소의 활성에 의존하는 물질을 가리킨다. 유사하게, 화합물의 "다운스트림 산물"은 이의 생산이 기준 화합물의 존재에 의존하는 물질을 가리킨다. 예를 들면, 아세틸 조효소 A("아세틸-CoA")는 조효소 A의 다운스트림 산물이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염(acid addition salt)"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하며 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같지만 이에 제한되지 않는 무기 산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 같지만 이에 제한되지 않는 유기 산으로 형성된, 유리 염기(free base)의 생물학적 유효성과 특성을 보유하는 염을 가리킨다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산(free acid)의 생물학적 유효성과 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 가리킨다. 이들 염은 유리 산에의 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생적 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀 (2-디메틸아미노에탄올), 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 카페인, 및 메글루민이다.
본원에 개시된 발명은 또한 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 동일한 원소의 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지되는 본원에 개시된 구조의 모든 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함하고자 한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본원에 개시된 구조의 특정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 포함하는 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 이러한 방사표지된 화합물은, 예를 들면, 작용 부위 또는 양식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특성화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는데 도움을 주는데 유용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 이들의 혼입 용이성 및 쉽게 이용할 수 있는 검출 수단의 측면에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H와 같은 중동위 원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직하다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유도(substrate receptor occupancy)를 실험하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography; PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업계의 숙련가들에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 아래에 제시된 바와 같은 제조 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견뎌내기에 충분히 강력한 화합물을 나타내기 위한 것이다.
종종 결정화가 본 발명의 화합물의 용매화물을 생산한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집물을 가리킨다. 몇몇 실시형태에서, 용매는 물이며, 이 경우에 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 또 다른 실시형태에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 몇몇 측면에서, 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물인 반면, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 우연히 물을 보유하거나 물과 몇몇 우연한 용매의 혼합물이다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물 및 포유동물, e.g., 사람에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 용인되는 매질의 제형을 가리킨다. 이러한 매질은 이를 위한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한함이 없이 사람 또는 가축에서의 사용을 위해 허용 가능한 것으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 방향 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 에난티오머, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로서 정의된 기타 입체이성체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성체, 뿐만 아니라 이들의 라세믹, 스칼레믹(scalemic), 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성체는 키랄 신톤, 키랄 촉매, 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 에난티오머의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄성 합성 또는, 예를 들면, 키랄성 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 회전이성체 및 형태학적으로 제한된 상태의 모든 방식을 포함한다. 입체 변형 또는 다른 기여인자로 인한 에너지 차이가 개별 이형태체의 분리를 가능하게 하기에 충분할 정도로 높은 회전에 대한 장벽을 생성하는, 단일 결합에 대한 부자유 회전 때문에 야기되는 입체이성체인 회전장애이성체가 또한 포함된다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합되지만 상이한 삼차원 구조를 가져서 겹칠 수 없는 동일한 원자로 구성된 화합물을 가리킨다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하며 이의 분자가 서로의 비중첩 가능한 거울상인 두 개의 입체이성체를 가리키는 "에난티오머"를 포함한다. 예를 들면, 하기 구조에서 "*"로 표시된 탄소 및 인 원자는 입체중심이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성체가 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
Figure pct00004
다양한 치환체(e.g., R1, D, B, A)가 또한 몇몇 실시형태에서 입체중심을 포함하고 이러한 모든 입체중심 및 입체이성체 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 개시된 화합물 중의 어느 것의 호변이성체를 포함한다.
추가의 정의가 본 기재내용 전반에 걸쳐 제시된다.
화합물
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00005
위의 화학식 I에서:
E는 O 또는 NR2이고;
D는 부재하거나, C1-C3 알킬렌, C(O)O(알킬렌) 또는 아릴이고, 여기서 각각의 상기 C1-C3 알킬렌, C(O)O(알킬렌) 및 아릴은 치환되지 않거나 R3으로 치환되고;
B는 부재하거나, C1-C3 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, (C1-C3 알킬렌)NR2, C(O)NR2(알킬렌), 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 상기 C1-C3 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C(O)NR2(알킬렌), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
A는 부재하거나, H, OR5, R5C(O), R5OC(O), R5OC(O)O, R5C(O)O, R5C(O)S, NR2R5C(O), NR2R5C(O)O, R5C(O)NR2, R5C(O)ONR2, R5S(O)NR2 , R5SO2NR2 , NR2R5, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 아미노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R4로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 또는 아미노이고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아미노, 할로, 옥소, CN, NO2, SF5, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C4 스피로-치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, SO2R7, R7C(O), R7C(O)NR2 또는 C(O)OR8이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C4 스피로-치환된 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬은 치환되지 않거나 R7로 치환되고;
R7은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 할로, 옥소, CN, NO2, SF5, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 아릴알킬이거나;
D는 부재하고, A, B, 및 E는 함께 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환은 치환되지 않거나 R6으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 구조에서 "*"로 표시된 탄소원자에 (R)-절대 입체화학을 갖는다:
Figure pct00006
화학식 I의 화합물의 추가의 실시형태에서, E는 O이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 D는 부재하거나, C1-C3 알킬렌 또는 C(O)O(알킬렌)이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고 D는 C1-C3 알킬렌 또는 C(O)O(알킬렌)이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 D는 C1-C3 알킬렌이다. E가 O인 몇몇 실시형태에서, D는 메틸렌이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 D는 C(O)O(알킬렌)이다. E가 O인 몇몇 실시형태에서, D는 C(O)OCH2이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 D는 부재한다.
화학식 I의 화합물의 추가의 실시형태에서, B는 부재하거나, (C1-C3 알킬렌)NR2 또는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 B는 부재한다.
여전히 또 다른 실시형태에서, E는 O이고 B는 (C1-C3 알킬렌)NR2이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; B는 (C1-C3 알킬렌)NR2이고; R2는 수소이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 B는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이다. 몇몇 실시형태에서, E는 O이고; B는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이고; R2는 수소이고; R6은 C1-C6 또는 C(O)OR8이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; B는 부재하거나, (C1-C3 알킬렌)NR2 또는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이고; R2는 수소이고 R6은 메틸이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; B는 부재하거나, (C1-C3 알킬렌)NR2 또는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이고; R2는 수소이고; R6은 C(O)OR8이고; R8은 수소, 메틸 또는 아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 실시형태에서, A는 R5OC(O), R5OC(O)O, R5C(O)O, R5C(O)S, 아릴 또는 R6으로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 O이고 A는 R5OC(O), R5OC(O)O, R5C(O)O, R5C(O)S, 아릴 또는 R6으로 치환된 아릴이다. 몇몇 실시형태에서, E는 O이고 A는 R5C(O)O, R5C(O)S, 또는 아릴이다. 몇몇 실시형태에서, E는 O이고 A는 R5C(O)O 또는 R5C(O)S이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고 A는 R5C(O)O이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)O이고; R5는 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, R6으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)O이고; R5는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)O이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)O이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 C1-C6 알킬, R7로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 또는 할로이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)O이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 C1-C6 알킬이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)O이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 R7로 치환된 C1-C6 알킬이고; R7은 할로이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)S이고; R5는 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, R6으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)S이고; R5는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)S이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)S이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 C1-C6 알킬, R7로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 또는 할로이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)S이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 C1-C6 알킬이다. 특정 실시형태에서, E는 O이고; A는 R5C(O)S이고; R5는 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 R7로 치환된 C1-C6 알킬이고; R7은 할로이다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 O이고; D가 C1-C3 알킬렌 또는 C(O)O(알킬렌)이고; B가 부재하거나, (C1-C3 알킬렌)NR2 또는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이고; A가 OR5, R5C(O)O, R5C(O)S 또는 아릴이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R2가 H이고; R5가 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6이 C1-C6 알킬, R7로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 또는 할로이고; R7이 할로인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 O이고; D가 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 R5C(O)O이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R5가 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 O이고; D가 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 R5C(O)O이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R5가 R6으로 치환된 아릴이고; R6이 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 O이고; D가 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 R5C(O)O이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R5가 R6으로 치환된 아릴이고; R6이 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가의 실시형태에서, E가 O이고; D가 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 R5C(O)O이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R5가 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; R6이 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물의 여전히 추가의 실시형태에서, E는 NR2이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고 R2는 수소이다.
몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; D는 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; D는 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이다.
몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; D는 R3으로 치환된 메틸렌이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; D는 R3으로 치환된 메틸렌이다.
몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; D는 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; R3은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; D는 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; R3은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; D는 R3으로 치환된 메틸렌이고; R3은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; D는 R3으로 치환된 메틸렌이고; R3은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 추가의 실시형태에서, E는 NR2이고; B는 부재하거나, 헤테로사이클릴 또는 R6으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; B는 부재하거나, 헤테로사이클릴 또는 R6으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; B는 부재한다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; B는 부재한다.
화학식 I의 화합물의 여전히 추가의 실시형태에서, E는 NR2이고; A는 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O), R5C(O)O, NR2R5C(O), R5C(O)NR2, R5S(O)NR2 , R5SO2NR2 , NR2R5, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; A는 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O), R5C(O)O, NR2R5C(O), R5C(O)NR2, R5S(O)NR2 , R5SO2NR2 , NR2R5, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; A는 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O) 또는 R5C(O)O이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; A는 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O) 또는 R5C(O)O이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; A는 R5OC(O), R5C(O)S 또는 R5C(O)O이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; A는 R5OC(O), R5C(O)S 또는 R5C(O)O이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; A는 R5OC(O)이다. 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; R2는 수소이고; A는 R5OC(O)이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고; A는 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O), R5C(O)O, NR2R5C(O), R5C(O)NR2, R5S(O)NR2 , R5SO2NR2 , 또는 NR2R5이고, R5는 C1-C6 알킬 또는 아릴알킬이다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, E는 NR2이고 A는 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O), R5C(O)O, NR2R5C(O), R5C(O)NR2, R5S(O)NR2, R5SO2NR2, 또는 NR2R5이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 NR2이고; D가 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O) 또는 R5C(O)O이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R2가 H이고; R3이 C1-C6 알킬이고; R5가 C1-C6 알킬 또는 아릴알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 NR2이고; D가 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O) 또는 R5C(O)O이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R2가 H이고; R3이 C1-C6 알킬이고; R5가 메틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 NR2이고; D가 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 R5OC(O)이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R2가 H이고; R3이 C1-C6 알킬이고; R5가 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
여전히 추가의 실시형태에서, E가 NR2이고; D가 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; B가 부재하고; A가 R5OC(O)이고; R1이 C1-C6 알킬이고; R2가 H이고; R3이 C1-C6 알킬이고; R5가 아릴알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 상기한 화합물 중의 어느 것에서, R1은 C1-C6 알킬일 수 있다. 특정 실시형태에서, R1은 메틸이다.
여러 다양한 실시형태에서, 화합물은 아래 표 1에 제시된 구조 중의 하나를 갖는다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
화합물의 합성
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 A에 의한 사이클릭 포스페이트의 합성
하나의 접근법에서, 본 발명의 사이클릭 포스페이트 화합물은 아래 방법 A에 의해 제조될 수 있다. 간략하게, 판토테네이트 에스테르를 옥시염화인으로 처리한 다음 벤질 알콜로 처리하여 사이클릭 포스페이트를 제공한다. 그후, 벤질 그룹을 수소 가스 및 탄소상 팔라듐으로 제거한다. 그후, 생성된 포스포디에스테르를 클로로메틸 에스테르로 처리한다. 판토테네이트 에스테르를 제거하고 S-아실 2-아미노에탄티올에 커플링시켜 목적하는 화합물을 제공한다.
Figure pct00018
방법 B에 의한 사이클릭 포스포르아미데이트의 합성
또 다른 접근법에서, 사이클릭 포스포르아미데이트는 아래 방법 B에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 판토텐산을 표준 조건하에서 S-아실 2-아미노에탄티올에 커플링시킬 수 있다. 별도의 반응에서 페녹시포스포릴디클로라이드를 아민으로 처리한다. 그후, 생성된 포스포르아미도클로리데이트를 디올, 화합물 VI에 커플링시키고, 마지막으로 염기성 조건하에서 폐환시킨다.
Figure pct00019
방법 C에 의한 사이클릭 포스페이트의 합성
또 다른 접근법에서, 사이클릭 포스페이트는 아래 방법 C에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 상기한 바와 같이 제조된 화합물 VI을 포스포릴디클로로 에스테르로 처리하여 목적하는 사이클릭 포스페이트를 제공한다.
Figure pct00020
약제학적 조성물 및 치료방법
특정 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 신경성 장애를 치료하기 위해 유효량의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 액체, 현탁액, 또는 사쉐제와 같은 투여 단위형일 수 있다.
또 다른 측면은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 조효소 A 생산을 증가시키는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 증가된 조효소 A 생산을 필요로 하는 대상체는 조효소 A가 기질인 효소의 과발현을 나타낸다. 하나의 실시형태에서, 증가된 조효소 A 생산을 필요로 하는 대상체는 조효소 A 생산의 결핍, 판토테네이트 키나제 효소의 결핍, 및/또는 4'-포스포판테테인 또는 4'-포스포판토텐산의 결핍을 갖는다.　 하나의 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 판토테네이트 키나제 유전자(PANK)의 결함(defect) 또는 돌연변이를 갖는다.　 하나의 실시형태에서, PANK1, PANK2, PANK3, 또는 PANK4 유전자, 또는 이들의 임의의 조합에 결함을 갖는 대상체에서 조효소 A 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 하나의 실시형태에서, PANK2 유전자에 결함을 갖는 대상체에서 조효소 A 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 하나의 실시형태에서, 조효소 A 생산을 증가시키기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 장애는 판토테네이트 키나제-관련 신경퇴화(PKAN)이다. 하나의 실시형태에서, 장애는 4'-포스포판토텐산 결핍증이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 뇌 철분 축적을 갖는 신경퇴화를 나타낸다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체는 판토테네이트 키나제 유전자(PANK) 결함을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PANK1, PANK2, PANK3, 또는 PANK4 유전자, 또는 이의 임의의 조합에 결함을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PANK1 유전자 결함을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PANK2 유전자 결함을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PANK3 유전자 결함을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 판토테네이트 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PANK4 유전자 결함을 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 조효소 A 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 조효소 A 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 비정상적인 신경 기능과 관련된 병태를 치료하는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 병태는 파킨슨병, 근육긴장이상, 추체외로 작용(extrapyramidal effect), 연하곤란, 사지 강성 및/또는 경직, 무도무정위운동, 미진, 치매, 강직, 근력저하, 또는 발작일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 비정상적인 신경 기능과 관련된 병태를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경 세포 철분 축적과 관련된 병태를 치료하는 방법이다. 이러한 하나의 실시형태에서, 신경 세포 철분 축적과 관련된 병태를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 뇌 철분 축적을 지닌 신경퇴화를 갖는 대상체를 치료하는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 뇌 철분 축적을 갖는 신경퇴화를 갖는 대상체를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 뇌 철분 축적을 갖는 신경퇴화를 갖는 대상체는 판토테네이트 키나제-관련 신경퇴화(PKAN)를 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 4'-포스포판토테노일시스테인 합성효소의 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 4'-포스포판토테노일시스테인 합성효소의 결핍을 갖는 대상체를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
또 다른 실시형태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 4'-포스포판토테노일시스테인 데카복실라제의 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 4'-포스포판토테노일시스테인 데카복실라제의 결핍을 갖는 대상체를 치료하기 위해 투여되는 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
상기한 실시형태들 중의 어느 하나에서, 치료되거나 이를 필요로 하는 대상체는 아동일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 아동은 10세 내지 15세이다. 또 다른 실시형태에서, 치료되거나 이를 필요로 하는 대상체는 성인이다.
약제학적 제형 및 투여경로
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 경구, 비강, 구강, 설하를 포함한 다양한 경로에 의해, 및 주사에 의해(e.g., 피하, 정맥내, 경막내, 및 복강내) 투여될 수 있다.
화합물 또는 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투여형의 형태로 경구 투여될 수 있다. 둘 다에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 자연 조건의 작용으로부터 물질을 보호하기 위해 물질에 코팅될 수 있다. 화합물 또는 약제학적 조성물은 수용액, 액체 분산액, (섭취 가능한) 정제, 버컬정(buccal tablet), 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 및 웨이퍼로서 제형화될 수 있다. 경구 투여형은 결합제, 붕해제, 방향제, 산화방지제, 및 보존제와 같은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있다. 액체 투여형은 염수 또는 수성 완충액과 같은 희석제를 포함할 수 있다.
비강 투여를 위해, 제제는 에어로졸 적용을 위한, 수성 담체와 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 함유할 수 있다. 담체는 가용화제, e.g., 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 흡수 증진제, 예를 들어 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린, 또는 보존제, 예를 들어 파라벤과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫, 또는 스프레이로 비강에 직접 적용될 수 있다. 제형은 단일 또는 다중용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우에, 이것은 적합한 사전결정된 용적의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이것은 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다. 비강 전달 및 체류를 개선하기 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 사이클로덱스트린으로 캡슐화될 수 있거나, 비점막에서의 전달 및 체류를 증진시킬 것으로 예상되는 이들 제제로 제형화될 수 있다.
화합물 및 약제학적 조성물은 또한 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사에 적합한 제형은 멸균 수성 용액(물 가용성의 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 조성물은 멸균성이며 용이한 시린지능이 존재하는 정도로 유동성일 수 있다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정할 수 있으며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존될 수 있다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 용매 또는 분산 매질, 이의 적합한 혼합물, 및 식물유일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 아스코르브산에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은 치료학적 화합물 또는 약제학적 조성물을 필요한 양으로 상기 열거된 성분들 중의 하나 또는 조합을 갖는 적합한 용매에 혼입한 다음 필요에 따라 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료학적 화합물을 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 담체 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분들에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조방법은 진공 건조 및 동결-건조를 포함하며, 이것은 활성 성분(즉, 치료학적 화합물) + 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성한다.
대상체에게 투여되는 화합물의 실제 투여량은 신체적 및 생리학적 인자, 예를 들어 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료되는 질환의 타입, 이전의 또는 동시 치료적 개입, 대상체의 특발증, 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이러한 인자들은 숙련가들에 의해 결정될 수 있다. 투여를 책임지는 의사가 전형적으로 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도 및 개별 대상체를 위한 적합한 용량(들)을 결정할 것이다.
하나의 실시형태에서, 사람 대상체에게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 1일 용량으로 투여된다.
화합물 또는 약제학적 조성물의 단일 또는 다중 용량이 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 목적하는 시간 간격은 단지 일상적인 실험을 사용하여 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 예로서, 대상체는 대략 12시간 간격으로 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 1일 2회 전달된다. 여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 1일 3회 전달된다.
화합물 또는 약제학적 조성물은 일상적인 스케줄로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 일상적인 스케줄은 예비결정된 지정된 기간을 가리킨다. 일상적인 스케줄은 스케줄이 예비결정되는 한 동일한 기간 또는 길이가 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 스케줄은 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주 기준, 매달 기준 또는 수 일 또는 수 주 사이에 임의의 설정 횟수의 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예비결정된 일상적인 스케줄은 첫 주에 1일 2회 기준 투여 후 수 개월 동안 매일 기준 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예비결정된 일상적인 스케줄은 첫 주에 1일 2회 기준 투여 후 그후에는 매일 기준 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예비결정된 일상적인 스케줄은 명시된 기간 동안 1일 3회 투여 후 몇 달 동안 1일 2회 또는 1일 1회 투여를 포함할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 1 내지 4주의 기간 동안 1일 3회 투여 후 12주 이상의 기간 동안 1일 2회 또는 1일 1회 투여이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 경구 복용될 수 있고 이의 타이밍이 음식 섭취에 의존적이거나 그렇지 않은 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 화합물 또는 약제학적 조성물은 대상체가 식사하는지 식사할 것인지에 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
병용 요법
단일요법으로서 사용되는 이외에, 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 병용 요법에서 용도를 찾을 수 있다. 효과적인 병용 요법은 둘 다의 제제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형, 또는 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 하나는 제2 제제(들)를 포함하는, 동시에 투여되는 두 가지 이산 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있다. 대안적으로, 상기 치료법에는 수 분 내지 수 개월 간격으로 다른 제제 치료가 선행되거나 후행될 수 있다.
추가의 제제 또는 제제들이 신경성 장애를 치료하는데 유용한 임의의 제제 또는 제제들, 예를 들면 판토테네이트 키나제, 4'-포스포판토텐산, 4'-포스포판테테인, 또는 조효소 A의 결핍을 치료하는데 유용한 임의의 제제 또는 제제들로부터 선택될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 추가의 제제 또는 제제들, e.g., 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데마르카륨, 리바스티그민, 글란타민, 도네제필, 및 이의 조합은 인지 기능을 개선시키는데 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 추가의 제제 또는 제제들은 철 킬레이트화제, 예를 들어 데페리프론, 데페록사민, 데페라시록스, 및 이의 조합이다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 실시예에서 사용되는 모든 시약들은 상업적 공급원으로부터 입수되었으며 추가의 정제 없이 받은대로 사용하였다. 사용되는 NMR 분광계는 지시된 주파수에서 작용하는 Bruker 기기였다. UPLC-MS 분석은 다이오드 어레이 검출 및 전기분무(+'ve 및 -'ve 이온) MS 검출 둘 다를 갖는 Waters UPLC 시스템 상에서 수행하였다. 고정 상은 Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm 컬럼이었다. 이동 상은 다음의 선형 구배의 0.1% 포름산을 함유하는 H2O (A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 MeCN (B)이었다: 0.5 mL/min 유속의 90% A (0.1 min), 90%-0% A (2.5 min), 0% A (0.3 min), 90% A (0.1 min). 역상 (C18) 컬럼 크로마토그래피는 0.1%의 TFA를 함유하는 H2O 및 0.1%의 TFA를 함유하는 MeCN을 이동 상으로서 사용하여 수행하였다.
실시예 1
(((2S,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸 피발레이트 (화합물 No. R1002)
반응식 E-1
Figure pct00021
(((2S,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸 피발레이트 (화합물 No. R1002)는 상기 나타낸 방법을 통해 합성하였다.
단계 1. 3급-부틸 3-((4R)-2-하이드록시-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도) 프로파노에이트 (화합물 3, 반응식 E-1)
3급-부틸(R)-3-(2,4-디하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)프로파노에이트(화합물 1, 상기 반응식 E-1)(1.0eq)를 THF(0.3M)에 용해시키고 후속적으로 THF 중의 POCl3의 용액(1.0eq, 6M) 및 THF 중의 TEA(1.1eq, 2.6M)를 -78℃에서 적가하였다. 교반을 이 온도에서 0.5 h 동안 계속한 다음 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 1 h에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시킨 다음 후속적으로 THF 중의 벤질 알콜(1.2eq, 7M) 및 THF 중의 1-메틸이미다졸(2.1, 7M)의 용액으로 처리하였다. 교반을 -78℃에서 0.5 h 동안 계속한 다음 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온되도록 하고 12 h 후 H2O로 켄칭시켰다. 유기 용매를 증발시키고 DCM을 가하였다. 유기 층을 분리하고 후속적으로 5% 수성 시트르산 용액, 물, 및 포화 수성 NaCl로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 PE/EtOAc로 용출시키면서 SiO2 상에서 섬광 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하여 3급-부틸 3-((4R)-2-(벤질옥시)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로파노에이트의 두 개의 부분입체이성체 59:41*의 혼합물(화합물 2, 상기 반응식 E-1)(49%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7.47-7.39 (m, 5H), 6.91* 및 6.81 (bs, 1H), 5.26-5.24 및 5.16-5.13* (d, 2H, = 9.8 Hz 및 J= 9.4Hz*), 4.77 및 4.42* (m, 1H), 4.39-4.35 및 4.06-4.03* (m, 1H), 4.17- 4.12 및 3.86-3.73* (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 1.43* 및 1.45 (s, 9H), 1.19 및 1.11* (s, 3H), 1.10 및 1.09* (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, CDCl3, 300K) δ -4.59, -8.67*. UPLC tR 1.72*, 1.80 min; MS (ES+) m/z 428 [M+H]+.
3급-부틸 3-((4R)-2-(벤질옥시)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도) 프로파노에이트 (화합물 2, 상기 반응식 E-1)(1.0eq)를 EtOAc(0.1M)에 용해시킨 다음 Pd/C(10% w/w)로 처리하였다. 혼합물을 수소 가스의 대기하에 실온에서 2 h 동안 교반하였다. UPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었으며 이를 N2(g)으로 퍼징시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 표제 화합물(97%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 7.93 (bs, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.01 (d, 1H, J= 11.8), 3.76 (dd, 1H, J AB = 10.8, J HP = 23.7 Hz), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.36 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 1.39 (s, 9H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ -8.03. UPLC tR 0.90 min; MS (ES+) m/z 338 [M+H]+.
단계 2. (((4R)-4-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸 피발레이트 (화합물 10, 상기 반응식 E-1)
DMF(0.21M) 중의 3급-부틸 3-((4R)-2-하이드록시-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로파노에이트(화합물 3, 상기 반응식 E-1)(1.0eq)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 클로로메틸 피발레이트(1.7eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8eq)으로 처리하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 가열하기 전에 1 h에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 냉각시키고 후속적으로 수성 HCl(1N), NaHCO3의 포화 수용액 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 진공하에 용매의 제거 후 잔류물을 수득하고, 이를 H2O/MeCN으로 용출시키면서 C18 상에서 섬광 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(32%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7.02 (bs, 1H), 5.71 (d, 2H, J HP = 13.2 Hz), 4.60 (s, 1H), 4.19 (d, 1H, J = 15.6 Hz* 및 J = 11.1 Hz), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, CDCl3, 300 K) δ -9.36. UPLC tR 2.14 min; MS (ES+) m/z 452 [M+H]+.
단계 3. (((2S,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸 피발레이트 (화합물 No. R1002)
(((4R)-4-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸 피발레이트(화합물 10, 상기 반응식 E-1)(1.0eq)를 DCM(0.16M)에 용해시키고 TFA(0.37M)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 1 h 동안 교반한 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O/CH3CN로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피 컬럼 C18에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 3-((2S,4R)-5,5-디메틸-2-옥시도-2-((피발로일옥시)메톡시)-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로판산(화합물 11, 상기 반응식 E-1)(37%)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC tR 1.14 min. MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
3-((4R)-5,5-디메틸-2-옥시도-2-((피발로일옥시)메톡시)-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로판산(화합물 11, 상기)(1.0eq)을 DMF(0.2M) 및 HATU(1.5eq)에 용해시킨 다음 S-(2-아미노에틸) 에탄티오에이트(1.5eq) 및 DIPEA(2.0eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하고, 진공에서 용매의 제거 후, DCM에 용해시켰다. 유기 상을 후속적으로 수성 NaOH(1N), 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 회수하고, 이를 PE/EtOAc로 용출시키면서 SiO2 상에서 섬광 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(41%)을 유기 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 6.94 (bt, 1H), 5.90 (bt, 1H), 5.67-5.58 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.10-4.07 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.40-3.36 (q, 2H, J = 4.2 Hz), 2.97-2.94 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.35-2.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, CDCl3, 300 K) δ -10.71. UPLC tR 1.40 min. MS (ES+) m/z 497 [M+H]+.
실시예 2
2-((((((2R,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메톡시)카보닐)아미노)에틸 피발레이트 (화합물 No. R1031)
반응식 E-2
Figure pct00022
단계 1. 2-(피발로일옥시)에탄-1-아미늄 클로라이드 (화합물 13, 상기 반응식 E-2)
2-하이드록시에탄-1-아미늄 클로라이드(1.0eq)에, 피발로일 클로라이드(4.0eq)를 실온에서 가하였다. 교반을 90℃에서 4 h 동안 및 실온에서 15 h 동안 계속하였다. 형성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.27 (bs, 3H), 4.19-4.17 (t, 2H, J= 4.0 Hz), 3.08-3.06 (t, 2H, J= 4.0 Hz), 1.18 (s, 9H).
단계 2. 2-(((클로로메톡시)카보닐)아미노)에틸 피발레이트 (화합물 14, 상기 반응식 E-2)
DCM(0.2M) 중의 2-(피발로일옥시)에탄-1-아미늄 클로라이드(1.0eq)(화합물 13, 상기 반응식 E-2)의 용액에, DCM(0.2M) 중의 클로로메틸 카보노클로리데이트(1.1eq)의 용액에 이어 TEA(2.0eq)를 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 75 min에 걸쳐 실온으로 가온시키고 솔카 플록(solka floc) 상에서 여과하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 진공하 용매 제거 후 표제 화합물(75%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 5.77 (s, 2H), δ 5.12 (bs, 1H), 4.21-4.18 (t, 2H, J= 4.0 Hz), 3.55-3.52 (t, 2H, J= 4.0 Hz), 1.23 (s, 9H).
단계 3. 2-((((((2R,4R)-4-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메톡시)카보닐)아미노)에틸 피발레이트 (화합물 15, 반응식 E-2)
무수 CH3CN(0.1M) 중의 3급-부틸 3-((4R)-2-하이드록시-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로파노에이트(1.0eq)(화합물 3, 실시예 1 참조) 및 2-(((클로로메톡시)카보닐)아미노)에틸 피발레이트(화합물 14, 상기 반응식 E-2)(1.1eq)의 용액을 산화은(I)(1.5eq)으로 처리하였다. 교반을 암흑에서 80℃에서 1h 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM로 용출시키면서 솔카 플록의 플러그 상에서 여과하였다. 유기 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 PE/EtOAc로 용출시키면서 SiO2 상에서 섬광 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 54:46* 비의 부분입체이성체의 혼합물을 수득하였다. 표제 화합물을 10% 수율로 수득하였다. UPLC tR 1.80 min; MS (ES+) m/z 539 [M+H]+.
단계 4. 3-((2R,4R)-5,5-디메틸-2-옥시도-2-((((2-(피발로일옥시)에틸)카바모일)옥시)메톡시)-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로판산 (화합물 16, 상기 반응식 E-2)
2-((((((2R,4R)-4-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메톡시)카보닐)아미노)에틸 피발레이트(화합물 15, 상기 반응식 E-2)(1.0eq)를 DCM/TFA(10/1 v/v)(0.1M)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(100%)을 수득하고, 이를 후속 반응 단계에서 바로 사용하였다. UPLC tR 1.28 min; MS (ES+) m/z 483 [M+H]+.
단계 5. 2-((((((2R,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메톡시)카보닐)아미노)에틸 피발레이트 (화합물 No. R1031, 상기 반응식 E-2)
DMF(0.10M) 중의 3-((2R,4R)-5,5-디메틸-2-옥시도-2-((((2-(피발로일옥시)에틸)카바모일)옥시)메톡시)-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로판산(화합물 16, 상기 반응식 E-2)(1.0eq)의 용액을 HATU(1.5eq), DIPEA(2.0eq) 및 S-(2-아미노에틸) 에탄티오에이트(1.5eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 그후, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHCO3의 포화 수용액, 포화 수성 NaCl로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 잔류물을 수득하고, 이를 H2O/MeCN을 용출제로서 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(14%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.14-8.11 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 8.03-8.01 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.81-7.78 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 5.66-5.59 (m, 2H), 4.70-4.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 3H), 3.20-3.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.91-2.88 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ -7.95. UPLC tR 1.80 min; MS (ES+) m/z 584 [M+H]+.
실시예 3
메틸 ((2S,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)-L-알라니네이트 (화합물 No. R1004)
반응식 E-3
Figure pct00023
단계 1. 2-(아세틸티오)에탄-1-아미늄 클로라이드 (화합물 18, 상기 반응식 E-3)
트리플루오로아세트산(2M) 중의 2-아미노에탄-1-티올(1.0eq)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 아세틸 클로라이드(1eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2h 동안 교반하였다. Et2O를 첨가하고 여과한 후 표제 화합물(99%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.32 (bs, 3H), 3.11-3.08 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 2. (R)-S-(2-(3-(2,4-디하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)프로판아미도)에틸) 에탄티오에이트 (화합물 19, 상기 반응식 E-3)
2-(아세틸티오)에탄-1-아미늄 클로라이드(화합물 18, 상기 반응식 E-3)(1eq) 및 HATU(1.1eq)를 DMF(0.6M) 중의 칼슘 ((R)-3-(2,4-디하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)프로파노에이트)(0.5eq)의 용액에 가하였다. DIPEA(1.0eq)를 적가하고 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DCM/EtOAc/MeOH로 용출시키면서 SiO2 상에서 섬광 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(73%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.10-8.08 (bt, 1H), 7.69-7.66 (bt, 1H), 5.36-5.35 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.47-4.44 (bt, 1H), 3.71-3.69 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.32-3.13 (m, 6H), 2.91-2.88 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.24 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). UPLC tR 0.80 min; MS (ES+) m/z 321 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (((R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소부톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 (화합물 20, 상기 반응식 E-3)
표제 화합물은 실시예 1(단계 4)에 기재된 동일한 과정을 사용하여 제조하였으며 조 물질로서 사용하였다.
단계 4. 메틸 ((2S,4R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)-5,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)-L-알라니네이트 (화합물 No. R1004)
DCM(0.20M) 중의 메틸 (((R)-4-((3-((2-(아세틸티오)에틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소부톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(화합물 20, 상기 반응식 E-3)(1eq)의 용액을 실온에서 트리에틸아민(4eq)으로 처리하고 혼합물을 이 온도에서 24h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 회수하고, 이를 H2O/MeCN을 용출제로서 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(1%)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.16-8.13 (bt, 1H), 7.87-7.84 (bt, 1H), 6.07-6.02 (dd, 1H, J AB = 8.0 Hz, J HP = 12.0 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.09-4.05 (dd, 1H, J AB = 4.1 Hz, J HP = 12.0 Hz), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.79-3.71 (dd, 1H, J AB = 12.1 Hz, J HP = 20.0 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.21-3.16 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 2.92-2.88 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.32-1.30 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ -3.76. UPLC tR 1.06 min. MS (ES+) m/z 468 [M+H]+.
실시예 4
S-(2-(3-((2R,4R)-5,5-디메틸-2-옥시도-2-페녹시-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로판아미도)에틸) 에탄티오에이트 (화합물 No. 1042) 및 S-(2-(3-((2S,4R)-5,5-디메틸-2-옥시도-2-페녹시-1,3,2-디옥사포스피난-4-카복스아미도)프로판아미도)에틸) 에탄티오에이트 (화합물 No. 1041)
반응식 E-4
Figure pct00024
(R)-S-(2-(3-(2,4-디하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)프로판아미도)에틸) 에탄티오에이트(화합물 19, 상기 반응식 E-4)(1eq)를 THF(0.25M)에 용해시키고 후속적으로 THF 중의 PhOP(O)Cl2(1.1eq, 6M) 및 THF 중의 TEA(2.0eq, 2.6M)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 교반을 이 온도에서 0.5 h 동안 계속한 다음 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 1 h의 교반 후 반응물을 H2O로 켄칭시켰다. 유기 용매를 증발시키고 DCM을 가하였다. 유기 층을 분리하고 후속적으로 5% 수성 시트르산 용액, 물, 및 포화 수성 NaCl로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 잔류물인 부분입체이성체의 혼합물을 수득하고, 이를 H2O/MeCN을 용출제로서 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하였다. 분리된 부분입체이성체를 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다:
화합물 No. R1042: 무색 오일로서 수율 2%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.13-8.12 (bs, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 4.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H, H2O와 중첩), 3.22-3.17 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 2.92-2.88 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.27 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.08 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 300K) δ -12.93. UPLC tR 1.30 min. MS (ES+) m/z 459 [M+H]+.
화합물 No. R1041: 무색 오일로서 수율 1.5%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K) δ 8.14-8.09 (bq, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 4.85 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.09-4.00 (dd, 1H, J AB = 11.2 Hz, J HP = 25.2 Hz), 3.38-3.30 (m, 2H, H2O와 중첩), 3.20-3.15 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.91-2.87 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.28 (t, 2H, J AB = 7.6 Hz), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 300K) δ -14.42. UPLC tR 1.29 min. MS (ES+) m/z 459 [M+H]+.
실시예 5
예시적인 화합물
표 2는 표 1에 나타낸 화합물 중의 일부에 대한, 질량 분광분석 데이터를 포함한 설명 데이터를 제공한다. 표 2의 화합물을 각각 제조하고 질량 분광분석 및/또는 1H 또는 31P NMR에 의해 분석하였다. 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 방법은 위에 제공되며 표 2에 나타내어져 있다. 예시적인 합성 과정은 상기 실시예 1-4에 보다 상세하게 기술되어 있다.
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 6
PANK2 침묵 세포(silenced cell)에서의 조효소 A 검정
본 발명의 화합물은 감소된 조효소 A 합성과 관련된 장애의 치료를 위한 매력적인 약제학적 및 생물학적 특성을 보인다. 본 발명으로부터의 화합물은 PANK2 유전자가 침묵화된 세포주(e.g., 신경아세포종)에서 조효소 A(CoA 또는 CoA-SH) 수준을 증가시키는 능력을 입증한다(표 3).
안정하게 Pank2 침묵화된 사람 신경아세포종 IMR32 세포주(ATCC)를 렌티바이러스-전달된 작은 헤어핀 RNA에 의해 수득하고 10% 태아 소 혈청, 2mM 글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1mM 나트륨 피루베이트, 1mM 비필수 아미노산, 및 1.5g/l 중탄산나트륨으로 보충된 MEM(Invitrogen) 중에서 배양하였다.
PANK2-/- 세포 모델의 확립
렌티바이러스 shRNA 발현을 위해, 사람 배아 신장 HEK-293T 세포(ATCC)를 제조자의 프로토콜에 따라 적합한 pGFP-Lenti-shRNA 작제물 및 패키징 플라스미드로 형질감염시켰다(Origene Technologies, Inc.). PANK2(유전자 ID 80025)의 다중 스플라이스 변이체에 대해 설계된 네 개의 상이한 유전자-특이 shRNA 발현 벡터를 형질감염에 사용하였다. 비-침묵 shRNA 작제물(스크램블된 shRNA) 및 GFP 만을 발현하는 비어있는 벡터(empty vector)를 음성 대조군으로서 사용하였다. 렌티바이러스 벡터로 서브클로닝된 GFP 태그를 사용하여 형질감염 효율을 모니터링하였다.
IMR32 세포를 렌티바이러스 입자로 형질도입하기 48 h 전에 150cm 디쉬 상에 플레이팅하였다.
형질도입한지 3일 후 배지를 제거하고 1μg/μl 퓨로마이신을 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 배지는 48 h 마다 교체하였다. 선택된 클론에서 PANK2 발현의 수준을 웨스턴 블롯 분석으로 평가하였다.
PANK2-/- 세포에 대한 세포-기반 검정
CoA를 정량하기 위해, Pank2 -/- IMR32 세포를 12-웰 배양 플레이트(Corning) 상에 웰 당 0.2x106개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 72 h 후, 화합물을 DMSO에 새로이 용해시키고 배양 배지에 가하여 0.1% (v/v)의 최종 용매 농도를 수득하였다. 시험 화합물 없이 0.1% DMSO를 함유하는 배지를 갖는 대조군을 또한 각 플레이트에 포함시켰다. 화합물 처리된 세포를 37℃에서 24 h 동안 배양하였다. 새로 용해된 화합물을 사용하여 24 h 후 처리를 반복하고 세포를 37℃에서 추가로 24 h 동안 추가로 배양하였다. CoA 수준의 LC-MS 분석 전, 세포를 수확하고, 계수하고, 15 ml 팔콘 튜브에 수집하고 4℃에서 5 min 동안 200xg에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 세포 펠렛을 10ml의 빙냉 PBS에서 세척하였다. 각 샘플 중의 세포의 수가 등가인지를 추가로 확인하기 위해, 각 샘플로부터 동일 분율의 펠렛을 수집하고 단백질 측정 분석에 적용하였다. 원심분리 및 상청액 제거 후, 세포 펠렛을 액체 질소에서 신속하게 동결시키고 분석시까지 -80℃에서 저장하였다.
세포내 CoA 수준을 1 백만 개 세포의 세포내 용적=2㎕임을 고려하여 계산하였다.
1*106개 세포 펠렛을 120㎕의 수성 20% TFA로 추출하였다. 이 용액을 2 min 동안 교반하고, 초음파욕에서 2 min 동안 초음파처리한 다음 1 min 동안 다시 교반하고, 4℃에서 15 min 동안 14000g에서 원심분리하였다.
상청액의 100㎕ 샘플을 암흑에서 20℃에서 N2 하에 건조시켰다.
샘플을 100㎕의 10mM NH4 + AcO- 완충액 pH 5.1 + IS(Dextrorphan 50 ng/ml)에 재용해시키고, 2 min 동안 교반하고, 초음파욕에서 1 min 동안 초음파처리한 다음 1 min 동안 다시 교반하고, LC-MS에 주입하였다.
LC-MS/MS는 Agilent HPLC(1100 Series, USA)를 사용하여 수행하였다. LC 시스템은 양의 이온 모드에서 작동하는 TurboIonSpray 이온화 소스가 장착된 API-4000 Q-Trap 트리플 사중극 질량 분석기(AB Sciex, Toronto, Canada)와 접속하였다. Analyst™ 소프트웨어 버전 1.6(AB Sciex, Toronto, Canada)을 데이터 획득 및 처리를 위해 사용하였다. CoA는 Luna C18 컬럼(2.0 x 50mm; 5μm 입자 크기)을 사용하여 25℃ 컬럼 및 0.2ml/min의 유속에서 분리하였다. 주입 용적은 15㎕이었다. 이동 상은 10mM 아세트산암모늄 pH 7을 함유하는 물(이동 상 A) 및 MeCN-2-프로판올 9:1(이동 상 B)로 이루어졌다. 용출은 2% B에서 시작하여, 0.1 min까지 2% B에서 유지시키고, 3.2 min에 98% B로 증가시키고, 4.5 min까지 98% B에서 유지시키고, 4.6 min에 2% B로 되돌아가서 7.5 min까지 2% B에서 유지시키는 구배를 사용하여 수행하였다. 사용된 전구체 이온 및 MRM 전이는 다음과 같았다: CoA m/z 768.1 → 261.6 및 768.1 → 136.1.
PANK2 침묵 세포에서 시험된 선택 화합물에 대한 결과가 표 3에 보고되어 있다. 결과는 (유리 CoA의 LC-MS 정량을 사용하여) 대조군에 비해 CoA 수준의 배수 증가로서 표현된다.
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 7
간세포에서의 화합물의 안정성
본 출원에 개시된 선택 화합물에 대한 간세포에서의 안정성을 다음의 과정에 따라 두 가지 종(마우스 및 사람)에서 평가하였다 화합물 및 양성 대조군 샘플을 100% DMSO에 5mM으로 용해시켰다. 냉동보관된 간세포를 해동시키고 CC-4182(완전 간세포 배양 배지)로 보충된 간세포 기본 배지(HBM-Lonza CC-3199)에 재현탁시켰다. 시험 화합물을 스톡 용액으로부터 세포 현탁액(1백만 개 세포/ml)으로 희석시켜 시험 화합물 농도를 5μM(0.1% DMSO)로 되게 하였다. 배양은 24-웰 플레이트에서, 37℃에서 DUBNOFF 수욕에서, 낮은 진탕하에 수행하였다. 각각의 화합물을 6개의 시점에서 이중으로 시험하였다(0, 15, 30, 60, 120, 및 240 min). 각 시점에서, 120㎕의 분취량을 취하고 96-웰 딥 플레이트로 옮겼다. 일 용적의 100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 및 적절한 내부 표준물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그후, 샘플을 +4℃에서 30 min 동안 1100xg에서 원심분리하고 상청액을 새로운 96-딥웰 플레이트로 옮겼다. 샘플을 N2 하에 증발시키고 H2O/ACN 0.1% 포름산(98:2)에서 재구성하였다. 분석은 검량 곡선(Acquity UPLC-Waters; Sciex API4000) 없이 수행하였다. 0 시간은 시험 화합물의 첨가 전 아세토니트릴을 첨가하여 수득하였다. 안정성은 배양 시간의 함수로서 화합물의 소멸의 분석에 기초하여 결정하였다. 시험 화합물의 정량은 내부 표준물에 대한 피크 면적으로서 측정하였다. 제거 상수, k는 반-대수 눈금으로 평균 소멸 값을 플롯팅하고 최량 적합 선형 회귀로 피팅함으로써 계산된다. 시간으로 표현된 반감기(t 1/2)는 수학식 1을 사용하여 유도하였다:
수학식 1: t 1/2 = ln2/(-k).
반감기를 계산할 수 없는 화합물의 경우, 데이터는 다음과 같이 보고된다: <0.25 또는 >4. 간세포에서 화합물에 대한 안정성 데이터가 표 4에 나타내어져 있다.
Figure pct00029
실시예 8
혈장 및 전혈에서의 화합물의 안정성
본원에 개시된 화합물은 혈장에서 및 전혈에서 바람직한 안정성 특성을 갖는다.
사람 혈장에서 선택된 화합물의 안정성은 하기 프로토콜에 따라 평가하였다. 화합물 및 양성 대조군 샘플을 100% DMSO에 3mM로 용해시켰다. 혈장에서의 시험 화합물의 안정성을 조사하기 위해, 시험 화합물을 스톡 용액으로부터 혈장으로 희석시켜 3μM(0.1% DMSO)의 시험 화합물 농도를 수득함으로써 샘플을 제조하였다. 시험 화합물의 첨가 전, 990㎕의 혈장을 37℃에서 5 min 동안 에펜도르프 중에서 예비배양하였다. 시험 화합물의 첨가 후, 각 시점에 대해 70㎕를 DUBNOFF 수욕에서 미리 37℃에서 가온시킨 96-딥웰 플레이트로 옮겼다. 각각의 화합물을 다섯 개의 시점에서, 이중으로 시험하였다(10, 20, 30, 40 및 60 min). 각 시점에서, 50㎕의 분취량을 취하고 새로운 96-딥웰 플레이트로 옮기고, 200㎕의 0.1% 포름산을 함유하는 100% 아세토니트릴 및 적절한 내부 표준물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그후, 샘플을 +4℃에서 30 min 동안 1100xg에서 원심분리하고 상청액을 새로운 96-딥웰 플레이트로 옮겼다. 샘플을 N2 하에 증발시키고 H2O/ACN 0.1% 포름산(98:2)에서 재구성하였다. 분석은 검량 곡선(Acquity UPLC-Waters; Sciex API4000) 없이 수행하였다. 0 시간은 시험 화합물의 첨가 전 아세토니트릴을 첨가하여 수득하였다.
사람 전혈에서 선택된 화합물의 안정성은 하기 프로토콜에 따라 평가하였다. 화합물 및 양성 대조군 샘플을 100% DMSO에 3mM로 용해시켰다(스톡 용액). 전혈에서의 시험 화합물의 안정성을 조사하기 위해, 66.66㎕의 각각의 3mM 스톡 용액을 933.34㎕의 물(6.66% DMSO 함량)에 가함으로써 물 중의 200μM 작동 용액(WS)을 제조하였다. 37℃에서 5 min 동안 에펜도르트 중에서 전혈의 예비-배양 후, 10.5㎕의 각각의 작동 용액을 689.5㎕의 가열된 혈액에 찔러넣었다. 수득된 혈액 중의 3μM 용액(0.1% DMSO 함량)을 신속하게 교반하고 각 시점에 대해 100㎕를 에펜도르프로 옮겼다. 각각의 화합물을 다섯 개의 시점에서 이중으로 시험하였다(10, 20, 30, 40 및 60 min).　 각 시점에서, 찔러넣은 혈액(100㎕)을 400㎕의 0.1% 포름산을 함유하는 100% 아세토니트릴로 켄칭함으로써 반응을 중지시켰다. 그후, 샘플을 +4℃에서 15 min 동안 15600rpm에서 원심분리하고 200㎕의 상청액을 96-딥웰 플레이트로 옮겼다. 샘플을 N2 하에 증발시키고 적절한 내부 표준물을 함유하는 H2O/ACN 0.1% 포름산(98/2 v/v)에서 재구성하였다. 분석은 트리플 사중극 질량 분석기(SciexAPI4000)에 결합된 Acquity-UPLC(Waters)를 사용함으로써 검량 곡선 없이 수행하였다. 0 시점은 3㎕의 각각의 200μM 작동 용액을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴로 켄칭된 블랭크 매트릭스의 원심분리(+4℃에서 15 min 동안 15600rpm) 후 수득한 997㎕의 상청액에 첨가함으로써 수득하였다.
안정성은 배양 시간의 함수로서 화합물의 소멸의 분석에 기초하여 결정하였다. 시험 화합물의 정량은 내부 표준물에 대한 피크 면적으로서 측정하였다. 제거 상수 k 및 반감기(t 1/2)는 실시예 7에 상기한 바와 같이 결정하였다. 반감기를 계산할 수 없는 화합물의 경우, 데이터는 <0.16 또는 >1로서 보고된다. 사람 혈장 및 전혈에서 화합물에 대한 안정성 데이터가 각각 표 5 및 6에 나타내어져 있다.
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 9
돼지 뇌 내피 세포 모델에서의 투과성
본원에 개시된 화합물은 체순환으로부터 혈액-뇌 장벽(BBB)을 교차함으로써 포유류 뇌에 도달할 가능성을 보인다. 선택된 예시적인 본 발명의 화합물의 부분입체이성체 둘 다는 표 7에 요약된 바와 같이 포유류 BBB의 돼지 뇌 내피 세포(PBEC) 모델에서 투과성을 나타낸다. 돼지 뇌 내피 세포 투과성 검정은 생체내 중추 신경계(CNS) 약물 투과성의 예측을 위해 및 이들의 투과성에 따라 화합물을 순위 또는 우선순위매김하기 위해 사용되는 시험관내 BBB 모델이다. 이 시스템은 또한 기계학 연구 및 수용체-매개된 수송(통과세포외배출)을 통한 약물 전달 전략을 위해 사용될 수 있다. 시스템은 두 가지 타입의 일차 세포: 신선한 돼지 뇌로부터 입수한 일차 뇌 내피 세포, 및 신생아 랫트(PBECs/As)로부터 입수된 일차 랫트 성상세포의 이차원적 공생-배양, 비-접촉 모델이다. 이것은 주요 전달체의 기능적 발현 및 장벽 형성을 보장한다.
내피 세포를 랫트-꼬리 콜라겐 타입 I 및 사람 피브로넥틴 코팅된 Transwell 폴리카보네이트 삽입물(표면적 0.7cm2; 기공 크기 0.4㎛) 상에서 배양하고 삽입물을 융합성 랫트 성상세포를 함유하는 24-웰 플레이트에 배치하였다. 이 시스템은 10일 안에 화합물 투과성에 적합한 차별화된 BBB 모델의 형성을 가능케 한다.
실험 당일에, 배양 배지를 제거하고 세포를 20mM Hepes pH 7.4 및 0.1% BSA를 함유하는 HBSS와 30 min 동안 예비-배양하였다. 공여체 용적(정점)은 400㎕이고 수용체 용적(기저)은 900㎕이었다. 화합물을 검정 배지에서 (목적하는 농도로) 희석시키고 (혈액과 뇌 사이의 통로를 모방하기 위해) 내강 면에 가하였다. 수송은 기저(뇌 면)로부터의 화합물의 양을 검출함으로써 통상적으로 60 min 후 측정하였다. 세포 층의 완전성(integrity)은 경내피 전기 저항(transendothelial electrical resistance; TEER)을 측정함으로써 및 FITC-덱스트란(40 KDa) 투과를 모니터링함으로써 평가하였다. TEER 값 > 500Ω/cm2를 갖는 삽입물을 투과성 연구를 위해 선택하였다. FITC-덱스트란은 친유성 장벽을 자유로이 침투할 수 없기 때문에, 고도의 FITC-덱스트란 수송은 세포 층의 불량한 완전성을 나타내며 높은 FITC-덱스트란 투과성을 갖는 웰은 배제하였다. FITC-덱스트란은 투과성 연구에 사용되는 각각의 삽입물에서 내부 대조물로서 포함되었다. 형광은 형광 검출기를 사용하여 측정하였다. 방사능은 섬광 계수법으로 측정하였다. LC-MS/MS 분석을 위해, 기저 구획으로부터의 분취량(200㎕)을 0.1% 포름산을 함유하는 등용적의 100% 아세토니트릴로 희석시키고, 원심분리하여 세포 부스러기를 제거하고, N2 하에 증발시켰다. 재구성 후, 샘플을 LC-MS/MS로 분석하였다. 질량 균형은 0 시간에서 공여체 챔버에 첨가된 양에 비해 검정의 말기에 공여체 및 수용체 챔버에 회수된 화합물의 양을 고려하여 결정하였다.
투과성은 겉보기 투과 계수(Papp)로서 정의되었으며, 이것은 cm/s로 표현되는, 수용체 챔버에서의 화합물의 출현률(appearance rate)의 척도이다. Papp는 다음의 수학식에 따라 계산된다:
수학식 2: Papp[cm/sec]= Vd*△Mr/A*Md*△t
여기서,
Vd = cm3 또는 mL 단위의 공여체 구획의 용적;
△Mr = t초 후 수용체 구획에서의 화합물의 총 양;
Md = (0 시간에 첨가된) 공여체 양
△t = 초 단위로 측정된 시간
A = cm2 단위의 필터 면적(24 웰 플레이트의 경우, A= 0.7cm2).
필터 및 기질의 기여분을 보정하기 위해, Papp를 또한 세포-비함유 시스템에 대해 결정하였다. 내피 세포 층의 투과성은 다음의 수학식을 사용하여 결정하였다:
수학식 3: 1/Pe=1/(Ptotal - (1/Pf)),
여기서,
Ptotal = 전체 시스템의 P,
Pf = 세포-비함유 필터에 대한 P, 및
Pe = 내피 세포 단독에 대한 P. 이러한 수학식에서, 기질의 통과에 대한 시스템의 총 저항은 부가적으로 두 개의 병렬 저항으로 구성된다: 세포 단일층의 병렬 저항 및 필터의 병렬 저항.
Figure pct00032
본 명세서에 참조되고/되거나, 2016년 7월 25일에 출원된 U.S. 가특허원 제62/366,428호를 포함한 출원 데이터 시트에 열거된 U.S. 특허, U.S. 특허 출원 공보, U.S. 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원, 및 비-특허 공보 모두는 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 실시형태의 측면들은 다양한 특허, 출원, 및 공보의 개념을 사용하여 필요에 따라 개질시켜 추가의 실시형태를 제공할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태들이 예시되고 기재되어 있지만, 위에 기재된 다양한 실시형태들은 조합되어 추가의 실시형태들을 제공할 수 있으며, 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 그 안에서 다양한 변화들이 이루어질 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 이러한 및 기타의 변화들은 상기 상세한 설명에 비추어 실시형태들에 대해 이루어질 수 있다.
일반적으로, 다음의 청구항에서, 사용되는 용어는 청구항을 명세서 및 청구항에 개시된 특정 양태들로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구항에 대한 권리가 있는 동등한 범위의 전체 범위와 함께 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 기재내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (72)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00033

    위의 화학식 I에서:
    E는 O 또는 NR2이고;
    D는 부재하거나, C1-C3 알킬렌, C(O)O(알킬렌) 또는 아릴이고, 여기서 각각의 상기 C1-C3 알킬렌, C(O)O(알킬렌) 및 아릴은 치환되지 않거나 R3으로 치환되고;
    B는 부재하거나, C1-C3 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, (C1-C3 알킬렌)NR2, C(O)NR2(알킬렌), 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 상기 C1-C3 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C(O)NR2(알킬렌), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
    A는 부재하거나, H, OR5, R5C(O), R5OC(O), R5OC(O)O, R5C(O)O, R5C(O)S, NR2R5C(O), NR2R5C(O)O, R5C(O)NR2, R5C(O)ONR2, R5S(O)NR2 , R5SO2NR2 , NR2R5, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 아미노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R4로 치환되고;
    R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 또는 아미노이고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬은 치환되지 않거나 R6으로 치환되고;
    R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아미노, 할로, 옥소, CN, NO2, SF5, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C4 스피로-치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, SO2R7, R7C(O), R7C(O)NR2 또는 C(O)OR8이고, 여기서 각각의 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C4 스피로-치환된 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬은 치환되지 않거나 R7로 치환되고;
    R7은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 할로, 옥소, CN, NO2, SF5, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬 또는 아릴알킬이거나;
    D는 부재하고, A, B, 및 E는 함께 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환은 치환되지 않거나 R6으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 O인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, D가 부재하거나, C1-C3 알킬렌 또는 C(O)O(알킬렌)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, D가 C1-C3 알킬렌 또는 C(O)O(알킬렌)인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, D가 C1-C3 알킬렌인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, D가 메틸렌인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, D가 C(O)O(알킬렌)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, D가 C(O)OCH2인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, D가 부재하는 화합물.
  12. 제4항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 부재하거나, (C1-C3 알킬렌)NR2 또는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, B가 부재하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, B가 (C1-C3 알킬렌)NR2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, B가 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 수소이고 R6이 C1-C6 또는 C(O)OR8인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R6이 C(O)OR8이고 R8이 수소, 메틸 또는 아릴알킬인 화합물.
  20. 제4항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 R5OC(O), R5OC(O)O, R5C(O)O, R5C(O)S, 아릴 또는 R6으로 치환된 아릴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, A가 R5C(O)O, R5C(O)S, 또는 아릴인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, A가 R5C(O)O 또는 R5C(O)S인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, A가 R5C(O)O인 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, R6으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R5가 R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R6이 C1-C6 알킬, R7로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 또는 할로인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R6이 C1-C6 알킬인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, R6이 R7로 치환된 C1-C6 알킬이고 R7이 할로인 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    E가 O이고;
    D가 C1-C3 알킬렌 또는 C(O)O(알킬렌)이고;
    B가 부재하거나, (C1-C3 알킬렌)NR2 또는 R6으로 치환된 (C1-C3 알킬렌)NR2이고;
    A가 OR5, R5C(O)O, R5C(O)S 또는 아릴이고;
    R1이 C1-C6 알킬이고;
    R2가 H이고;
    R5가 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 C1-C6 알킬, R6으로 치환된 아릴 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R6이 C1-C6 알킬, R7로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 또는 할로이고;
    R7이 할로인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    D가 C1-C3 알킬렌이고;
    B가 부재하고;
    A가 R5C(O)O이고;
    R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
  32. 제30항에 있어서,
    D가 C1-C3 알킬렌이고;
    B가 부재하고;
    A가 R5C(O)O이고;
    R5가 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6이 알킬인 화합물.
  33. 제30항에 있어서,
    D가 C1-C3 알킬렌이고;
    B가 부재하고;
    A가 R5C(O)O이고;
    R5가 R6으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R6이 알킬인 화합물.
  34. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 NR2인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, D가 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, D가 R3으로 치환된 메틸렌인 화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬인 화합물.
  39. 제34항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 부재하거나, 헤테로사이클릴 또는 R6으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, B가 부재하는 화합물.
  41. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O), R5C(O)O, NR2R5C(O), R5C(O)NR2, R5S(O)NR2 , R5SO2NR2 , NR2R5, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, A가 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O) 또는 R5C(O)O인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, A가 R5OC(O), R5C(O)S 또는 R5C(O)O인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, A가 R5OC(O)인 화합물.
  45. 제34항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
  47. 제1항에 있어서,
    E가 NR2이고;
    D가 C1-C3 알킬렌 또는 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    B가 부재하고;
    A가 OR5, R5C(O), R5C(O)S, R5OC(O) 또는 R5C(O)O이고;
    R1이 C1-C6 알킬이고;
    R2가 H이고;
    R3이 C1-C6 알킬이고;
    R5가 C1-C6 알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
  48. 제47항에 있어서,
    D가 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    A가 R5OC(O)이고;
    R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
  49. 제47항에 있어서,
    D가 R3으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    A가 R5OC(O)이고;
    R5가 아릴알킬인 화합물.
  50. 제47항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039
    인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 4'-포스포판테테인 생산(4'-phosphopantetheine production)을 증가시키는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 대상체가 조효소 A (Coenzyme A)가 합성 전구체인 효소의 과발현을 나타내는 방법.
  55. 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 판토테네이트(pantothenate) 키나제 효소 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 장애가 판토테네이트 키나제-관련 신경퇴화인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 장애가 4'-포스포판토텐산 결핍인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 상기 대상체가 뇌 철분 축적을 갖는 신경퇴화를 나타내는 방법.
  59. 제55항에 있어서, 상기 대상체가 판토테네이트 키나제 유전자(PANK) 결함을 갖는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 PANK 유전자 결함이 PANK1 유전자 결함을 포함하는 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 PANK 유전자 결함이 PANK2 유전자 결함을 포함하는 방법.
  62. 제59항에 있어서, 상기 PANK 유전자 결함이 PANK3 유전자 결함을 포함하는 방법.
  63. 제59항에 있어서, 상기 PANK 유전자 결함이 PANK4 유전자 결함을 포함하는 방법.
  64. 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 조효소 A 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  65. 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 비정상적인 신경 기능과 관련된 병태를 치료하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 병태가 파킨슨병, 근육긴장이상, 추체외로 작용(extrapyramidal effect), 연하곤란, 사지 강성 및/또는 경직, 무도무정위운동, 미진, 치매, 강직, 근력저하, 또는 발작인 방법.
  67. 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 신경 세포 철분 축적과 관련된 병태를 치료하는 방법.
  68. 뇌 철분 축적을 지닌 신경퇴화를 갖는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법.
  69. 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 4'-포스포판토테노일시스테인 합성효소의 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  70. 유효량의 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제52항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 4'-포스포판토테노일시스테인 데카복실라제의 결핍과 관련된 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  71. 제53항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 조성물이 1일 3회 대상체에게 투여되는 방법.
  72. 제53항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 조성물이 1 내지 4주의 기간 동안 1일 3회 대상체에게 투여된 다음 12주 이상의 기간 동안 1일 2회 또는 1일 1회 투여되는 방법.
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