CN109602735A - 预防和/或治疗肠道疾病的药物及α-氰基-4-羟基肉桂酸的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体而言，提供了一种预防和/或治疗肠道疾病的药物及α‑氰基‑4‑羟基肉桂酸的应用。本发明提供α‑氰基‑4‑羟基肉桂酸在制备抑制炎症细胞因子表达的药物和/或制备促进紧密连接蛋白表达的药物中的应用。本发明经过试验发现：α‑氰基‑4‑羟基肉桂酸对于抑制炎症细胞因子的表达和促进紧密连接蛋白的表达具有显著的效果，特别是用于治疗DSS诱导的溃疡型结肠炎具有良好的效果，这为抑制炎症细胞因子、促进紧密连接蛋白、治疗肠道疾病提供一种全新的思路和方向，为类似机理造成的疾病治疗提供了有效地技术手段和研究方向。

Description

预防和/或治疗肠道疾病的药物及α-氰基-4-羟基肉桂酸的 应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种预防和/或治疗肠道疾病的药物及α-氰基-4-羟基肉桂酸的应用。
背景技术
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC) 和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。肠上皮细胞是肠黏膜屏障的主要组织结构基础，细胞间的连接复合体参与维持上皮细胞的完整性。其中，以ZO-1 介导的紧密连接是细胞间最重要的连接方式，在细胞侧空间形成调控屏障。当IBD发病时肠黏膜屏障功能异常，产生大量炎性细胞因子及介质，其炎性分子进一步损伤了肠黏膜屏障功能，这使得肠上皮细胞紧密连接蛋白减少，细胞间隙通透性增加，导致肠腔内的细菌、抗原等物质移位激活免疫细胞，诱导免疫反应的发生，加重黏膜异常免疫反应。
近年来，在上海地区0-14岁新发炎症性肠病人数占全市同年龄段驻人口的比例从2001年的0.5/100万上升到了2011年的6.1/100万，其中超过 50％的患儿发病初期即处于中重度活动期。炎症性肠病已成为影响儿童健康和正常发育的不可忽视的重要疾病。但是，由于目前发病机制复杂，疗效欠佳，因此，寻找有效治疗炎症性肠病的药物仍需进一步探索。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供α-氰基-4-羟基肉桂酸在制备抑制炎症细胞因子表达的药物和/或制备促进紧密连接蛋白表达的药物中的应用，本发明的第二目的在于提供α-氰基-4-羟基肉桂酸在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用，本发明的第三目的在于提供一种预防和/或治疗肠道疾病的药物，以缓解现有技术中缺少简单有效治疗肠道疾病手段和药物的技术问题。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
α-氰基-4-羟基肉桂酸在如下A)和/或B)中的应用：
A)制备抑制炎症细胞因子表达的药物；
B)制备促进紧密连接蛋白表达的药物。
进一步地，所述炎症细胞因子包括IL-6，TNF-α或IL-1β中的至少一种。
进一步地，所述紧密连接蛋白包括咬合蛋白、闭合蛋白、连接黏附分子或闭合小环蛋白中的至少一种，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
进一步地，所述紧密连接蛋白为肠上皮细胞紧密连接蛋白，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
α-氰基-4-羟基肉桂酸在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用。
进一步地，α-氰基-4-羟基肉桂酸通过抑制炎症细胞因子表达预防和/或治疗肠道疾病；
优选地，所述炎症细胞因子包括IL-6，TNF-α或IL-1β中的至少一种。
进一步地，α-氰基-4-羟基肉桂酸通过促进紧密连接蛋白表达预防和/或治疗肠道疾病；
优选地，所述紧密连接蛋白包括咬合蛋白、闭合蛋白、连接黏附分子或闭合小环蛋白中的至少一种，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1；
优选地，所述紧密连接蛋白为肠上皮细胞紧密连接蛋白，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
进一步地，所述肠道疾病包括炎症性肠病、肠道肿瘤或肠道感染中的至少一种。
一种预防和/或治疗肠道疾病的药物，所述药物的有效成分包括α-氰基 -4-羟基肉桂酸。
进一步地，所述α-氰基-4-羟基肉桂酸的有效剂量为0.1-0.3g/kg/天；
优选地，所述肠道疾病包括炎症性肠病、肠道肿瘤或肠道感染中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供α-氰基-4-羟基肉桂酸在制备抑制炎症细胞因子表达的药物和/或制备促进紧密连接蛋白表达的药物中的应用。本发明经过试验发现：α- 氰基-4-羟基肉桂酸对于抑制炎症细胞因子的表达和促进紧密连接蛋白的表达具有显著的效果，特别是用于治疗DSS诱导的溃疡型结肠炎具有良好的效果，这为抑制炎症细胞因子、促进紧密连接蛋白、治疗肠道疾病提供一种全新的思路和方向，为类似机理造成的疾病治疗提供了有效地技术手段和研究方向。
附图说明
图1为本发明实施例1中α-氰基-4-羟基肉桂酸对肠上皮细胞分泌IL-6， TNF-α和IL-1β水平的影响图；
图2为本发明实施例1中α-氰基-4-羟基肉桂酸对肠上皮细胞IL-6， TNF-α和IL-1β转录水平的影响图；
图3为本发明实施例1中α-氰基-4-羟基肉桂酸对肠上皮细胞IL-6， TNF-α和IL-1β蛋白水平的影响图；
图4为本发明实施例2中α-氰基-4-羟基肉桂酸对肠上皮细胞ZO-1转录水平的影响图；
图5为本发明实施例2中α-氰基-4-羟基肉桂酸对肠上皮细胞ZO-1蛋白水平的影响图；
图6为本发明实施例3中α-氰基-4-羟基肉桂酸对3％DSS诱导小鼠IBD 模型的体重变化影响图；
图7为本发明实施例3中α-氰基-4-羟基肉桂酸对3％DSS诱导小鼠IBD 模型的IL-6，TNF-α和IL-1β浓度变化影响图；
图8为本发明实施例3中α-氰基-4-羟基肉桂酸对3％DSS诱导小鼠IBD 模型的ZO-1浓度变化影响图；
图9A为本发明实施例3中α-氰基-4-羟基肉桂酸对3％DSS诱导小鼠 IBD模型的结肠长度变化图；
图9B为本发明实施例3中α-氰基-4-羟基肉桂酸对3％DSS诱导小鼠 IBD模型的结肠长度影响统计结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“6～22”表示本文中已经全部列出了“6～22”之间的全部实数，“6～22”只是这些数值组合的缩略表示。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
α-氰基-4-羟基肉桂酸在如下A)和/或B)中的应用：
A)制备抑制炎症细胞因子表达的药物；
B)制备促进紧密连接蛋白表达的药物。
其中，α-氰基-4-羟基肉桂酸的分子式为HOC6H4CH＝C(CN)CO2H，结构工如下：
肠上皮细胞对维护完整的肠黏膜屏障功能具有重要意义。从顶端到基膜依次为紧密连接(TJ)、黏附连接、桥粒连接和缝隙连接等共同起着加强细胞连接功能、组成传递信息通道的作用，其中以紧密连接最为重要。肠上皮细胞紧密连接与多种肠道疾病的发生、发展以及全身缺血缺氧后出现肠损伤、肠黏膜屏障功能受损等有着密切关系。本发明经过试验发现：α- 氰基-4-羟基肉桂酸(α-cyano-4-hydroxy-cinnamate，CHC)对于抑制炎症细胞因子的表达和促进紧密连接蛋白的表达具有显著的效果，特别是用于治疗DSS(葡聚糖硫酸钠)诱导的溃疡型结肠炎具有良好的效果，这为抑制炎症细胞因子、促进紧密连接蛋白、治疗肠道疾病提供一种全新的思路和方向，为类似机理造成的疾病治疗提供了有效地技术手段和研究方向。
在一个优选地实施方式中，炎症细胞因子包括IL-6，TNF-α或IL-1β中的至少一种。
白细胞介素-6，简称白介素6(IL-6)，是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种。由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞、以及多种瘤细胞所产生。IL-6能够刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。
TNF-α是肿瘤坏死因子，可以促进T细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症反应的发生。
IL-1β(白细胞介素1β)主要发挥免疫调节作用，具体可以吸引中性粒细胞，引起炎症介质释放。
在一个优选地实施方式中，紧密连接蛋白包括咬合蛋白(Occludin)、闭合蛋白(Claudins)、连接黏附分子(JAM)或闭合小环蛋白(ZOs)中的至少一种，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
咬合蛋白在细胞膜表面形成2个细胞外环，相邻细胞间咬合蛋白的胞外环相互结合，胞内域的氨基酸残基富含大量电荷，与ZOs直接结合，再通过胞浆蛋白与骨架蛋白相互作用。Occludin通过磷酸化来调节TJ复合体的定位及功能，从而影响TJ的渗透性，同时有调节细胞黏附及维持细胞极性等功能。
闭合蛋白构成TJ复合物的主链，其结构同样在细胞膜表面形成2个细胞外环，2个外环具有较强的疏水性，内部通过PDZ结合域与ZOs分子相连。闭合蛋白影响着TJ条带形成及离子选择通透性。
连接黏附分子为单次跨膜蛋白，表达于肠上皮细胞的是JAM-1和JAM-4。在肠上皮细胞表面，一个JAM二聚体与相邻细胞表达的另一个JAM 二聚体相互作用，形成一个四聚体，构成JAM间相连的结构，并通过PDZ 结构域与ZOs形成非Ca2+依赖性连接。
闭合小环蛋白为一种胞浆蛋白，位于细胞质内膜表面，对TJ的组成及细胞屏障通透性的维持有着密切的关系。
在一个优选地实施方式中，紧密连接蛋白为肠上皮细胞紧密连接蛋白，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
α-氰基-4-羟基肉桂酸在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用。
多种肠道疾病的发生，伴随着肠上皮细胞TJ的损伤、肠屏障结构及功能的破坏，出现病理性改变。其中包括炎症性肠病、肠道肿瘤或肠道感染。炎症性肠病发病时，肠黏膜所产生的大量炎症细胞因子、炎症介质等会损伤肠上皮细胞，从而诱导上皮细胞凋亡，并通过多个通路影响肠上皮细胞 TJ蛋白的表达及分布，破坏TJ结构，造成肠黏膜屏障功能受损。肠道肿瘤及肠道感染也会出现炎症细胞因子大量表达和TJ损伤的出现，α-氰基-4-羟基肉桂酸可以有效抑制炎症细胞因子的表达，同时促进TJ的表达，从而达到治疗肠道疾病的效果。
在一个优选地实施方式中，α-氰基-4-羟基肉桂酸通过抑制炎症细胞因子表达预防和/或治疗肠道疾病，其中，炎症细胞因子包括IL-6，TNF-α或 IL-1β中的至少一种。
在一个优选地实施方式中，α-氰基-4-羟基肉桂酸通过促进紧密连接蛋白表达预防和/或治疗肠道疾病。
在一个优选地实施方式中，紧密连接蛋白包括咬合蛋白、闭合蛋白、连接黏附分子或闭合小环蛋白中的至少一种，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
在一个优选地实施方式中，紧密连接蛋白为肠上皮细胞紧密连接蛋白，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
一种预防和/或治疗肠道疾病的药物，药物的有效成分包括α-氰基-4- 羟基肉桂酸。
在一个优选地实施方式中，α-氰基-4-羟基肉桂酸的有效剂量为 0.1-0.3g/kg/天。g/kg/天表示每天每1kg体重用量克数，例如，60kg体重的患者每天的用药量为6-18g。在一些优选的实施方式中，给药频率可以根据不同的需求与症状适当的调整用量，可以为但不限为每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每周一次或每月一次。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1
取对数生长期的CaCO2细胞(人结肠腺癌细胞)接种于置有6孔板中，培养过夜，实验设置平行3孔，用终浓度为10μMα-氰基-4-羟基肉桂酸(CHC) 的1640培养液继续培养24小时，同时以等体积二甲基亚砜(DMSO)溶于 1640培养液作为对照组进行培养。收集各组细胞上清，检测细胞上清炎症因子IL-6、TNF-α和IL-1β的表达(图1)，同时用trizol提取液进行收集细胞总RNA，检测IL-6、TNF-α和IL-1β炎症因子在mRNA水平表达(图2) 和蛋白水平表达(图3)。其中，a-tubuin为一种内参蛋白，内参蛋白是用来确保蛋白上样量一致性，量化目的蛋白的表达情况，是免疫印迹(WB)实验结果定量分析或定性比较的重要标尺。
由图1可知α-氰基-4-羟基肉桂酸可以显著降低肠上皮细胞中IL-6、 TNF-α和IL-1β的表达。图2可以看出，α-氰基-4-羟基肉桂酸在mRNA水平上可以有效抑制IL-6、TNF-α和IL-1β的表达。从图3的结果可以得出，α-氰基-4-羟基肉桂酸在蛋白水平上同样对IL-6、TNF-α和IL-1β的表达具有显著的抑制效果。
实施例2
取对数生长期的CaCO2细胞接种于置有6孔板培养过夜，换用含有 10μMα-氰基-4-羟基肉桂酸(CHC)的1640培养液继续培养24h后，同时以DMSO作为实验对照组进行实验，之后分别收集mRNA和蛋白，然后检测ZO-1分别在mRNA和蛋白质水平上的表达情况，结果分别如图4和图5 所示。
由图4的结果可以看出α-氰基-4-羟基肉桂酸能够促进肠上皮细胞ZO-1 在mRNA水平的表达，相应地，图5的结果可以明确看出，α-氰基-4-羟基肉桂酸能够促进肠上皮细胞ZO-1在蛋白水平的表达。
实施例3
取6-8周的C57BL6实验动物小鼠，喂养在SPF动物房，实验设为对照组(H2O)、DSS实验组(DSS)、DSS实验组加α-氰基-4-羟基肉桂酸组 (DSS+CHC组)，对照组按正常的伺养方法喂养，DSS实验组每天以3％DSS 进行喂养，持续喂养7天，而DSS+CHC组则每天以3％DSS进行喂养，持续喂养7天，则给予CHC处理，具体操作为组内每只小鼠按0.1g/kg剂量以腹腔注射方式进行给药。
观察三组对象的体重变化，结果如图6所示，结果表明：一周之后，相对于对照组而言，DSS喂养的实验组体重显著下降，而CHC处理后会显著拮抗DSS引起的体重下降。
对三组实验对象分别进行血清检测，检测IL-6，TNF-α和IL-1β的浓度水平，结果如图7所示。由图7的结果可以看出，相对于对照组而言，DSS实验组的血清中IL-6、TNF-α和IL-1β的浓度明显增加，而DSS+CHC 组中经过CHC处理后，血清中的IL-6、TNF-α和IL-1β的浓度则比DSS实验组显著下降，说明提示α-氰基-4-羟基肉桂酸具有显著的抑制炎症的作用。
对三组试验对象分别进行蛋白检测，检测肠道黏膜上皮细胞中ZO-1 的表达水平，结果如图8所示。由图8的结果可以看出，DSS实验组的肠道黏膜上皮细胞中ZO-1的表达明显减少，而通过CHC处理后则显著地恢复了肠上皮细胞中ZO-1的表达量，说明α-氰基-4-羟基肉桂酸具有保护肠道屏障功能。
最后，对三组试验对象中的结直肠长度进行检测，结果如图9A和图 9B所示。由图9A的结果可以看出，直观上DSS会显著缩短结直肠的长度，但是通过CHC的处理与治疗，又DSS造成的结直肠缩短得到显著的改善。上述结果同样可以从图9B的测量结果中得到。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.α-氰基-4-羟基肉桂酸在如下A)和/或B)中的应用：
A)制备抑制炎症细胞因子表达的药物；
B)制备促进紧密连接蛋白表达的药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症细胞因子包括IL-6，TNF-α或IL-1β中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述紧密连接蛋白包括咬合蛋白、闭合蛋白、连接黏附分子或闭合小环蛋白中的至少一种，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述紧密连接蛋白为肠上皮细胞紧密连接蛋白，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
5.α-氰基-4-羟基肉桂酸在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，α-氰基-4-羟基肉桂酸通过抑制炎症细胞因子表达预防和/或治疗肠道疾病；
优选地，所述炎症细胞因子包括IL-6，TNF-α或IL-1β中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，α-氰基-4-羟基肉桂酸通过促进紧密连接蛋白表达预防和/或治疗肠道疾病；
优选地，所述紧密连接蛋白包括咬合蛋白、闭合蛋白、连接黏附分子或闭合小环蛋白中的至少一种，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1；
优选地，所述紧密连接蛋白为肠上皮细胞紧密连接蛋白，优选为闭合小环蛋白，进一步优选为ZO-1。
8.根据权利要求5-7任一项所述的应用，其特征在于，所述肠道疾病包括炎症性肠病、肠道肿瘤或肠道感染中的至少一种。
9.一种预防和/或治疗肠道疾病的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括α-氰基-4-羟基肉桂酸。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述α-氰基-4-羟基肉桂酸的有效剂量为0.1-0.3g/kg/天；
优选地，所述肠道疾病包括炎症性肠病、肠道肿瘤或肠道感染中的至少一种。
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