CN109593057B - 氘代咔唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氘代咔唑类化合物，具体是式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物。本发明化合物可用于治疗癌症，炎症，微生物感染性疾病，病毒感染以及原生感染，应用前景优良。
Figure DDA0001816048930000011

Description

氘代咔唑类化合物
技术领域
本发明涉及氘代咔唑类化合物。
背景技术
在发达国家的世界中，随着人口的老龄化，人类癌症的频率不断增加。对于某些类型的癌症和在诊断上疾病的分期，近年来尽管进行了广泛深入的研究，但是发病率和死亡率一直没有显著地改善。细胞死亡的诱导是最引人注目的癌症治疗策略之一。存在鉴定能够诱导肿瘤细胞中的细胞死亡和/或增强化疗和放疗的药物的巨大需求。
发明内容
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000011
其中，R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和SRe(；或者，两者中择一地，或者R1和R4或者NRe和R4与它们所连接的原子一起形成5元环或者6元环；或者，两者中择一地，或者R1和R6或者NRe和R6与它们所连接的原子一起形成5元环或者6元环；
R2选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和SRe；或者，两者中择一地，或者R2和R3或者NRe和R3与它们所连接的原子一起形成5元环或者6元环；或者，两者中择一地，或者R2和R5或者NRe和R5与它们所连接的原子一起形成5元环或者6元环；
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、C(＝O)Re、C(＝O)ORe、OC(＝O)Re、C(＝O)N(Re)2、C(＝O)NRe SO2Re、N(Re)2、NRe C(＝O)Re、NReC(＝O)N(Re)2、CN、NO2、CF3、OCF3、SRe、SORe、SO2Re、SO2N(Re)2和OSO2CF3；
R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Re，或者R9和R10结合在一起形成5元、6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
R10选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Re，或者R10和一个Rd与它们所连接的原子一起形成5元或6元脂肪族环；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、氘、氚、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和SRe；
Re独立选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Re基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环；
n为0、1、2、3、4、5或6；
m为0、1、2、3、4、5或6；
且，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10中至少一个为氘。
优选地，m为1，Rc为氢或氘；或者，m为1，Rd为氢或氘。
优选地，R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和SRe；或者，两者中择一地，或者R1和R4或者NRe和R4与它们所连接的原子一起形成5元环或者6元环；
优选地，R2选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和SRe；或者，两者中择一地，或者R2和R3或者NRe和R3与它们所连接的原子一起形成5元环或者6元环；
优选地，Re独立地为氢、氘或C1-6烷基。
优选地，所述化合物具有结构式Ⅰa：
Figure BDA0001816048910000021
其中，R1为氘、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、N(Re)2或ORe，或者R1和R4与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳环；
R2为氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、N(Re)2或ORe，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳环或者含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环；
R3为氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
R4为氢、氘或C1-3烷基；
R5为氢、氘、羟基、C1-3烷氧基或卤素；
R6为氢、氘、羟基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地为氢、氘或C1-3烷基；
R9为氘、C1-6烷基、C3-5环烷基或C1-3羟基烷基；
R10为氢、氘、C1-4烷基或C3-5环烷基，或者R10和Rd与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，或者R9和R10结合在一起形成6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
Ra为氢或氘；
Rb为氢或氘；
Rc为氢、氘或C1-3烷基；
Rd为氢或氘；
Re独立地为氢、氘或C1-3烷基；
且n为0、1、2、3、4或5。
优选地，所述化合物具有结构式Ⅰb：
Figure BDA0001816048910000031
其中，R1为氘、甲基、乙基、正丙基、环丙基、NH(CH3)或OCH3，或者R1和R4与它们所连接的碳原子一起形成5元脂肪族碳环；
R2为氘、甲基、乙基、正丙基、环丙基、NH(CH3)或OCH3，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5元脂肪族碳环或含有一个氮原子的5元脂肪族环；
R3为氢、氘、甲基、甲氧基或氟；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘、羟基、甲氧基或氟；
R6为氢或氘、羟基或甲氧基；
R7和R8独立地为氢或氘；
R9为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或2-羟基乙基；
R10为氢、氘、甲基、乙基或环丁基，或者R10和Rd与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元脂肪族环，或者R9和R10结合在一起形成吗啉代部分、四氢呋喃基部分、哌啶基部分或
Figure BDA0001816048910000032
部分、
Figure BDA0001816048910000033
部分或
Figure BDA0001816048910000034
部分；R101为甲基或乙基；
Ra为氢或氘；
Rb为氢或氘；
Rc为氢或氘；
Rd为氢或氘；
且n为1或2。
本发明还提供了式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000035
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、C(＝O)Re、C(＝O)ORe、OC(＝O)Re、C(＝O)N(Re)2、C(＝O)NRe SO2Re、N(Re)2、NRe C(＝O)Re、NReC(＝O)N(Re)2、CN、NO2、CF3、OCF3、SRe、SORe、SO2Re、SO2N(Re)2和OSO2CF3；
R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Re，或者R9和R10结合在一起形成5元、6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
R10选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Re，或者R10和一个Rd与它们所连接的原子一起形成5元或6元脂肪族环；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、氘、氚、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和SRe；
Re独立选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Re基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环；
n为0、1、2、3、4、5或6；
m为0、1、2、3、4、5或6；
且，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10中至少一个为氘。
优选地，m为1，Rc为氢或氘；或者，m为1，Rd为氢或氘。
优选地，Re独立地为氢、氘或C1-6烷基。
优选地，所述化合物具有结构式Ⅱa：
Figure BDA0001816048910000041
其中，R3为氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
R4为氢、氘或C1-3烷基；
R5为氢、氘、羟基、C1-3烷氧基或卤素；
R6为氢、氘、羟基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地为氢、氘或C1-3烷基；
R9为氘、C1-6烷基、C3-5环烷基或C1-3羟基烷基；
R10为氢、氘、C1-4烷基或C3-5环烷基，或者R10和Rd与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，或者R9和R10结合在一起形成6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
Ra为氢或氘；
Rb为氢或氘；
Rc为氢、氘或C1-3烷基；
Rd为氢或氘；
且n为0、1、2、3、4或5。
优选地，所述化合物具有结构式Ⅱb：
Figure BDA0001816048910000042
R3为氢、氘、甲基、甲氧基或氟；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘、羟基、甲氧基或氟；
R6为氢或氘、羟基或甲氧基；
R7和R8独立地为氢或氘；
R9为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或2-羟基乙基；
R10为氢、氘、甲基、乙基或环丁基，或者R10和Rd与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元脂肪族环，或者R9和R10结合在一起形成吗啉代部分、四氢呋喃基部分、哌啶基部分或
Figure BDA0001816048910000051
部分、
Figure BDA0001816048910000052
部分、
Figure BDA0001816048910000053
部分；R102为甲基或乙基；
Ra为氢或氘；
Rb为氢或氘；
Rc为氢或氘；
Rd为氢或氘；
且n为1或2。
本发明还提供了式Ⅲ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000054
其中Rf选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rh，或者Rf和Rg结合在一起形成任选含有氧原子的5元、6元或7元脂肪族环；
Rg选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rh，或者Rg和R8与它们所连接的原子一起形成5元或6元脂肪族环；
Rh独立选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Rh基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环；
R8选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R9、R10、R11、R12、R13和R14独立选自氢、氘、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、ORh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、OC(＝O)Rh、C(＝O)N(Rh)2、C(＝O)NRhSO2Rh、N(Rh)2、NReC(＝O)Rh、NRhC(＝O)N(Rh)2、CN、NO2、CF3、OCF3、SRh、SORh、SO2Rh、SO2N(Rh)2和OSO2CF3；
R15为氢或氘；
R16为氢或氘；
R17为氢或氘；
p为0、1、2、3、4或5，且，当p为2时，Rf和Rg中的一个不为乙基；
且Rf、Rg、Rh、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中至少一个为氘。
优选地，所述化合物具有结构式Ⅲb：
Figure BDA0001816048910000061
Rg为氢、氘或甲基，或者Rg和R8与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元脂肪族环；
R8为氢或氘；
R15为氢或氘；
R16为氢或氘；
R17为氢或氘；
且p为1或2；
且Rg、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中至少一个为氘。
本发明还提供了式Ⅳ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000062
q为0、1、2、3、4或5；
R18选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Ri，或者R18和R19结合在一起形成5元、6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
R19选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Ri；
Ri独立选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Ri基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环。
优选地，Ri独立地为氢或C1-6烷基。
优选地，R18为C1-6烷基、C3-5环烷基或C1-3羟基烷基；R19为氢、C1-4烷基或C3-5环烷基，或者R18和R19与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，任选含有氧原子；
优选地，R18为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或2-羟基乙基；R19为氢、甲基、乙基或环丁基，或者R18和R19结合在一起形成吗啉代部分、四氢呋喃基部分、哌啶基部分或
Figure BDA0001816048910000063
部分、
Figure BDA0001816048910000064
部分或
Figure BDA0001816048910000065
部分；R103为甲基或乙基。
本发明还提供了式Ⅴ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000071
r为0、1、2、3、4或5；
R20选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rj，或者R20和R21结合在一起形成5元、6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
R21选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rj；
Rj独立选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Rj基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环。
优选地，Rj独立地为氢或C1-6烷基。
优选地，R20为C1-6烷基、C3-5环烷基或C1-3羟基烷基；
R21为氢、C1-4烷基或C3-5环烷基，或者R20和R21与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，任选含有氧原子；
优选地，R20为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或2-羟基乙基；R21为氢、甲基、乙基或环丁基，或者R20和R21结合在一起形成吗啉代部分、四氢呋喃基部分、哌啶基部分或
Figure BDA0001816048910000072
部分、
Figure BDA0001816048910000073
部分、
Figure BDA0001816048910000074
部分；R104为甲基或乙基。
优选地，R20为甲基；R21为甲基、乙基或环丁基，或者R20和R21结合在一起形成
Figure BDA0001816048910000075
部分；R104为甲基。
本发明还提供了式Ⅵ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000076
s为0、1、2、3、4或5；
R22选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rj，或者R22和R23结合在一起形成5元、6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
R23选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rk；
Rk独立选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Rk基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环。
优选地，Rk独立地为氢或C1-6烷基。
优选地，R22为C1-6烷基、C3-5环烷基或C1-3羟基烷基；R23为氢、C1-4烷基或C3-5环烷基，或者R22和R23与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，任选含有氧原子。
优选地，R22为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或2-羟基乙基；R23为氢、甲基、乙基或环丁基，或者R22和R23结合在一起形成吗啉代部分、四氢呋喃基部分、哌啶基部分或
Figure BDA0001816048910000081
部分、
Figure BDA0001816048910000082
部分、
Figure BDA0001816048910000083
部分；R105为甲基或乙基。
优选地，R22为甲基；R23为甲基、乙基或环丁基，或者R22和R23结合在一起形成
Figure BDA0001816048910000084
部分；R105为甲基；
优选地，所述化合物的结构式如下：
Figure BDA0001816048910000085
本发明还提供了式Ⅶ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure BDA0001816048910000086
t为0、1、2、3、4或5；
R24选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rj，或者R24和R25结合在一起形成5元、6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；
R25选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C(＝O)Rm；
Rm独立选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个Rm基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环。
优选地，Rm独立地为氢或C1-6烷基。
优选地，R24为C1-6烷基、C3-5环烷基或C1-3羟基烷基；
R25为氢、C1-4烷基或C3-5环烷基，或者R24和R25与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，任选含有氧原子。
优选地，R24为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或2-羟基乙基；R25为氢、甲基、乙基或环丁基，或者R22和R23结合在一起形成吗啉代部分、四氢呋喃基部分、哌啶基部分或
Figure BDA0001816048910000091
部分、
Figure BDA0001816048910000092
部分、
Figure BDA0001816048910000093
部分；R106为甲基或乙基。
优选地，其中t为0、1、2、3、4或5；R24为甲基；R25为甲基。
本发明还提供了一种氘代咔唑类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，所述化合物具有下述结构：
Figure BDA0001816048910000094
本发明还提供了所述的化合物其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
优选地，其中所述癌症选自：肺腺癌、淋巴系造血系统肿瘤、髓系造血系统肿瘤、中枢和周围神经系统肿瘤、间充质细胞起源的肿瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌、结肠直肠癌、头颈部癌症、乳癌、胃癌、外阴癌、黑素瘤、卵巢癌、肺癌、尤因肉瘤、鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤、胸腺淋巴瘤性肺癌、小细胞癌、肾上腺皮质的癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、导管癌、与结肠直肠瘤形成相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系统癌症、前列腺癌、原发性腹膜上皮赘生物、阴道癌、外阴癌、子宫癌、卵泡内的实体瘤、睾丸癌、阴茎癌、脑癌、中枢神经系统内的转移性肿瘤细胞侵袭、骨癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、弥散性腹膜癌、恶性弥散性胸膜癌、间皮瘤、维尔姆斯瘤、胆囊癌、绒毛膜上皮肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
优选地，其中所述癌症选自恶化的膀胱癌、转移的膀胱癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥散性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胶质瘤、外分泌胰腺癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、结肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌症、内源性脑肿瘤和星形细胞性脑肿瘤。
优选地，其中所述癌症选自：急性淋巴细胞白血病、骨髓性淋巴母细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓细胞白血病、毛细胞白血病、骨髓异常增生综合征、骨髓性白血病、早幼粒细胞白血病、骨髓瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、成胶质细胞瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、小细胞肺癌和膀胱癌。
优选地，其中所述癌症选自：原发性浅层膀胱肿瘤、膀胱的侵袭性过渡性细胞癌、侵袭肌肉的膀胱癌和骨肉瘤。
优选地，其中所述癌症选自：急性淋巴母细胞白血病、和急性和慢性骨髓性白血病。
优选地，其中，所述的化合物与化疗药、放疗、影响微管的药物、细胞生长抑制药、TNF多肽及其混合物联合给予。
本发明还提供了所述的化合物其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗有需要的个体中炎性疾病的药物中的用途。
优选地，其中所述炎性疾病选自：类风湿性关节炎、银屑病、白斑、韦格纳肉芽肿病和系统性红斑狼疮。
优选地，其中，前述化合物与免疫抑制药联合给予。
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗微生物感染、原生动物感染或病毒感染的药物中的用途。
优选地，其中所述原生动物感染是疟疾。
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自动脉粥样硬化、再狭窄、血管炎、视网膜病、肾病、增生性皮肤病、银屑病、瘢痕瘤性疤痕形成、光化性角化病、斯蒂文斯-约翰逊综合征、类风湿性关节炎、系统性起病型青少年慢性关节炎、骨质疏松症、系统性红斑狼疮、眼的过度增殖性疾病、血管性增殖性疾病、鱼鳞病和乳头瘤。
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自肾炎、增殖性玻璃体视网膜病、糖尿病性视网膜病和涉及上皮向内生长的眼的过度增殖性疾病。
本发明的化合物可以通过下述路线合成：
合成路线一
Figure BDA0001816048910000101
合成路线二
Figure BDA0001816048910000102
合成路线三
Figure BDA0001816048910000111
实验结果证明，本发明化合物8可以有效抑制卵巢癌细胞的增殖，证明其可以有效治疗癌症，尤其是卵巢癌，药代实验表明化合物8在动物体内有更好的药代稳定性，体内持续期比未氘代化合物高出15％。有助于降低药物使用剂量和使用周期。。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1-6为实施例3化合物的核磁谱图。
图1实施例3化合物1的核磁谱图：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.2Hz,2H),8.19(dd,J＝8.6,1.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,6H)。
图2实施例3化合物2的核磁谱图：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.6,1.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,6H).
图3实施例3化合物3的核磁谱图：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(s,2H),2.78(s,2H),2.75(s,6H),2.38(s,6H).
图4实施例3化合物4的核磁谱图：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(s,2H),2.78(s,2H),2.75(s,6H),2.38(s,6H).
图5实施例3化合物6的核磁谱图：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),8.18(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.89–4.71(m,2H),3.72(dt,J＝7.3,6.0Hz,2H).
图6本实施例3化合物7的核磁谱图：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78–8.71(m,1H),8.20–8.09(m,2H),7.59–7.49(m,1H),7.46(dd,J＝13.3,6.1Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.81–4.67(m,2H),3.71(t,J＝7.3Hz,2H).
图7本发明化合物的抗肿瘤作用图
具体实施方式
化合物1的核磁谱图如图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.2Hz,2H),8.19(dd,J＝8.6,1.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,6H)。
化合物2的核磁谱图如图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.6,1.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,6H).
实施例1本发明化合物的合成
Figure BDA0001816048910000121
A将咔唑(1.7g，0.01mol)溶于硝基苯(30mL)中。在搅拌下并用冰浴冷却的同时加入无水AlCl3(2.5g，0.02mol)。然后，慢慢地滴加AcCl(2.9g，0.04mol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温并保持13h的时间。在用冰浴冷却下分小批量加入水(50mL)。去除冷浴，并将混合物在2h的时间内回流并用CHCl3(3×150mL)萃取。合并的萃取液依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，和蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，CHCl3/MeOH)，得到1.3g 3-乙酰基咔唑(4)。
B将咔唑1(16.9g，0.1mol)溶于硝基苯(300mL)中。在搅拌下并用冰浴冷却的同时加入无水AlCl3(54.0g，0.4mol)。然后，慢慢地滴加CD3COCl(55.5g，0.7mol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温并保持13h的时间。在用冰浴冷却下分小批量加入水(500mL)。去除冷浴，并将混合物在2h的时间内回流并用CHCl3(3×150mL)萃取。合并的萃取液依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，和蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，CHCl3/MeOH)，得到12.5g(50％)3，6-二氘代乙酰基咔唑。
实施例2本发明化合物的合成
Figure BDA0001816048910000122
将1-N，N-二乙基氨基乙基咔唑(0.23g，0.86mmol)与2mL硝基苯的溶液在冰浴中冷却。加入AlCl3(0.57g，4.3mmol)和3-氯丙酰基氯(0.2mL，2mmol)。将反应混合物搅拌过夜并用HCl水溶液稀释。产物用CHCl3萃取，蒸发滤液。残余物色谱法在短硅胶柱中通过色谱法快速纯化(CHCl3/MeOH)，得到0.16g(50％)氯丙酰基-9-N，N-二乙基氨基乙基咔唑，为其盐酸盐。
将化合物2(0.38g，0.79mmol)溶于98％H2SO4(3mL)中。将反应混合物加热到95C，在2.5h的时间内保持在该温度下(TLC监测，CHCl3/MeOH，4∶1)，再倒入冰中。所得混合物用无水Na2CO3中和并用CHCl3萃取。将萃取液蒸发，残余物通过柱色谱法纯化(CHCl3/MeOH)。将所获得的粗产物(0.08g)溶于MeOH中。加入4M HCl的二噁烷溶液，并蒸发混合物。将残余物悬浮于MeOH中，并将悬浮液回流。(在此过程中固体不溶解)。将悬浮液冷却后滤出固体，得到0.07g(20％)化合物，为其盐酸盐。
实施例3本发明化合物的合成
Figure BDA0001816048910000131
1g咔唑溶于5ml DMF中，在冰水浴冷却下逐渐加入1g NaH，此为混合液A，将混合液A滴加至10ml DMF与5ml 1,2-二溴乙烷的混合液B中。加料结束后，撤去冰浴，搅拌数小时后，产物不再增加，缓慢加水淬灭反应。减压蒸馏除去溶剂，加入DCM和水分液，得到有机相，干法上样过柱子。洗脱剂为，PE：DCM＝5:1。分离得产物120mg。
Figure BDA0001816048910000132
870mg(3.2mmol)化合物1，溶于40ml DCM中，加入1.28g(3eq)AlCl3，搅拌数分钟，加入2.5ml乙酰氯，再搅拌数分钟后，大部分原料已经反应。数十分钟后，加水淬灭反应，萃取分液。洗脱剂为，DCM：EA＝12.5:1。分离得产物920mg，产率81％。
Figure BDA0001816048910000133
207mg化合物2，22ml正丁醇：H2O＝10:1的混合溶剂，800uL 33％的二甲胺水溶液，高压反应釜中升温至150℃，反应24h。TLC条件：DCM：MeOH＝10:1。
Figure BDA0001816048910000134
反应过程同二甲胺反应过程类似，205mg化合物2，22ml正丁醇：H2O＝10:1的混合溶剂，200uL异丙胺，高压反应釜中升温至150℃，反应24h。TLC条件：MeOH＝10:1。
Figure BDA0001816048910000141
55mg(0.2mmol)化合物1溶于20ml二氯甲烷，加入27mg(0.2mmol)无水AlCl3，搅拌几分钟，加入15uL(0.2mmol)乙酰氯，转化率低，补加3eq无水AlCl3和3eq乙酰氯，基本都转化为单取代产物，缓慢加水淬灭，水洗多次。干法上样，纯的DCM过柱子。TLC条件：DCM。
Figure BDA0001816048910000142
1g化合物1溶于200ml二氯甲烷，加入2g无水AlCl3，搅拌几分钟，加入300uL氘代乙酰氯时，主要生成化合物，再加100uL时，化合物的量明显增多，停止反应。缓慢加水淬灭，水洗多次。干法上样，石油醚：二氯甲烷＝5:1分出化合物6，用纯的二氯甲烷分出化合物，用二氯甲烷：乙酸乙酯＝12.5:1分出化合物7。
化合物8的反应过程同化合物4过程类似，205mg化合物7，22ml正丁醇：H2O＝10:1的混合溶剂，200uL异丙胺，高压反应釜中升温至150℃，反应24h。TLC条件：MeOH＝10:1。
Figure BDA0001816048910000143
反应过程同化合物8过程类似。TLC条件：MeOH＝10:1。
本实施例化合物1的核磁谱图如图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.2Hz,2H),8.19(dd,J＝8.6,1.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,6H).
本实施例化合物2的核磁谱图如图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.6,1.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,6H).
本实施例化合物3的核磁谱图如图3所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(s,2H),2.78(s,2H),2.75(s,6H),2.38(s,6H).
本实施例化合物4的核磁谱图如图4所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(s,2H),2.78(s,2H),2.75(s,6H),2.38(s,6H).
本实施例化合物6的核磁谱图如图5所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),8.18(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.89–4.71(m,2H),3.72(dt,J＝7.3,6.0Hz,2H).
本实施例化合物7的核磁谱图如图6所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78–8.71(m,1H),8.20–8.09(m,2H),7.59–7.49(m,1H),7.46(dd,J＝13.3,6.1Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.81–4.67(m,2H),3.71(t,J＝7.3Hz,2H).
本实施例化合物8的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.79(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(s,2H),2.78(s,2H),2.38(s,6H).
本实施例化合物9的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.3Hz,2H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(s,2H),2.78(s,2H),2.75(s,3H),2.38(s,6H).
以下通过实验例的方式来证明本发明的有益效果：
实验例1化合物8及其衍生物对肿瘤细胞增殖抑制作用检测(MTT实验)
SKOV3：人卵巢腺癌细胞
Figure BDA0001816048910000151
MTT检测化合物8处理多种肿瘤细胞后的细胞活力。首先在A2870细胞中加入不同浓度(100nM，500nM，5μM，10μM)的化合物8(X)及其未氘代衍生物(C21)处理不同时间(24h，48h，72h)后，细胞活力如图所示：5μM的X处理细胞24h，开始出现细胞活力明显下降，而浓度越高，处理时间越长，细胞活力下降越明显。衍生物C21处理A2780也是类似效果。而5μM浓度的C21和X处理其他肿瘤细胞(SKOV3,Hela,HepG2),均在24h时出现细胞活力明显下降，处理时间越长下降越明显。
如图7所示，Curaxin药物及其化合物8在浓度5μM及更高时，处理细胞时间达到24h，便能明显抑制肿瘤细胞的增殖活力。
实验结果证明，本发明化合物8可以有效抑制卵巢癌细胞的增殖，证明其可以有效治疗癌症，尤其是卵巢癌，为临床治疗癌症提供了一种新的选择，应用前景优良。另外，药代实验表明化合物8在动物体内有更好的药代稳定性，体内持续期比未氘代化合物高出15％。有助于降低药物使用剂量和使用周期。

Claims (2)

1.一种氘代咔唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下述结构：
Figure 892590DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症选自：卵巢癌。
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