CN109563095A - 动物和人抗疟剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了式(I)的嘌呤化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中R1、R2和R3如本文中所定义；包含有效量的嘌呤化合物的组合物；以及用于治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括施用有效量的嘌呤化合物。

Description

动物和人抗疟剂
本申请要求2016年6月2日提交的美国临时申请号62/344,756的权益，其全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本文提供了某些嘌呤化合物；包含有效量的此类化合物的组合物；及用于治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的此类嘌呤化合物；以及用于此类方法中的本发明化合物和组合物。
背景技术
疟疾是由疟原虫属(恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫)的原生寄生虫引起，其感染并破坏红细胞，造成发热、严重贫血、脑型疟并且如果不治疗的话，则会死亡。恶性疟原虫在撒哈拉以南非洲是优势物种，并且每年造成大约1百万人死亡。疾病负担在不到5岁的非洲儿童及孕妇中是最重的。间日疟原虫造成25-40％的全球疟疾负担，特别是在南亚和东南亚以及中南美洲。已知感染人的其它两种主要种是卵形疟原虫和三日疟原虫。第五个种-诺氏疟原虫，即一种感染灵长类动物的种，已经造成了人疟疾，但其确切的传播方式仍不清楚。
疟疾是一种在许多发展中国家流行的疾病。大约40％的世界人口生活在该疾病流行的国家；每年有大约2亿4千7百万人患上该疾病。
目前多种药物被用来治疗疟疾。然而，这些药物中有许多都较为昂贵并且其中一些在人中展现显著的毒性和不希望的副作用。用于治疗疟疾的最常见药物是氯喹。其它药物包括奎宁、甲氟喹(melfloquine)、阿托伐醌、氯胍、强力霉素(doxycycline)、青蒿琥酯、羟氯奎、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、以及伯氨喹。
然而，疟疾寄生虫的耐药性在许多热带国家中的广泛出现已经破坏了当前的许多化学疗法并且仍然需要新的化学治疗手段。因此，本文提供了新型有效的抗疟剂以及使用新型有效抗疟剂治疗疟疾的方法。
本申请中对任何参考文献的引用或鉴别并不解释为承认该参考文献是本申请的先有技术。
发明内容
本文提供了用于治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的式(I)的嘌呤化合物
其中R1、R2和R3如本文中所定义。
一方面，本文提供了一种嘌呤化合物，其用作药剂。在一个实施方案中，本文提供了通过施用式(I)的化合物治疗疟疾的方法。
式(I)的嘌呤化合物适用于治疗或预防疟疾。一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，其用于治疗疟疾。
一方面，本文提供了式(I)的嘌呤化合物，如本公开中例如在表1中所述。
另一方面，本文提供了药物组合物，其包含有效量的如本文所述的嘌呤化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一些实施方案中，所述药物组合物适用于经口、胃肠外、粘膜、经皮或局部施用。
一方面，本文提供了用于治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的嘌呤化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。一方面，本文提供了一种用于治疗疟疾的方法中的嘌呤化合物，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的所述嘌呤化合物。
在又一实施方案中，本文提供了用于如本文所述的方法中的化合物和组合物。
通过参考具体实施方式和旨在例示非限制性实施方案的实施例可以更全面地理解本发明的实施方案。
发明详述
定义
如本文所用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定存在所提到的陈述特征或组分，但不排除存在或增加一个或多个特征或组分或其群组。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由……组成”所涵盖的实例。因此，术语“由……组成”可用来代替术语“包含”和“包括”以提供本发明更具体的实施方案。
术语“由……组成”意指主题物质具有组成其的陈述特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一实施方案中，术语“由……组成”从任何后续叙述的范围中排除了任何其它的特征或组分，对于要实现的技术效果不是必要的那些特征或组分除外。
如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，意指任意一者或任意组合。因此，“A、B或C”意指以下任一者：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。此定义的例外仅当要素、功能、步骤或动作的组合在某种程度上内在地相互排斥时才会发生。
“烷基”是饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链非环烃，其具有1至10个碳原子，通常1至8个碳，或在一些实施方案中，1至6、1至4、或2至6个碳原子。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基的实例尤其包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)。烷基可以是取代或未被取代的。当本文所述的烷基被称为“被取代”时，它们可被如本文所公开的示例性化合物和实施方案中所见的任一或多个取代基取代以及被以下各基团取代：卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
“环烷基”基团是3至10个碳原子的饱和或部分饱和的环状烷基，具有单个环状环或多个稠合或桥接环，其可任选被1至3个烷基取代。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的数目在以下范围内：3至5、3至6、或3至7。这种环烷基包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环或桥接环结构，如1-双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。不饱和环烷基的实例尤其包括环己烯基、环戊烯基、环已二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。环烷基可以是取代或未被取代的。这种取代的环烷基包括例如环己醇等。
“芳基”是6至14个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有6-14个碳，且在其它实施方案中，6至12或6至10个碳原子，或甚至6至8个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯、萘基等。芳基可以是取代或未被取代的。短语“芳基”还包括含有稠合环的基团，如稠合芳族-脂族环体系(例如茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”是在杂芳族环体系中具有一至四个作为环原子的杂原子的芳基环体系，其中其余的原子是碳原子。在一些实施方案中，杂芳基在基团的环部分中含有3至6个环原子，且在其它实施方案中，6至9或甚至6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳基环体系是单环或双环的。非限制性实例包括但不限于以下基团，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
“杂环基”是芳族(也称为杂芳基)或非芳族环烷基，其中一至四个环碳原子独立地被来自由O、S和N组成的组的杂原子置换。在一些实施方案中，杂环基包括3至10个环成员，而其它这种基团具有3至5、3至6、或3至8个环成员。杂环基也可在任何环原子上(即，在杂环状环的任何碳原子或杂原子上)与其它基团键合。杂环烷基可以是取代或未被取代的。杂环基涵盖不饱和、部分饱和和饱和环体系，例如像咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)基团。短语杂环基包括稠合环种类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如像1-和2-氨基四氢化萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[1,4]二噁英基、和苯并[1,3]二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥接多环体系，如但不限于奎宁环基。杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫酮基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯丙噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁英基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基。代表性非芳族杂环基不包括包含稠合芳族基团的稠环种类。非芳族杂环基的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己基、二噻烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎宁环基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性取代的杂环基可以是单取代的或取代一次以上，如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的或被如下所列的各种取代基二取代的吡啶基或吗啉基。
“环烷基烷基”是下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义。取代的环烷基烷基可在该基团的烷基、环烷基、或烷基和环烷基部分两者处被取代。代表性环烷基烷基包括但不限于甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基、丙基环戊基、丙基环己基等。
“芳烷基”是下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上所定义。取代的芳烷基可在该基团的烷基、芳基、或烷基和芳基部分两者处被取代。代表性芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基以及稠合的(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。
“杂环烷基”是下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义。取代的杂环烷基可在该基团的烷基、杂环基、或烷基和杂环基部分两者处被取代。代表性杂环烷基包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基、和吲哚-2-基丙基。
“卤素”为氯、碘、溴或氟。
“羟烷基”为被至少一个羟基取代的如上所述的烷基。
“烷氧基”是-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“烷氧基烷基”是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“胺”基是下式的基团：-NH2。
“羟基胺”基是下式的基团：-N(R#)OH或-NHOH，其中R#是取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基。
籆烷氧基胺”基是下式的基团：-N(R#)O-烷基或-NHO-烷基，其中R#如上所定义。
“芳氧基胺”基是下式的基团：-N(R#)O-芳基或-NHO-芳基，其中R#如上所定义。
“芳烷氧基胺”基是下式的基团：-N(R#)O-芳烷基或-NHO-芳烷基，其中R#如上所定义。
“烷基胺”基是下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中各烷基独立地如上所定义。
“氨基羰基”是下式的基团：-C(＝O)N(R#)2、-C(＝O)NH(R#)或-C(＝O)NH2，其中各R#如上所定义。
“酰氨基”是下式的基团：-NHC(＝O)(R#)或-N(烷基)C(＝O)(R#)，其中各烷基和R#独立地如上所定义。
“O(烷基)氨基羰基”是下式的基团：-O(烷基)C(＝O)N(R#)2、-O(烷基)C(＝O)NH(R#)或-O(烷基)C(＝O)NH2，其中各R#独立地如上所定义。
“N-氧化物”基团是下式的基团：-N+-O-。
“羧基”是下式的基团：-C(＝O)OH。
“酮”基是下式的基团：-C(＝O)(R#)，其中R#如上所定义。
“醛”基是下式的基团：-CH(＝O)。
“酯”基是下式的基团：-C(＝O)O(R#)或-OC(＝O)(R#)，其中R#如上所定义。
“脲”基是下式的基团：-N(烷基)C(＝O)N(R#)2、-N(烷基)C(＝O)NH(R#)、-N(烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)N(R#)2、-NHC(＝O)NH(R#)或-NHC(＝O)NH2 #，其中各烷基和R#独立地如上所定义。
“亚胺”基是下式的基团：-N＝C(R#)2或-C(R#)＝N(R#)，其中各R#独立地如上所定义。
“酰亚胺”基是下式的基团：-C(＝O)N(R#)C(＝O)(R#)或-N((C＝O)(R#))2，其中各R#独立地如上所定义。
“氨基甲酸酯”基是下式的基团：-OC(＝O)N(R#)2、-OC(＝O)NH(R#)、-N(R#)C(＝O)O(R#)或-NHC(＝O)O(R#)，其中各R#独立地如上所定义。
“脒”基是下式的基团：-C(＝N(R#))N(R#)2、-C(＝N(R#))NH(R#)、-C(＝N(R#))NH2、-C(＝NH)N(R#)2、-C(＝NH)NH(R#)、-C(＝NH)NH2、-N＝C(R#)N(R#)2、-N＝C(R#)NH(R#)、-N＝C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)＝N(R#)、-NHC(R#)＝N(R#)、-N(R#)C(R#)＝NH或-NHC(R#)＝NH，其中各R#独立地如上所定义。
“胍”基是下式的基团：-N(R#)C(＝N(R#))N(R#)2、-NHC(＝N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(＝NH)N(R#)2、-N(R#)C(＝N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)N(R#)2、-NHC(＝N(R#))NH(R#)、-NHC(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)NH(R#)、-NHC(＝NH)NH2、-N＝C(N(R#)2)2、-N＝C(NH(R#))2或-N＝C(NH2)2，其中各R#独立地如上所定义。
“烯胺”基是下式的基团：-N(R#)C(R#)＝C(R#)2、-NHC(R#)＝C(R#)2、-C(N(R#)2)＝C(R#)2、-C(NH(R#))＝C(R#)2、-C(NH2)＝C(R#)2、-C(R#)＝C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)＝C(R#)(NH(R#))或-C(R#)＝C(R#)(NH2)，其中各R#独立地如上所定义。
“肟”基是下式的基团：-C(＝NO(R#))(R#)、-C(＝NOH)(R#)、-CH(＝NO(R#))或-CH(＝NOH)，其中各R#独立地如上所定义。
“酰肼”基是下式的基团：-C(＝O)N(R#)N(R#)2、-C(＝O)NHN(R#)2、-C(＝O)N(R#)NH(R#)、-C(＝O)N(R#)NH2、-C(＝O)NHNH(R#)2或-C(＝O)NHNH2，其中各R#独立地如上所定义。
“肼”基是下式的基团：-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2或-NHNH2，其中各R#独立地如上所定义。
“腙”基是下式的基团：-C(＝N-N(R#)2)(R#)2、-C(＝N-NH(R#))(R#)2、-C(＝N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N＝C(R#)2)或-NH(N＝C(R#)2)，其中各R#独立地如上所定义。
“叠氮化物”基是下式的基团：-N3。
“异氰酸酯”基是下式的基团：-N＝C＝O。
“异硫氰酸酯”基是下式的基团：-N＝C＝S。
“氰酸酯”基是下式的基团：-OCN。
“硫氰酸酯”基是下式的基团：-SCN。
“硫醚”基是下式的基团；-S(R#)，其中R#如上所定义。
“硫代羰基”是下式的基团：-C(＝S)(R#)，其中R#如上所定义。
“亚磺酰基”是下式的基团：-S(＝O)(R#)，其中R#如上所定义。
“砜”基是下式的基团：-S(＝O)2(R#)，其中R#如上所定义。
“磺酰基氨基”是下式的基团：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中各烷基和R#如上所定义。
“磺酰胺”基是下式的基团：-S(＝O)2N(R#)2或-S(＝O)2NH(R#)或-S(＝O)2NH2，其中各R#独立地如上所定义。
“膦酸酯”基是下式的基团：-P(＝O)(O(R#))2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(O(R#))(R#)或-OP(＝O)(OH)(R#)，其中各R#独立地如上所定义。
“膦”基是下式的基团：-P(R#)2，其中各R#独立地如上所定义。
当本文所述的基团(除烷基之外)被称为“被取代”时，它们可被任一或多个适当的取代基取代。取代基的说明性实例是见于本文所公开的示例性化合物和实施方案中的那些以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基、其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或杂环基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并苯硫基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；及杂环基烷氧基。
如本文所用，术语“嘌呤化合物”是指式(I)的化合物以及本文所提供的式(I)的化合物的进一步的实施方案。在一个实施方案中，“嘌呤化合物”是表1中所列的化合物。术语“嘌呤化合物”包括本文所提供的嘌呤化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由包括无机酸和碱以及有机酸和碱在内的药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐。式(I)的化合物的合适药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，如乙酸、海藻酸、氨茴酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实例因此包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它的是本领域中公知的，参见，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另外指出，术语“立体异构体”或“立体异构纯的”意指嘌呤化合物的一种立体异构体，其大体上不含所述化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物大体上不含化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物大体上不含化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％化合物的一种立体异构体和小于约20重量％化合物的其它立体异构体、大于约90重量％化合物的一种立体异构体和小于约10重量％化合物的其它立体异构体、大于约95重量％化合物的一种立体异构体和小于约5重量％化合物的其它立体异构体、或大于约97重量％化合物的一种立体异构体和小于约3重量％化合物的其它立体异构体。嘌呤化合物可具有手性中心并且可作为外消旋体、个别对映异构体或非对映异构体、及其混合物存在。所有这类异构形式均包括在本文所公开的实施方案内，包括其混合物。
本文公开的实施方案涵盖使用这类嘌呤化合物的立体异构纯形式以及使用这些形式的混合物。例如，在本文公开的方法和组合物中可以使用包含等量或不等量的特定嘌呤化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或者采用诸如手性柱或手性拆分试剂的标准技术拆分这些异构体。参见，例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编著,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应当注意，嘌呤化合物可包括E和Z异构体、或其混合物；和顺式或反式异构体、或其混合物。在某些实施方案中，嘌呤化合物被分离为E或Z异构体。在其它实施方案中，嘌呤化合物是E和Z异构体的混合物。
“互变异构体”是指相互平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所处的环境，并且可根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可呈现出以下异构形式，它们被称为彼此是互变异构体：
如本领域技术人员容易理解的，广泛多种官能团及其它结构可展现互变现象且式(I)的化合物的所有互变异构体均在本发明的范围内。
还应指出的是，嘌呤化合物可在至少一个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素进行放射性标记，例如像氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或可以是以下同位素富集的，如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指同位素组成不同于该原子的天然同位素组成的原子。“同位素富集的”也可指含有至少一种原子的化合物，该原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗药剂，例如癌症和炎症治疗药剂，用作研究试剂，例如结合测定试剂，以及用作诊断剂，例如体内成像剂。如本文所述的嘌呤化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖于本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供嘌呤化合物的同位素体，例如，所述同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的嘌呤化合物。
如本文所用，“治疗”意指病症、疾病或病状或与病症、疾病或病状有关的一种或多种症状的完全或部分减轻；或者这些症状的进一步进展或恶化的减缓或中止；或者病症、疾病或病状本身的原因的减轻或根除。在一个实施方案中，所述病症是疟疾。
如本文所用，“预防”意指完全或部分延迟和/或排除病症、疾病或病状的发病、复发或扩散；防止对象患上病症、疾病或病状；或者降低对象患上病症、疾病或病状的风险的方法。在一个实施方案中，所述病症是如本文所述的疟疾或其症状。在一个实施方案中，预防(preventing)包括预防(prophylaxis)。
术语“有效量”在与嘌呤化合物有关时意指能够治疗或预防本文所公开的病症、疾病或病状、或其症状的量。在一个实施方案中，所述病症是疟疾。术语“有效量”包括“预防有效量”和“治疗有效量”。
术语“预防有效量”是指本发明化合物在感染之前，即在疟原虫的暴露期之前、期间和/或之后施用时有效抑制、降低疟原虫所引起的疾病的可能性或预防疟原虫所引起的疟疾的浓度。
术语“预防”包括病因预防，即包括预防寄生虫的红细胞前期发展的抗疟疾活动；抑制性预防，即包括抑制血液期感染的发展的抗疟疾活动；并且对于疟疾来说，终期预防，即包括抑制肝内期感染的发展的抗疟疾活动。此术语包括初级预防(即，预防初始感染)，其中抗疟疾化合物是在疟原虫的暴露期之前、期间和/或之后施用；和终期预防(即，预防疟疾临床症状的复发或发作)，其中抗疟疾化合物是在靠近疟原虫的暴露期结束和/或之后但在临床症状之前施用。通常，针对恶性疟原虫感染，使用抑制性预防，而针对间日疟原虫或恶性疟原虫与间日疟原虫的组合，使用终期预防。
同样，术语“治疗有效量”是指化合物有效治疗疟疾感染的浓度，例如，当感染发生之后施用时造成显微镜检查后血液中的寄生虫数目减少。
“组合”或“组合”施用包括作为混合物的施用、使用单独配制剂的同时施用、以及以任何顺序的连续施用。
“连续”意指在施用抗MIF抗体与施用化疗剂之间相隔大于10分钟。该时期可大于10分钟、大于30分钟、大于1小时、大于3小时、大于6小时或大于12小时。
术语“对象”包括动物，包括但不限于以下动物，如奶牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案中，为哺乳动物，在另一实施方案中，为人。在一个实施方案中，对象是患有或处于患上疟疾或其症状的风险中的人。在另一实施方案中，对象是非人哺乳动物。
嘌呤化合物
本文提供了具有下式(I)的嘌呤化合物：
其中：
R1为CR1aR1bR1c，其中R1a和R1b为(C1-4)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基；或R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-4)烷基；
R2为L-R2a或L-R2b，
L为键或(C1-2烷基)；
R2a为3-6元含N的杂环基或杂芳基，各自任选被一个或多个(C1-4)烷基或(C1-4)烷基-NR2取代；
R2b为(C1-4支链或直链烷基)-NR2，
R3为苯基或吡啶基，被至少一个卤素、CN、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基取代，其中所述烷基任选被氟化；并且
R为H或(C1-4)烷基；
前提条件是所述化合物不为4-(2-(异丙基氨基)-8-((2,4,6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-2-酮
N2-环戊基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
或
N2-环己基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为CR1aR1bR1c，且R1a和R1b为(C1-2)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基。例如，R1为异丙基或叔丁基。在其它实施方案中，R1为异丙基。在其它实施方案中，R1为叔丁基。在其它实施方案中，R1为CR1aR1bR1c，且R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-2)烷基。在一些实施方案中，R1a和R1b形成环丙基、环丁基、环戊基或四氢吡喃基。在一些此类实施方案中，R1c为H或CH3。在式(I)的一些实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基、1-甲基-环戊基、1-甲基-四氢吡喃基或4-甲基-四氢吡喃基。在一个实施方案中，R1为环丙基。在一个实施方案中，R1为环丁基。在一个实施方案中，R1为环戊基。在一个实施方案中，R1为四氢吡喃基。在一个实施方案中，R1为1-甲基-环丙基。在一个实施方案中，R1为1-甲基-环丁基。在一个实施方案中，R1为1-甲基-环戊基。在一个具体实施方案中，R1为1-甲基-四氢吡喃基。在一个具体实施方案中，R1为4-甲基-四氢吡喃基。在一个更具体的实施方案中，R1为4-甲基-四氢吡喃-4-基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为L-R2a且R2a选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、八氢环戊[c]吡咯基或八氢-1H-异吲哚基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为L-R2a且R2a选自未被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、八氢环戊[c]吡咯基或八氢-1H-异吲哚基。在一些此类实施方案中，L为键、-CH2-或-CH2CH2-。在其它实施方案中，R2被CH3、CH2CH3或CH2CH2NH2取代。在另一些实施方案中，R2为氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、CH2-吡咯烷基、CH2CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基、CH2CH2-哌啶基、CH2CH2-咪唑基或CH2CH2-哌嗪基。在一个实施方案中，R2为氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，R2为哌啶基。在一个实施方案中，R2为吡咯烷基。在一个实施方案中，R2为八氢环戊[c]吡咯基。在一个实施方案中，R2为八氢-1H-异吲哚基。在一个实施方案中，R2为CH2-吡咯烷基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-吡咯烷基。在一个实施方案中，R2为CH2-哌啶基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-哌啶基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-咪唑基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-哌嗪基。
在又一些实施方案中，R2为L-R2b且R2b为CH2NR2、CH2CH2NR2、CH(CH3)NR2或C(CH3)2NR2，在一些此类实施方案中，L为键、-CH2-或-CH2CH2-。例如，R2为CH2CH2NH2、CH2CH2NH(CH3)、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2N(CH3)2、CH2CH(CH3)NH2或CH2C(CH3)2NH2。在一个实施方案中，R2为CH2CH2NH2。在一个实施方案中，R2为CH2CH2NH(CH3)，在一个实施方案中，R2为CH2CH2CH2NH2。在一个实施方案中，R2为CH2CH2CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R2为CH2CH(CH3)NH2。在一个实施方案中，R2为或CH2C(CH3)2NH2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为被至少一个以下各基团取代的苯基：卤素、CN、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基。在一些此类实施方案中，R3被至少一个以下各基团取代：F、Cl、CN、CHF2、CF3或OCF3。
在一些实施方案中，R3为间位取代的苯基，例如，R3为间-Cl-苯基、间-CN-苯基、间-CF3-苯基、或间-OCF3-苯基。在实施方案中，R3为间-Cl-苯基。在实施方案中，R3为间-CN-苯基。在实施方案中，R3为间-CHF2-苯基。在实施方案中，R3为间-CF3-苯基。在实施方案中，R3为间-OCF3-苯基。
在另一些实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基独立地为F、Cl、CN或CF3。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基为F。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基为Cl。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基为CF3。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中一个取代基为F且一个取代基为Cl。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中一个取代基为CF3且一个取代基为Cl。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中一个取代基为CN且一个取代基为Cl。
在一些实施方案中，R3为对位取代的苯基，例如，对-OCF3-苯基、对-CF3-苯基、对-CN-苯基、或对-Cl-苯基。在一个实施方案中，R3为对-Cl-苯基。在一个实施方案中，R3为对-OCF3-苯基。在一个实施方案中，R3为对-CF3-苯基。在一个实施方案中，R3为对-CN-苯基。在一个实施方案中，R3为对-OCF3-苯基。在一些实施方案中，R3为间-Cl、间-CF3-苯基、间-Cl、间-OCF3-苯基、或间-Cl、间-F-苯基。在一些实施方案中，R3为间-Cl、对-CF3-苯基或对-Cl、间-CF3-苯基。在一个实施方案中，R3为邻-F、间-Cl-苯基。在一个实施方案中，R3为间-Cl、对-Cl-苯基。在其它实施方案中，R3为被至少一个以下各基团取代的吡啶基：卤素、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基。在一些此类实施方案中，R3被至少一个Cl或CF3取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，其中R1为CR1aR1bR1c，R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-2)烷基，R2为哌啶基、吡咯烷基、CH2-吡咯烷基、CH2CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基、CH2CH2-哌啶基、CH2CH2-咪唑基或CH2CH2-哌嗪基。在一些此类实施方案中，R2被CH3、CH2CH3或CH2CH2NH2取代。在一些此类实施方案中，R3为被至少一个以下各基团取代的苯基：卤素、CN、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基。在一些此类实施方案中，R3为间位取代的苯基或双-间位取代的苯基。在一些此类实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环戊基、或1-甲基-四氢吡喃基。在一些此类实施方案中，R3为间位取代的苯基或双-间位取代的苯基。在其它实施方案中，R3为间-Cl-苯基、间-CN-苯基、间-CF3-苯基或间-OCF3-苯基，或R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基独立地为CN、F、Cl或CF3。
本文还提供了具有下式(I)的嘌呤化合物：
其中：
R1为CR1aR1bR1c，其中R1a和R1b为(C1-4)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基；或R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-4)烷基；
R2为L-R2a或L-R2b，
L为键或(C1-2烷基)；
R2a为3-6元含N的杂环基或杂芳基，各自任选被一个或多个(C1-4)烷基或(C1-4)烷基-NR2取代；
R2b为(C1-2)烷基-NR2，
R3为苯基或吡啶基，被至少一个卤素、CN、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基取代，其中所述烷基任选被氟化；并且
R为H或(C1-4)烷基；
前提条件是所述化合物不为4-(2-(异丙基氨基)-8-((2,4,6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-2-酮
N2-环戊基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
或
N2-环己基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
本文还提供了具有下式(I)的嘌呤化合物：
其中：
R1为CR1aR1bR1c，其中R1a和R1b为(C1-4)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基；或R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-4)烷基；
R2为L-R2a或L-R2b，
L为键或(C1-2烷基)；
R2a为3-6元含N的杂环基或杂芳基，各自被至少一个(C1-4)烷基或(C1-4)烷基-NR2取代；
R2b为(C1-2)烷基-NR2，
R3为苯基或吡啶基，被至少一个卤素、CN、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基取代，其中所述烷基任选被氟化；并且
R为H或(C1-4)烷基；
前提条件是所述化合物不为4-(2-(异丙基氨基)-8-((2,4,6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-2-酮
N2-环戊基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
或
N2-环己基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为CR1aR1bR1c，且R1a和R1b为(C1-2)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基。例如，R1为异丙基或叔丁基。在其它实施方案中，R1为异丙基。在其它实施方案中，R1为叔丁基。在其它实施方案中，R1为CR1aR1bR1c，且R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-2)烷基。在一些实施方案中，R1a和R1b形成环丙基、环丁基、环戊基或四氢吡喃基。在一些此类实施方案中，R1c为H或CH3。在式(I)的一些实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环戊基、1-甲基-四氢吡喃基或4-甲基-四氢吡喃基。在一个实施方案中，R1为环丙基。在一个实施方案中，R1为环丁基。在一个实施方案中，R1为环戊基。在一个实施方案中，R1为四氢吡喃基。在一个具体实施方案中，R1为1-甲基-四氢吡喃基。在一个具体实施方案中，R1为4-甲基-四氢吡喃基。在一个更具体的实施方案中，R1为4-甲基-四氢吡喃-4-基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为L-R2a且R2a选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为L-R2a且R2a选自未被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基。在一些此类实施方案中，L为键、-CH2-或-CH2CH2-。在其它实施方案中，R2被CH3、CH2CH3或CH2CH2NH2取代。在另一些实施方案中，R2为哌啶基、吡咯烷基、CH2-吡咯烷基、CH2CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基、CH2CH2-哌啶基、CH2CH2-咪唑基或CH2CH2-哌嗪基。在一个实施方案中，R2为哌啶基。在一个实施方案中，R2为吡咯烷基。在一个实施方案中，R2为CH2-吡咯烷基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-吡咯烷基。在一个实施方案中，R2为CH2-哌啶基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-哌啶基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-咪唑基。在一个实施方案中，R2为CH2CH2-哌嗪基。
在又一些实施方案中，R2为L-R2b且R2b为CH2NR2或CH2CH2NR2。在一些此类实施方案中，L为键、-CH2-或-CH2CH2-。例如，R2为CH2CH2CH2NH2或CH2CH2CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R2为CH2CH2CH2NH2。在一个实施方案中，R2为CH2CH2CH2N(CH3)2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为被至少一个以下各基团取代的苯基：卤素、CN、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基。在一些此类实施方案中，R3被至少一个以下各基团取代：F、Cl、CN、CHF2、CF3或OCF3。
在一些实施方案中，R3为间位取代的苯基，例如，R3为间-Cl-苯基、间-CN-苯基、间-CF3-苯基、或间-OCF3-苯基。在实施方案中，R3为间-Cl-苯基。在实施方案中，R3为间-CN-苯基。在实施方案中，R3为间-CHF2-苯基。在实施方案中，R3为间-CF3-苯基。在实施方案中，R3为间-OCF3-苯基。
在另一些实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基独立地为F、Cl或CF3。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基为F。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基为Cl。在一个实施方案中，R3为双-间位取代的苯基，其中一个取代基为F且一个取代基为Cl。
在一些实施方案中，R3为对位取代的苯基，例如，对-OCF3-苯基、对-CF3-苯基、对-CN-苯基、或对-Cl-苯基。在一个实施方案中，R3为对-Cl-苯基。在一个实施方案中，R3为对-OCF3-苯基。在一个实施方案中，R3为对-CF3-苯基。在一个实施方案中，R3为对-CN-苯基。在一个实施方案中，R3为对-OCF3-苯基。在一些实施方案中，R3为间-Cl、间-CF3-苯基、间-Cl、间-OCF3-苯基、或间-Cl、间-F-苯基。在一个实施方案中，R3为邻-F、间-Cl-苯基。在一个实施方案中，R3为间-Cl、对-Cl-苯基。在其它实施方案中，R3为被至少一个以下各基团取代的吡啶基：卤素、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基。在一些此类实施方案中，R3被至少一个Cl或CF3取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，其中R1为CR1aR1bR1c，R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-2)烷基，R2为哌啶基、吡咯烷基、CH2-吡咯烷基、CH2CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基、CH2CH2-哌啶基、CH2CH2-咪唑基或CH2CH2-哌嗪基。在一些此类实施方案中，R2被CH3、CH2CH3或CH2CH2NH2取代。在一些此类实施方案中，R3为被至少一个以下各基团取代的苯基：卤素、CN、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基。在一些此类实施方案中，R3为间位取代的苯基或双-间位取代的苯基。在一些此类实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环戊基、或1-甲基-四氢吡喃基。在一些此类实施方案中，R3为间位取代的苯基或双-间位取代的苯基。在其它实施方案中，R3为间-Cl-苯基、间-CN-苯基、间-CF3-苯基或间-OCF3-苯基，或R3为双-间位取代的苯基，其中各取代基独立地为F、Cl或CF3。
本文所提供的其它实施方案包括上述具体实施方案中的至少一个的组合。
式(I)的代表性化合物在表1中列出。
在一个实施方案中，化合物为9-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(4-氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(3-氨基丙基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(4-氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为4-(2-(叔丁基氨基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)苄腈。
在一个实施方案中，化合物为N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(吡咯烷-3-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,5-二氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(5-氯吡啶-3-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-(二氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-环丙基-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(3,5-二氯苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(1-乙基哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-二氯苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为3-(2-(叔丁基氨基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)苄腈。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-(二氟甲基)苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,4-二氯苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为(S)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(八氢-1H-异吲哚-5-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-9-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为9-(氮杂环丁-3-基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，化合物为N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
将表1中的每种化合物在至少一个体外疟疾测定中测试并且在其中发现具有活性。
制备嘌呤化合物的方法
式I的嘌呤化合物可使用常规的有机合成和可商购获得的起始材料制备。经由举例而非限制的方式，式(I)的嘌呤化合物可如美国专利号7,723,340和美国专利号8,158,635中所述或如下文所示方案1中所概述以及本文所述的实施例中来制备。应指出的是，本领域技术人员将知晓如何修改说明性方案和实施例中所述的程序以获得所需产物。
如方案1所示，式(I)的化合物(其中R1、R2和R3如本文中所定义)可从适当衍生的硝基嘧啶开始制备，其中Hal1为Cl，且Hal2为Cl。在降低的温度(例如-78℃)下，在碱(例如像DIEA、TEA、碳酸钠、碳酸氢钠或吡啶)存在下，于溶剂(例如像DCM、DMF、二烷或THF)中用适当的R2NH2胺衍生物处理二卤代硝基嘧啶将造成R2侧链的掺入。在0-60℃范围内的温度下，在碱(例如像DIEA、TEA、碳酸钠、碳酸氢钠或吡啶)存在下，于溶剂(例如像DCM、DMF、二烷或THF)中用R1NH2处理此产物将造成R1侧链的掺入。于溶剂中使用还原剂(例如氢，在催化剂如Pd/C存在下，于溶剂如MeOH或乙酸乙酯中；或铁，在氯化铵存在下，于溶剂例如像EtOH、MeOH或水中)还原硝基部分将产生氨基嘧啶衍生物。将氨基嘧啶衍生物于溶剂如THF、DMF、NMP、二烷或EtOH中用R3NCS处理以获得(任选分离的)硫脲衍生物，任选地在升高的温度(例如40-80℃)下，使用例如EDC或DIC于溶剂例如THF、二烷、NMP或DMF中将所述硫脲衍生物环化以得到式(I)的化合物。
一方面，本文提供了用于制备式(I)的嘌呤化合物的方法：
所述方法包括使式(Ia)的化合物：
在适于提供式(I)的嘌呤化合物的条件下，于溶剂中与EDC或DIC接触，其中：
R1为CR1aR1bR1c，其中R1a和R1b为(C1-4)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基；或R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-4)烷基；
R2为L-R2a或L-R2b，
L为键或(C1-2烷基)；
R2a为3-6元含N的杂环基或杂芳基，各自任选被一个或多个(C1-4)烷基或(C1-4)烷基-NR2取代；
R2b为(C1-4支链或直链烷基)--NR2，
R3为苯基或吡啶基，被至少一个卤素、CN、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基取代，其中所述烷基任选被氟化；并且
R为H或(C1-4)烷基；
前提条件是所述化合物不为
4-(2-(异丙基氨基)-8-((2,4,6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-2-酮；
N2-环戊基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺；或
N2-环己基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
在一个实施方案中，所述溶剂为THF、二烷、NMP或DMF。在一些实施方案中，所述接触任选地在高温下，例如在约40℃至约80℃下进行。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括制备式(Ia)的化合物：
所述方法包括使式(Ib)的化合物：
在适于提供式(Ia)的化合物的条件下，于溶剂中与R3NCS接触。
在一个实施方案中，所述溶剂为THF、DMF、NMP、二烷或EtOH。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括制备式(Ib)的化合物：
所述方法包括在适于提供式(Ib)的化合物的条件下于溶剂中用还原剂还原式(Ic)的化合物：
在一个实施方案中，还原剂是在催化剂存在下的H2。在一些此类实施方案中，催化剂是Pd/C。在一些此类实施方案中，溶剂是MeOH或乙酸乙酯。在其它实施方案中，还原剂是在氯化铵存在下的铁。在一些此类实施方案中，溶剂是EtOH、MeOH或水。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括制备式(Ic)的化合物：
所述方法包括使式(Id)的化合物：
在适于提供式(Ic)的化合物的条件下，于溶剂中在碱存在下与R1NH2接触，其中Hal1为Cl。
在一些实施方案中，所述碱为DIEA、TEA、碳酸钠、碳酸氢钠或吡啶。在其它实施方案中，所述溶剂为DCM、DMF、二烷或THF。在一些实施方案中，所述接触是在升高的温度下，例如在约0℃至约60℃下进行。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括制备式(Id)的化合物：
所述方法包括使式(Ie)的化合物：
在适于提供式(Id)的化合物的条件下，于溶剂中在碱存在下与R2NH2接触，其中Hal2为Cl。
在一些实施方案中，所述碱为DIEA、TEA、碳酸钠、碳酸氢钠或吡啶。在其它实施方案中，所述溶剂为DCM、DMF、二烷或THF。在一些实施方案中，所述接触是在降低的温度下进行，例如约-78℃。
使用方法
所述嘌呤化合物可用作治疗、预防或改善动物或人的病状的药物。本文所提供的嘌呤化合物旨在用于治疗或预防本文所公开的所有疾病、病症或病状。因此，本文所提供的嘌呤化合物用作药剂。因此，本文提供了用于治疗或预防疟疾的嘌呤化合物。本文所提供的方法包括向有此需要的对象施用有效量的至少一种嘌呤化合物。
一方面，本文提供了用于治疗或预防疟疾的化合物，包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的嘌呤化合物。
另一方面，本文提供了用于治疗或预防疟疾的方法，包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的嘌呤化合物。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疟疾的方法，包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的式(I)的嘌呤化合物。在一个实施方案中，本文提供了一种式(I)的嘌呤化合物，其用于治疗或预防疟疾的方法中，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。在一个实施方案中，式(I)的嘌呤化合物选自表1。在一些实施方案中，疟疾是由恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫或三日疟原虫引起。在一个实施方案中，疟疾是由恶性疟原虫引起。在一些实施方案中，所述方法另外包括施用有效量的以下中的至少一种：氯喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、阿托伐醌、氯胍、强力霉素、青蒿琥酯、蒿甲醚、青蒿素、苯芴醇、氨酚喹、羟氯奎、卤泛群、乙胺嘧啶、磺胺多辛或伯氨喹。
在又一实施方案中，本文提供了一种式(I)的化合物，或用于本文所述的方法中。
药物组合物和施用途径
本文提供了药物组合物，其包含有效量的如本文所述的嘌呤化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
可以如下常规制剂形式肠内(例如经口、直肠)、局部或胃肠外(例如静脉内、肌内、皮下)向对象施用嘌呤化合物：如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射液、悬液、糖浆、贴剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶、喷雾、溶液和乳液。合适的配制剂可通过通常采用的方法使用以下常规的有机或无机添加剂来制备：如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)、调味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)、助溶剂(例如丙二醇/四氢呋喃聚乙二醇醚)、缓冲剂、共聚物(例如聚(乳酸-共-乙醇酸，即PLGA)以及基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中的嘌呤化合物的有效量可以处于将实现所需效果的水平；例如，约0.005mg/kg对象体重至约20mg/kg对象体重，于用于经口和胃肠外施用的单位剂量中。
有待向对象施用的嘌呤化合物的剂量可以广泛地变化并且可根据保健医生的判断。一般说来，嘌呤化合物可以约0.005mg/kg对象体重至约20mg/kg对象体重每天一至四次施用于对象，但上述剂量可适当地根据以下因素而变化：对象的年龄、体重和医疗状况及施用类型。在一个实施方案中，所述剂量为约0.01mg/kg对象体重至约5mg/kg对象体重、约0.05mg/kg对象体重至约1mg/kg对象体重、约0.1mg/kg对象体重至约0.75mg/kg对象体重或约0.25mg/kg对象体重至约0.5mg/kg对象体重。在一个实施方案中，所述剂量为约0.01mg/kg对象体重至约5mg/kg对象体重。在一个实施方案中，所述剂量为约0.05mg/kg对象体重至约1mg/kg对象体重。在一个实施方案中，所述剂量为约0.1mg/kg对象体重至约0.75mg/kg对象体重。在一个实施方案中，所述剂量为约0.25mg/kg对象体重至约0.5mg/kg对象体重。在一个实施方案中，每天给予一个剂量。在任何给定的情况下，所施用的嘌呤化合物的量将取决于以下因素，如活性组分的溶解度、所用的配制剂及施用途径。在一个实施方案中，局部浓度的施用提供约0.01–10μM的胞内暴露或浓度。
在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，包括施用约1mg/天至约1200mg/天。在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，包括向有此需要的对象施用约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/天的嘌呤化合物。在一个实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约0.375mg/天至约750mg/天的嘌呤化合物。在一个实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约0.75mg/天至约375mg/天的嘌呤化合物。在一个实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约3.75mg/天至约75mg/天的嘌呤化合物。在一个实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约7.5mg/天至约55mg/天的嘌呤化合物。在一个实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约18mg/天至约37mg/天的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，包括向有此需要的对象施用约1mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的嘌呤化合物。在一个具体的实施方案中，本文所公开的方法包括向有此需要的对象施用400mg/天、600mg/天或800mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约1mg/天至约1200mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约10mg/天至约1200mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约100mg/天至约1200mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约400mg/天至约1200mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约600mg/天至约1200mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约400mg/天至约800mg/天的嘌呤化合物。用于治疗疾病或病症的方法包括向有此需要的对象施用约600mg/天至约800mg/天的嘌呤化合物。在一个具体的实施方案中，本文所公开的方法包括向有此需要的对象施用400mg/天的嘌呤化合物。在另一具体的实施方案中，本文所公开的方法包括向有此需要的对象施用600mg/天的嘌呤化合物。在另一具体的实施方案中，本文所公开的方法包括向有此需要的对象施用800mg/天的嘌呤化合物。在另一实施方案中，本文提供了包含约1mg与500mg、或约500mg与约1000mg之间的嘌呤化合物的单位剂量配制剂。在一个实施方案中，本文提供了包含约1mg与500mg之间的嘌呤化合物的单位剂量配制剂。在一个实施方案中，本文提供了包含约500mg与约1000mg之间的嘌呤化合物的单位剂量配制剂。
在另一实施方案中，本文提供了包含以下的单位剂量配制剂：约1mg与200mg、约35mg与约1400mg、约125mg与约1000mg、约250mg与约1000mg、或约500mg与约1000mg之间的嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含约1mg与200mg之间的嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含约35mg与约1400mg之间的嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含约125mg与约1000mg之间的嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含约250mg与约1000mg之间的嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含约500mg与约1000mg之间的嘌呤化合物。
在一个具体的实施方案中，本文提供了包含约100mg或400mg嘌呤化合物的单位剂量配制剂。
在另一实施方案中，本文提供了包含以下的单位剂量配制剂：1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含1mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含5mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含10mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含15mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含20mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含25mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含30mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含35mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含40mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含50mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含70mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含100mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含125mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含140mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含175mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含200mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含250mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含280mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含350mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含500mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含560mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含700mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含750mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含1000mg嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂量配制剂包含1400mg嘌呤化合物。
可每天施用嘌呤化合物一次、两次、三次、四次或更多次。在一个具体的实施方案中，施用600mg或更少的剂量作为每天一次剂量且以等于总日剂量一半的量每天两次施用大于600mg的剂量。
为方便起见，可经口施用嘌呤化合物。在一个实施方案中，当经口施用时，将嘌呤化合物与膳食和水一起施用。在另一实施方案中，将嘌呤化合物分散于水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并且以悬液形式经口施用。
嘌呤化合物也可经由以下方式施用：真皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、经粘膜、通过吸入、或者局部地施用于耳、鼻、眼或皮肤。施用模式将由保健医生来判断，并且可部分取决于医学病状的部位。
在一个实施方案中，本文提供了含有嘌呤化合物但不含另外的载体、赋形剂或媒介物的胶囊。
在另一实施方案中，本文提供了包含有效量的嘌呤化合物以及药学上可接受的载体或媒介物的组合物，其中药学上可接受的载体或媒介物可包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，所述组合物为药物组合物。
所述组合物可呈以下形式：片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、胃肠外溶液、锭剂、栓剂、混悬液、凝胶、瘤胃内装置(例如用于延长的预防或控制释放)、植入物、局部喷淋剂、经皮递送凝胶、喷滴剂(spot-ons)、植入物(包括装置、凝胶、液体(例如PLGA))等等。组合物可被配制以在剂量单位中含有日剂量或适当比例的日剂量，它可为单一的片剂或胶囊或适当体积的液体。在一个实施方案中，所述溶液是由水溶性盐(如盐酸盐)制备。一般说来，所有组合物都是根据药物化学中已知的方法来制备。胶囊可通过将嘌呤化合物与合适的载体或稀释剂混合并将适量的混合物填充于胶囊中来制备。常用的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素(特别是结晶和微晶纤维素)、糖(如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷物面粉及相似的可食用粉末。
片剂可通过直接压片、通过湿法造粒或通过干法造粒来制备。其配制剂通常掺入有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸盐、无机盐如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂是以下物质：如淀粉、明胶和糖如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成树胶也是适宜的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可充当粘合剂。
润滑剂可能是片剂配制中所必须的，用于防止片剂和冲压机粘着在冲模上。润滑剂可选自滑性固体如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿后膨胀使片剂破碎并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、海藻酸和树胶。更具体地说，可以使用例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑桔果肉和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。片剂可用糖作为调味剂和密封剂来包衣，或者为改善片剂的溶解特性，用成膜保护剂来包衣。组合物还可以配制为咀嚼片，例如通过在制剂中使用如甘露糖醇的物质。
当需要以栓剂形式施用嘌呤化合物时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，可以通过添加蜡对其改性以便稍微提高其熔点。广泛使用特别包括各种分子量的聚乙二醇类的水混溶性栓剂基质。
嘌呤化合物的效果可通过适当的配制剂来延迟或延长。例如，嘌呤化合物的缓慢可溶性小丸可经制备并掺入到片剂或胶囊中，或作为缓慢释放的可植入装置。所述技术还包括制备不同溶解速率的小丸，并用小丸的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可以用能耐受一段预知时间的溶解作用的薄膜包衣。甚至胃肠外制剂也可如下制成长效制剂：将嘌呤化合物溶解或悬浮于油性或乳化媒介物中，或添加可使其在血清中缓慢分散的量的PLGA。
在另一实施方案中，嘌呤化合物可单独或以与适用于治疗疟疾的助剂(co-agent)组合的形式施用，如适用于治疗疟疾的物质，例如包括但不限于以下至少一种的助剂：氯喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、阿托伐醌、氯胍、强力霉素、青蒿琥酯、蒿甲醚、青蒿素、苯芴醇、氨酚喹、羟氯奎、卤泛群、乙胺嘧啶、磺胺多辛或伯氨喹。
在另一实施方案中，其中嘌呤化合物是在适用于治疗疟疾的其它治疗方案或助剂(例如多重药物方案)之前、同时或依次地以有效量向对象施用。与所述助剂同时施用的嘌呤化合物可在相同或不同的组合物中并且通过相同或不同的施用途径来施用。
实施例
提供以下实施例用于说明目的，而非限制。使用Chemdraw Ultra9.0(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具来命名化合物，所述工具生成化学结构的系统名称，同时支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以修改说明性实施例中阐述的程序以获得所需产物。
所用的缩写：
化合物合成
实施例1.N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2mmol)和1-氯-3-氟-5-异硫氰酸根合苯(0.36g，2mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.7g，4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，35％)。MS(ESI)m/z 518,519[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.67mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(250mg，82％)。MS(ESI)m/z418,419[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),7.43-7.50(m,2H),6.82-6.85(m,1H),4.47-4.54(m,1H),3.37(s,2H),2.81-2.93(m,4H),1.97(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例2.N2-(叔丁基)-N8-(4-氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(2.5g，13mmol)和DIPEA(6.6mL，39mmol)于IPA(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g，13mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌2h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈浅黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，89％)。MS(ESI)m/z358[M+1]+。
4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，10mmol)、叔丁胺(1.1g，15mmol)和碳酸氢钠(1.6g，20mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈浅黄色固体状的4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，92％)。MS(ESI)m/z 395[M+1]+。
4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.6mmol)于乙醇:水(20mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(2.6g，46mmol)和氯化铵(0.24g，4.6mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续2h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g)。MS(ESI)m/z 365[M+1]+。
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.2mmol)和1-氯-4-异硫氰酸根合苯(0.4g，2.2mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.8g，4.4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物分离并与石油醚一起研磨以得到呈棕色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g)。MS(ESI)m/z 500[M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(4-氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(4-氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.19g，92％)。MS(ESI)m/z 400[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.36(m,2H),4.45-4.47(m,1H),3.27-3.33(m,2H),2.76-2.86(m,4H),1.91-1.93(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例3.N2-(叔丁基)-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,4-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.7mmol)和1,2-二氯-4-异硫氰酸根合苯(0.35g，1.7mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.65g，3.4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。分离产物。将分离的产物与石油醚一起研磨以得到呈棕色固体状的3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,4-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g)。MS(ESI)m/z 520[M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,4-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.5mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.1g，23％)。MS(ESI)m/z 420[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17(s,1H),8.07(brs,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),5.33-5.38(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.20-3.30(m,1H),2.92-2.99(m,1H),2.50-2.56(m,1H),2.02-2.08(m,1H),1.55(s,9H)。
实施例4.N2-(叔丁基)-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.7mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.34g，1.7mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.65g，3.2mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。分离产物。将所生成的分离产物与石油醚一起研磨以得到呈棕色固体状的3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g)。MS(ESI)m/z 520[M+1]+。
N2-(叔丁基)-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g，0.5mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.08g，30％)。MS(ESI)m/z 420[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.30(d,J＝8Hz,1H),5.35-5.40(m,1H),3.38-3.53(m,2H),3.23-3.32(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.07-2.13(m,1H),1.51(s,9H)。
实施例5.9-(3-氨基丙基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
(3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.7g，3.6mmol)和DIPEA(1.9mL，10.8mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中添加部分(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，3.6mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到(3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g)。MS(ESI)m/z 330,331[M-1,M]+。
(3-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。将(3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.1mmol)、叔丁胺(0.6g，7.8mmol)和碳酸氢钠(0.5g，5.9mmol)于DMF(12mL)中的搅拌溶液加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈淡黄色固体状的(3-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，97％)。MS(ESI)m/z369[M+1]+。
(3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(3-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.4mmol)于乙醇:水(15mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.4g，24mmol)和氯化铵(0.13g，2.4mmol)。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的(3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g)。MS(ESI)m/z 339[M+1]+。
(3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2.4mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.5g，2.4mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.9g，4.7mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈棕色固体状的(3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，25％)。MS(ESI)m/z 508[M+1]+。
9-(3-氨基丙基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(3-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.6mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到9-(3-氨基丙基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.12g，50％)。MS(ESI)m/z 408[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.18(s,1H),8.06(brs,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.00-2.07(m,2H),1.50(s,9H)。
实施例6.N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.5g，2mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.7g，4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，46％)。MS(ESI)m/z 568,569[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.5mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(230mg,93％)。MS(ESI)m/z 468,469[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.27(brs,1H),8.07(brs,1H),7.89(brs,1H),7.32(s,1H),4.56-4.62(m,1H),3.47(m,2H),2.96-3.06(m,2H),2.87-2.93(m,2H),2.07(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例7.N2-(叔丁基)-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,4-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.2mmol)和1,2-二氯-4-异硫氰酸根合苯(0.5g，2.2mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.8g，4.4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物与石油醚一起研磨以得到呈棕色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,4-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g)。MS(ESI)m/z 534,535[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,4-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，1.5mmol)于甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(8mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.4g，60％)。MS(ESI)m/z434,435[M,M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.45-7.49(m,2H),4.46-4.47(m,1H),3.27-3.33(m,2H),2.76-2.86(m,4H),1.90-1.95(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例8.N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1g，5.73mmol)和DIPEA(3mL，17.18mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，6.30mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g)。MS(ESI)m/z 358,360[M,M+2]+。
4-((2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.79mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(0.47g，3.07mmol)和碳酸氢钠(0.47g，5.59mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物分离并与石油醚一起研磨以得到呈浅黄色固体状的4-((2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，50％)。MS(ESI)m/z 437[M+1]+。
4-((5-氨基-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.37mmol)于乙醇:水(12mL,3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.8g，13.75mmol)和氯化铵(0.08g，1.51mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续10h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，72％)。MS(ESI)m/z 407[M+1]+。
4-(2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.98mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.22g，1.08mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.38g，1.97mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，27％)。MS(ESI)m/z 576,578[M,M+2]+。
N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.26mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(10mg，9％)。MS(ESI)m/z 476.2,477.2[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.50-4.60(m,1H),3.76-3.81(m,5H),3.35-3.40(m,1H),2.80-2.90(m,4H),2.39-2.43(m,2H),1.97-2.01(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.58(s,3H)。
实施例9.N2-(叔丁基)-9-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
2-(2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.75g，3.9mmol)和DIPEA(2.1mL，11.6mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加2-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.9mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的2-(2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g)。MS(ESI)m/z 372,373[M,M+1]+。
2-(2-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向2(2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(0.6g，8mmol)和碳酸氢钠(0.5g，6mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的2-(2-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，61％)。MS(ESI)m/z 409[M+1]+。
2-(2-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向2-(2-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，2.5mmol)于乙醇:水(15mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.4g，25mmol)和氯化铵(0.13g，2.5mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续2h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的2-(2-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，86％)。MS(ESI)m/z 379[M+1]+。
2-(2-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向2-(2-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.9mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.4g，1.9mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.7g，3.7mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的2-(2-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，49％)。MS(ESI)m/z 548[M+1]+。
N2-(叔丁基)-9-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向2-(2-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)胺基甲酸叔丁酯(0.45g，0.8mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(345mg，96％)。MS(ESI)m/z 448[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),4.23-4.32(m,2H),3.11-3.19(m,2H),2.94-2.98(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.01-2.08(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.53(s,10H)。
实施例10.N2-(叔丁基)-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(7.5g，39mmol)和DIPEA(20.6mL，116mmol)于IPA(100mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.73g，38.6mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g)。MS(ESI)m/z 358,359[M,M+1]+。
4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，42mmol)于DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(6g，84mmol)和碳酸氢钠(5g，63mmol)。将反应混合物在60℃下加热并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物分离并与石油醚一起研磨以得到呈黄色固体状的4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14g，73％)。MS(ESI)m/z 395[M+1]+。
4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，25mmol)于乙醇:水(120mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(14g，253mmol)和氯化铵(1.34g，25mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续10h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9g，97％)。MS(ESI)m/z 365[M+1]+。
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,5-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2mmol)和1,3-二氯-5-异硫氰酸根合苯(0.34g，2mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.63g，3mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,5-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，46％)。MS(ESI)m/z 534,535[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,5-二氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.75mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(120mg，37％)。MS(ESI)m/z 434,435,436,437[M,M+1,M+2,M+3]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(brs,1H),7.65(brs,2H),7.07-7.08(m,1H),4.46-4.54(m,1H),3.37(s,2H),2.80-2.92(m,4H),1.95-1.98(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例11.N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.6mmol)和1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(0.36g，1.6mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.6g，3.3mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过TLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，40％)。MS(ESI)m/z 550[M+1]+。
N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.7mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(260mg，80％)。MS(ESI)m/z 450[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),4.47-4.52(m,1H),3.31(m,2H),2.75-2.89(m,4H),1.95(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例12.N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.7mg,3.4mmol)和DIPEA(1.92mL，10.80mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(770mg,3.4mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的4-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)。MS(ESI)m/z 372[M+1]+。
4-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(0.6g，8mmol)和碳酸氢钠(0.5g，6mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈黄色固体状的4-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，61％)。MS(ESI)m/z 409[M+1]+。
4-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.5mmol)于乙醇:水(15mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.4g，25mmol)和氯化铵(0.13g，2.5mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，86％)。MS(ESI)m/z 379[M+1]+。
4-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.9mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.4g，1.9mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.7g，3.7mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，39％)。MS(ESI)m/z 548[M+1]+。
N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.7mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(4mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.3g，92％)。MS(ESI)m/z 448[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),4.13(d,J＝7.4Hz,2H),3.13-3.16(m,2H),2.62-2.68(m,2H),2.16-2.23(m,1H),1.72(m,2H),1.52(s,9H),1.40-1.47(m,2H)。
实施例13.N2-(叔丁基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
3-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.7g，3.4mmol)和DIPEA(1.9mL，11mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，3.4mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的3-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g)。MS(ESI)m/z 358,359[M,M+1]+.
3-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.9mmol)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(0.6g，7.8mmol)和碳酸氢钠(0.5g，5.9mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈黄色固体状的3-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9g，58％)。MS(ESI)m/z395[M+1]+。
3-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.3mmol)于乙醇:水(12mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.28g，23mmol)和氯化铵(0.12g，2.3mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的3-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，90％)。MS(ESI)m/z 365[M+1]+。
3-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.9mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.4g，1.9mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.73g，3.8mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的3-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.4g，39％)。MS(ESI)m/z 534[M+1]+。
N2-(叔丁基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向3-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.8mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.31g，95％)。MS(ESI)m/z 434[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),4.22-4.34(m,2H),3.19-3.32(m,2H),3.06-3.13(m,1H),2.86-2.95(m,2H),2.04-2.08(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.51(s,9H)。
实施例14.N2-(叔丁基)-N8-(4-氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.5g，7.7mmol)和DIPEA(2.8mL，15.5mmol)于IPA(25mL)中的搅拌溶液中逐份添加3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，7.7mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g)。MS(ESI)m/z 342,343[M-1,M]+。
3-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，8.2mmol)、叔丁胺(1.2g，16.3mmol)和碳酸氢钠(1.0g，12.2mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈浅黄色固体状的3-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g)。MS(ESI)m/z 381[M+1]+。
3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，7.9mmol)于乙醇:水(40mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(4.4g，79mmol)和氯化铵(0.48g，7.9mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续2h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.2g)。MS(ESI)m/z 351[M+1]+。
3-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.7mmol)和1-氯-4-异硫氰酸根合苯(0.3g，1.7mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.65g，3.4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物分离并与石油醚一起研磨以得到呈棕色固体状的3-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g)。MS(ESI)m/z 486,487[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(4-氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向3-(2-(叔丁基氨基)-8-((4-氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.5mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(4-氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.1g，25％)。MS(ESI)m/z 386,387[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(brs,1H),3.37-3.49(m,2H),3.20-3.25(m,1H),2.92-2.99(m,1H),2.48-2.55(m,1H),2.05-2.11(m,1H),1.50(s,9H)。
实施例15.N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1g，5.73mmol)和DIPEA(3mL，17.18mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，6.30mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g)。MS(ESI)m/z 358,360[M,M+2]+。
4-((5-硝基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.79mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(0.31g，3.07mmol)和碳酸氢钠(0.47g，5.59mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物分离并与石油醚一起研磨以得到呈浅棕色固体状的4-((5-硝基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，51％)。MS(ESI)m/z 443[M+1]+。
4-((5-氨基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-硝基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.42mmol)于乙醇:水(12mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.8g，14.20mmol)和氯化铵(0.08g，1.56mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续10h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，73％)。MS(ESI)m/z394[M+1]+。
4-(8-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)和1-氯-2-氟-3-异硫氰酸根合苯(0.21g，1.12mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.39g，2.04mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(8-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，36％)。MS(ESI)m/z 546,547[M,M+1]+。
N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(8-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.37mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(70mg，43％)。MS(ESI)m/z 446,447[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.58,8.05(brs,1H),7.44(brs,1H),7.22-7.24(m,1H),7.14-7.18(m,1H),4.61(brs,1H),3.98-4.08(m,3H),3.60-3.65(m,2H),3.46-3.49(m,2H),2.90-3.02(m,4H),2.01-2.08(m,4H),1.55-1.65(m,2H)。
实施例16.N2-(叔丁基)-N8-(3-(二氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
1-(二氟甲基)-3-硝基苯。在-78℃下向3-硝基苯甲醛(1.0g，7mmol)于二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(2.5mL，13mmol)。将混合物搅拌15min，然后容许温至环境温度并搅拌16h。通过TLC监测反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈棕色粘性固体状的1-(二氟甲基)-3-硝基苯(0.95g，83％)。
3-(二氟甲基)苯胺。在环境温度下向1-(二氟甲基)-3-硝基苯(0.9g，5mmol)于乙醇:水(15:3mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(3.0g，52mmol)和氯化铵(0.3g，5mmol)。将反应混合物在80℃下回流4h。通过TLC证实反应完成。将反应混合物经由硅藻土床过滤并且在真空下浓缩滤液以得到呈棕色粘性固体状的3-(二氟甲基)苯胺(0.85g)。MS(ESI)m/z 144[M+1]+。
1-(二氟甲基)-3-异硫氰酸根合苯。在0℃下，在N2下向3-(二氟甲基)苯胺(0.85g，6mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.2g，12mmol)和氯化铯(1g，9mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈棕色液体状的1-(二氟甲基)-3-异硫氰酸根合苯(0.42g，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.49(m,3H),7.27(s,1H),6.50-6.78(m,1H)。
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(二氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.1mmol)和1-(二氟甲基)-3-异硫氰酸根合苯(0.2g，1.1mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.42g，2.2mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过TLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(二氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.18g；32％)。MS(ESI)m/z516,517[M+1,M+2]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3-(二氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(二氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.17g，0.3mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(2mL)并且缓慢升至环境温度。通过UPLC监测反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3-(二氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(110mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.57(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.74(d,J＝3.6Hz,1H),3.60-3.68(m,5H),3.50-3.55(m,1H),3.36(d,J＝11.2Hz,1H),1.94-2.01(m,1H),1.81-1.86(m,1H)。
实施例17.N2-(叔丁基)-N8-(3,5-二氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺；
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,5-二氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2mmol)和1,3-二氟-5-异硫氰酸根合苯(0.3g，2mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.7g，4mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,5-二氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1甲酸叔丁酯(0.35g，36％)。MS(ESI)m/z 502[M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3,5-二氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3,5-二氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.7mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3,5-二氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(250mg，89％)。MS(ESI)m/z402[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H),7.30(s,1H),7.26(s,1H),6.54-6.60(m,1H),4.44-4.51(m,1H),3.31-3.32(m,2H),2.74-2.88(m,4H),1.91-1.94(m,2H),1.51(s,9H)。
实施例18.N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.6mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲氧基)苯(0.36g，1.6mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.63g，3.3mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，40％)。MS(ESI)m/z 550[M+1]+。
N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.7mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过UPLC证实反应完成。通过标准方法纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(280mg，86％)。MS(ESI)m/z 450[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(brs,1H),7.63(brs,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.42(m,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.50-4.56(m,1H),3.38(d,2H),2.83-2.96(m,4H),1.99-2.02(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例19.N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1g，5.73mmol)和DIPEA(3mL，17.18mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，6.30mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g)。MS(ESI)m/z 358,360[M,M+2]+。
4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.79mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(0.22g，3.07mmol)和碳酸氢钠(0.47g，5.59mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将产物分离并与石油醚一起研磨以得到呈黄色固体状的4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，64％)。MS(ESI)m/z 395[M+1]+.
4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.77mmol)于乙醇:水(12mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1g，18mmol)和氯化铵(0.1g，1.8mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续10h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，83％)。MS(ESI)m/z 365[M+1]+。
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.37mmol)和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.31g，1.50mmol)于四氢呋喃中的搅拌溶液中添加EDCI(0.53g，2.74mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g；34％)。MS(ESI)m/z 534,536[M,M+2]+。
N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.46mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(55mg，37％)。MS(ESI)m/z 434.2,435.2[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54,8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.86(brs,1H),7.51-7.56(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.59(brs,1H),3.36-3.56(m,2H),3.01-3.14(m,2H),2.91-2.97(m,2H),2.11-2.14(m,2H),1.51(s,9H)。
实施例20.N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(4.0g，21mmol)和DIPEA(6mL，41mmol)于IPA(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，22mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌5h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，82％)。MS(ESI)m/z358.2[M+1]+。
4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基丙-2-胺(0.45g，6mmol)和碳酸钠(1.8g，16mmol)。搅拌反应混合物16h。通过UPLC证实反应完成。将产物经由标准方法分离并与石油醚一起研磨以得到呈黄色固体状的4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，68％)。MS(ESI)m/z 395.2[M+1]+。
4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3mmol)于乙醇:水(50mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.85g，33mmol)和氯化铵(0.18g，3mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续5h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)。MS(ESI)m/z 365.4[M+1]+。
4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3mmol)和1-氯-2-氟-3-异硫氰酸根合苯(0.57g，3mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(1g，5mmol)。将反应混合物加热至50℃并持续6h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，22％)。MS(ESI)m/z 517,518[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.6mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(2mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(80mg，38％)。MS(ESI)m/z418.2,419.2[M,M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(brs,1H),7.55(brs,1H),7.15-7.23(m,2H),4.63-4.75(m,1H),3.63(d,J＝12.8Hz,2H),3.18-3.25(m,2H),2.96-3.07(m,2H),2.21-2.23(m,2H),1.48(s,9H)。
实施例21.N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(2.00g，10mmol)和DIPEA(3.70mL，20mmol)于IPA(30mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10g，10mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈浅黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.40g)。MS(ESI)m/z 358,359[M,M+1]+。
4-((2-((1-甲基环丁基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g，2.24mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基环丁-1-胺(0.23g，2.68mmol)和碳酸钠(0.48g，4.50mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-((2-((1-甲基环丁基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.55g，61％)。MS(ESI)m/z 407[M+1]+。
4-((5-氨基-2-((1-甲基环丁基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-((1-甲基环丁基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.35mmol)于乙醇和水(10mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.76g，14mmol)和氯化铵(0.07g，1.35mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-((1-甲基环丁基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g)。MS(ESI)m/z377[M+1]+。
4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-((1-甲基环丁基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-((1-甲基环丁基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.20mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.28g，1.20mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.45g，2.40mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-((1-甲基环丁基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21g，30％)。MS(ESI)m/z 580,581[M,M+1]+。
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-((1-甲基环丁基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.34mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(2mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.16g，97％)。MS(ESI)m/z 480.2,481.2[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(brs,1H),8.05(brs,1H),7.87(brs,1H),7.29(s,1H),4.56-4.62(m,1H),3.51-3.54(m,2H),3.05-3.12(m,2H),2.89-2.98(m,2H),2.31-2.39(m,2H),2.17-2.23(m,2H),2.07-2.10(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.60(s,3H)。
实施例22.N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g，15mmol)和DIPEA(6.9mL，39mmol)于IPA(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，15mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。分离产物以得到呈黄色固体状的4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g)。MS(ESI)m/z 358,359[M,M+1]+。
4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(1g，14mmol)和碳酸氢钠(0.9g，10.4mmol)。将反应混合物在60℃下加热并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈黄色固体状的4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，76％)。MS(ESI)m/z 395[M+1]+。
4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，5.30mmol)于乙醇和水(40mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(3g，53mmol)和氯化铵(0.28g，5.30mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续3h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g)。MS(ESI)m/z 365[M+1]+。
4-(8-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.20mmol)和1-异硫氰酸根合-3,5-双(三氟甲基)苯(0.34g，1.20mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.5g，2.50mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈白色固体状的4-(8-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，64％)。MS(ESI)m/z 602[M+1]+。
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(8-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1甲酸叔丁酯(0.25g，0.40mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-(叔丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.197g，95％)。MS(ESI)m/z 502.2[M+1]+:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(brs,2H),8.28(brs,1H),7.55(s,1H),4.45-4.55(m,1H),3.32-3.33(m,2H),2.77-2.86(m,4H),1.92-1.94(m,2H),1.53(s,9H)。
实施例23.N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
3-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.70g，3.61mmol)和DIPEA(1.23mL，7.21mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，3.61mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离产物以得到呈浅黄色固体状的3-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g)。MS(ESI)m/z 358.0,359.0[M,M-1]+。
3-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-(((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g，2.51mmol)和2-甲基丙-2-胺(0.37g，5.02mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.40g，3.78mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的3-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，50％)。MS(ESI)m/z 395.2[M+1]+。
3-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-(((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.27mmol)于乙醇和水(10mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.71g，12.70mmol)和氯化铵(0.07g，1.27mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续16h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的3-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g)。MS(ESI)m/z 365.4[M+1]+。
3-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-(((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.37mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.33g，1.37mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.52g，2.74mmol)。将反应混合物加热至50℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的3-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.21g，27％)。MS(ESI)m/z 568.2,569.2[M,M+1]+。
N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向3-((2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.37mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(2mL)。在环境温度下搅拌反应混合物6h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.15g，87％)。MS(ESI)m/z 468.2,469.2[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.34(s,1H),4.25-4.38(m,2H),3.33-3.41(m,2H),3.19-3.25(m,1H),3.06-3.11(m,1H),2.92-2.98(m,1H),2.12-2.17(m,1H),1.86-1.91(m,1H),1.57(s,9H)。
实施例24.N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
3-((2-(环丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，5.50mmol)、环丁胺(0.78g，11mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.88g，8.30mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的3-((2-(环丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g，43％)。MS(ESI)m/z 379.7[M+1]+。
3-((5-氨基-2-(环丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((2-(环丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g，2.40mmol)于乙醇和水(20mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.33g，24mmol)和氯化铵(0.13g，2.40mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续16h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的3-((5-氨基-2-(环丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g)。MS(ESI)m/z 349.7[M+1]+。
3-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向3-((5-氨基-2-(环丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.14mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.27g，1.14mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.44g，2.30mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的3-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，25％)。MS(ESI)m/z 552,553[M,M+1]+。
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向3-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.29mmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加于1,4-二烷中的HCl(2mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.10g，77％)。MS(ESI)m/z 452.2,453.2[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.24(s,1H),5.31-5.42(m,1H),4.41-4.47(m,2H),3.49-3.54(m,2H),2.99-3.03(m,1H),2.5-2.57(m,1H),2.41-2.46(m,2H),2.07-2.09(m,1H),1.93-2.03(m,2H),1.74-1.83(m,2H)。
实施例25.N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-(8-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.59mmol)和1-异硫氰酸根合-3,5-双(三氟甲基)苯(0.43g，1.59mmol)于THF(6mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.61g，3.18mmol)。将反应混合物加热至50℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(8-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，36％)。MS(ESI)m/z 613.6,614.4[M,M+1]+。
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(8-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.57mmol)于甲醇(4mL)中的搅拌溶液中添加于1,4-二烷中的HCl(4mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.24g，82％)。MS(ESI)m/z 514.2,515.2[M＝1,M+2]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.33(m,3H),7.57(s,1H),4.61-4.63(m,1H),4.33-4.38(m,1H),3.49-3.56(m,2H),2.99-3.15(m,4H),2.06-2.12(m,4H),1.78-1.84(m,2H),1.68-1.76(m,2H),1.52-1.59(m,2H)。
实施例26. 9-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
(1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，在N2下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1g，5.13mmol)和DIPEA(1.76mL，10.6mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加(1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.96g，5.15mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过LCMS证实反应完成。分离产物以得到呈浅黄色固体状的(1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)。MS(ESI)m/z 346,347[M,M+1]+。
(1-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向(1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.6mmol)、2-甲基丙-2-胺(0.38g，5.2mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.44g，4.16mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(1-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，78％)。MS(ESI)m/z 383.4[M+1]+。
(1-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(1-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.57mmol)于乙醇和水(15mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.89g，15.7mmol)和氯化铵(0.8，1.57mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续6h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的(1-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.53g)。MS(ESI)m/z 353.3[M+1]+。
(1-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(1-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.42mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.34g，1.42mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.54g，2.82mmol)。将反应混合物加热至50℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的(1-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，44％)。MS(ESI)m/z 556,557[M,M+1]+。
9-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(叔丁基)-N8--氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(1-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.63mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的9-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.26g，90％)。MS(ESI)m/z 456.2,457.2[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.26(s,1H),4.09(s,2H),1.51(s,9H),1.29(s,6H)。
实施例27.9-(2-氨基丙基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺
(1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.00g，5.15mmol)和DIPEA(1.76mL，10.30mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，5.15mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过LCMS证实反应完成。分离产物以得到呈棕色粘性固体状的(1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g)。MS(ESI)m/z332.3,333.3[M,M+1]+。
(1-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(1-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.01mmol)、环戊胺(0.51g，6.02mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.48g，4.51mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(1-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，78％)。MS(ESI)m/z351.2[M+1]+。
(1-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(1-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2mmol)于乙醇和水(10mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.12g，20mmol)和氯化铵(0.11g，2mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续16h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的(1-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g)。MS(ESI)m/z 321.4[M+1]+。
(1-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(1-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.18mmol)和3-氯-5-异硫氰酸根合苄腈(0.25g，2.18mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.83g，4.36mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的(1-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g，38％)。MS(ESI)m/z 554.2,555.2[M,M+1]+。
9-(2-氨基丙基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(1-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.81mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物6h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的9-(2-氨基丙基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.34g，92％)。MS(ESI)m/z 454.1,456.1[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.31(s,1H),4.27-4.37(m,3H),3.81-3.86(m,1H),2.04-2.09(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.53-1.59(m,2H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例28.N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(2-(甲基氨基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
(2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.00g，5.15mmol)和DIPEA(1.76mL，10.30mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.89g，5.15mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过LCMS证实反应完成。分离产物以得到呈棕色粘性固体状的(2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g)。MS(ESI)m/z 332.4,333.4[M,M+1]+。
(2-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，2.71mmol)、环戊胺(0.46g，5.42mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.43g，4.06mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(2-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g，78％)。MS(ESI)m/z 381.4[M+1]+。
(2-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(2-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g，2.10mmol)于乙醇和水(10mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.18g，21mmol)和氯化铵(0.11g，2.10mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续6h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的(2-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g)。MS(ESI)m/z 351.2[M+1]+。
(2-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(2-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.14mmol)和3-氯-5-异硫氰酸根合苄腈(0.27g，1.14mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.44g，2.28mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的(2-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，40％)。MS(ESI)m/z 554.1,555.1[M,M+1]+。
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(2-(甲基氨基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(2-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g，0.43mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(2-(甲基氨基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.17g，90％)。MS(ESI)m/z 454.1,455.1[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.32(s,1H),4.35-4.36(m,2H),4.27-4.30(m,1H),3.22-3.29(m,2H),2.66(s,3H),2.05-2.10(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.67-1.69(m,2H),1.53-1.60(m,2H)。
实施例29.9-(3-氨基丁基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.50g，2.57mmol)和DIPEA(0.88mL，5.14mmol)于IPA(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.48g，2.57mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离产物以得到呈浅黄色固体状的(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g)。MS(ESI)m/z 346.0,347.1[M,M+1]+。
(4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，2.60mmol)、2-甲基丙-2-胺(0.38g，5.20mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.41g，3.90mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，46％)。MS(ESI)m/z 383.2[M+1]+。
(4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(4-((2-(叔丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.04mmol)于乙醇和水(10mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.57g，10.40mmol)和氯化铵(0.06g，1.04mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的(4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g)。MS(ESI)m/z 353.6[M+1]+。
(4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(4-((5-氨基-2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.14mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.27g，1.14mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.43g，2.28mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，47％)。MS(ESI)m/z 556.3,557.21[M,M+1]+。
9-(3-氨基丁基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(4-(2-(叔丁基氨基)-8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(030g，0.54mmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加于1,4-二烷中的HCl(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的9-(3-氨基丁基)-N2-(叔丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.20g，81％)。MS(ESI)m/z 456.2,457.2[M,M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(brs,1H),8.07(brs,1H),7.93(brs,1H),7.31(s,1H),4.26-4.37(m,2H),3.31-3.35(m,1H),2.09-2.20(m,2H),1.50(s,9H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例30.9-(3-氨基丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺
(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，在氮气下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.50g，7.73mmol)和DIPEA(2.64mL，15.46mmol)于IPA(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.45g，7.73mmol)。将反应混合物缓慢温至环境温度并搅拌1h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离产物以得到呈浅黄色固体状的(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g)。MS(ESI)m/z 346.4,347.4[M,M+1]+。
(4-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，2.60mmol)和环戊胺(0.44g，5.20mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.41g，3.90mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物3h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(4-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯0.60g，58％)。MS(ESI)m/z395.1[M+1]+。
(4-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(4-((2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.52mmol)于乙醇和水(10mL，4:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.85g，15.20mmol)和氯化铵(0.08g，1.52mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的(4-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g)。MS(ESI)m/z 365.6[M+1]+。
(4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在环境温度下向(4-((5-氨基-2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.09mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.26g，1.09mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.42g，2.18mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈浅黄色固体状的(4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，19％)。MS(ESI)m/z 568.1,569.1[M,M+1]+。
9-(3-氨基丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.21mmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(1mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16h。通过LCMS证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的9-(3-氨基丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.06g，78％)。MS(ESI)m/z 468.2,469.2[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.90(brs,1H),7.29(s,1H),4.26-4.29(m,3H),3.05-3.06(m,1H),2.08-2.09(m,3H),1.94-1.95(m,1H),1.79-1.80(m,2H),1.66-1.67(m,2H),1.55-1.56(m,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例31.N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
4-((2-((1-甲基环戊基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.40g，4mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基环戊烷-1-胺(0.40g，14mmol)和碳酸钠(0.90g，8mmol)。在相同的温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-((2-((1-甲基环戊基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，59％)。MS(ESI)m/z 421[M+1]+。
4-((5-氨基-2-((1-甲基环戊基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((2-((1-甲基环戊基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.40mmol)于乙醇和水(20mL，3:1)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.30g，24mmol)和氯化铵(0.13g，2.40mmol)。将反应混合物加热至85℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。将所得的反应混合物经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以得到呈棕色固体状的4-((5-氨基-2-((1-甲基环戊基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.90g)。MS(ESI)m/z391[M+1]+。
4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-((1-甲基环戊基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下向4-((5-氨基-2-((1-甲基环戊基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.30mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)苯(0.30g，1.30mmol)于THF中的搅拌溶液中添加EDCI(0.50g，2.60mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-((1-甲基环戊基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g；46％)。MS(ESI)m/z 594,595[M,M+1]+
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向4-(8-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-((1-甲基环戊基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.59mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加于二烷中的HCl(5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4h。通过UPLC证实反应完成。经由标准方法分离并纯化产物以得到呈灰白色固体状的N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.18g，87％)。MS(ESI)m/z 494.2,495.2[M,M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(brs,1H),8.08(brs,1H),7.90(brs,1H),7.32(s,1H),4.62-4.68(m,1H),3.54-3.57(m,2H),3.10-3.16(m,2H),2.93-3.03(m,2H),2.12-2.15(m,4H),1.75-1.82(m,6H),1.60(s,3H)。
抗疟疾体外测定
恶性疟原虫体外[3H]-次黄嘌呤寄生虫生长抑制测定
宿主红细胞的制备：将用于寄生虫培养的人红细胞通过以下步骤来制备：将血液抽吸到肝素处理过的试管中并在RPMI 1640培养基中洗涤若干次以便将红细胞从血浆和血沉棕黄层中分离。通过将血液在向外摆动式转子中在500x g下离心5分钟来完成分离。通常将无白细胞的红细胞在50％血细胞比容下(即，1体积疟疾培养基针对1体积压实的红细胞，对应于大约5x 109个细胞/mL)储存。
寄生虫培养条件：在37℃下，在低氧环境(例如，5％CO2、5％O2和90％N2的定制混合物)中使恶性疟原虫无性血液期寄生虫在疟疾培养基中在3-5％血细胞比容下繁殖。将此株系便利地在模块化室(Billups-Rothenberg,Del Mar,CA,www.brincubator.com)中在6-24孔组织培养板中培养，其中这些板在底部含有无菌水以增加湿度并使干燥减至最低。这些室充满了低O2气体并且在37℃下保持于被设计来使温度波动最小的培养箱中。也可将寄生虫在单独充气的烧瓶中培养，或替代地，置于允许通过盖子进行气体交换的烧瓶中(在此情况下，需要向培养箱连续地输入低O2气体混合物)。寄生虫通常每48h繁殖3-8倍，因此必须小心以避免寄生虫培养物达到对于健康生长来说过高的寄生虫虫体密度(parasitemia)(即，被寄生的红细胞的百分比)。最佳生长是在0.5–4％寄生虫虫体密度下。寄生虫当在2-5％寄生虫虫体密度下时大多适用于测定，且大部分环阶段几乎不具有或不具有配子母细胞。
供测定用的化合物的制备：将嘌呤化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)中并在–80℃(或–20℃)下储存。为了测定，在低次黄嘌呤培养基(参见上面)中制得连续的化合物稀释液(2x或定制的)并且将其以100mL/孔添加到96孔培养板中。将化合物添加到柱3-12(测试样品)中，其中柱1和2保留给具有无化合物的低次黄嘌呤培养基的孔。一旦完成，便将板置于其自身的模块化室中，充气并在37℃下放置。在不超过添加寄生虫之前三小时设置这些板。
测定条件：将寄生虫在低次黄嘌呤培养基中稀释成为由0.6％至0.9％寄生虫虫体密度和3.2％血细胞比容组成的2x贮备液，并且在已经含有100mL低次黄嘌呤培养基且有或没有化合物(以不同浓度存在)的每孔中添加100mL。然后将这些板在37℃下在充气的模块化室中培育48h。此后，从各孔中除去100mL培养上清液并且更换为100mL含有最终浓度7.5mCi/mL的[3H]-次黄嘌呤(1mCi/mL贮备液，Amersham Biosciences)的低次黄嘌呤培养基。再过24h之后，将板置于-80℃下至少1h以冷冻细胞。然后解冻板并且在玻璃纤维过滤器(Wallac,Turku,Finland)上收获细胞。将过滤器在80℃下干燥30分钟，置于样品袋(Wallac)中，并且浸没在闪烁液中(Ecoscint A；National Diagnostic,Atlanta,GA)。在1205Betaplate读数器(Wallac)中计数放射性发射。每分钟平均计数(cpm)一般在20,000-60,000范围内，其中可接受的最小计数是10,000。[3H]-次黄嘌呤摄取的减少百分比等于100x((无化合物样品的几何平均cpm)–(测试样品的平均cpm))/(无化合物样品的几何平均cpm)。减少百分比被用于绘制随化合物浓度而变化的生长抑制百分比。通过针对曲线的线性部分的线性回归分析确定IC50值。(D.A.Fidock,P.J.Rosenthal,S.L.Croft,R.Brun,S.Nwaka,Nature Rev.Drug Discovery,2004,3,509-520。)
测定数据分析：使用Graph pad prism版本5软件分析测定数据。绘制变量S形剂量反应曲线，对数浓度在X轴且抑制％在Y轴。
活性表
将表1中的每种化合物在至少一个疟疾测定中测试并且在其中发现具有活性，其中所有式(I)的嘌呤化合物在测定中具有低于或等于1.2μM的IC50，一些化合物具有介于0.5与1.2μM之间的IC50(活性水平A)，一些具有介于0.2μM与0.5μM之间的IC50(活性水平B)，一些具有介于0.1μM与0.2μM之间的IC50(活性水平C)，且一些具有低于0.1μM的IC50(活性水平D)。
表1.
引用了许多参考文献，其公开内容以引用的方式整体并入本文。

Claims (29)

1.一种式(I)的嘌呤化合物，
其中
R1为CR1aR1bR1c，其中R1a和R1b为(C1-4)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基；或R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-4)烷基；
R2为L-R2a或L-R2b，
L为键或(C1-2烷基)；
R2a为3-6元含N的杂环基或杂芳基，各自任选被一个或多个(C1-4)烷基或(C1-4)烷基-NR2取代；
R2b为(C1-4支链或直链烷基)-NR2，
R3为苯基或吡啶基，被至少一个卤素、CN、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基取代，其中所述烷基任选被氟化；并且
R为H或(C1-4)烷基；
前提条件是所述嘌呤化合物不为
4-(2-(异丙基氨基)-8-((2,4,6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-2-酮；
N2-环戊基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺；或
N2-环己基-N8-(2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
2.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中R1为CR1aR1bR1c，其中R1a和R1b为(C1-2)烷基且R1c为H或(C1-4)烷基。
3.如权利要求2所述的嘌呤化合物，其中R1为异丙基或叔丁基。
4.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中R1为CR1aR1bR1c，且R1a和R1b形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，且R1c为H或(C1-2)烷基。
5.如权利要求4所述的嘌呤化合物，其中R1a和R1b形成环丙基、环丁基、环戊基或四氢吡喃基。
6.如权利要求4所述的嘌呤化合物，其中R1c为H或CH3。
7.如权利要求4所述的嘌呤化合物，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基、1-甲基-环戊基、1-甲基-四氢吡喃基或4-甲基-四氢吡喃基。
8.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中R2为L-R2a且R2a选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、八氢环戊[c]吡咯基或八氢-1H-异吲哚基。
9.如权利要求8所述的嘌呤化合物，其中L为键、-CH2-或-CH2CH2-。
10.如权利要求8所述的嘌呤化合物，其中R2被CH3、CH2CH3或CH2CH2NH2取代。
11.如权利要求8所述的嘌呤化合物，其中R2为氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、CH2-吡咯烷基、CH2CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基、CH2CH2-哌啶基、CH2CH2-咪唑基或CH2CH2-哌嗪基。
12.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中R2为L-R2b且R2b为CH2NR2、CH2CH2NR2、CH(CH3)NR2或C(CH3)2NR2。
13.如权利要求12所述的嘌呤化合物，其中L为键、-CH2-或-CH2CH2-。
14.如权利要求12所述的嘌呤化合物，其中R2为CH2CH2NH2、CH2CH2NH(CH3)、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2N(CH3)2、CH2CH(CH3)NH2或CH2C(CH3)2NH2。
15.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中R3为被至少一个卤素、CN、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基取代的苯基。
16.如权利要求15所述的嘌呤化合物，其中R3被至少一个F、Cl、CN、CHF2、CF3或OCF3取代。
17.如权利要求15所述的嘌呤化合物，其中R3为间位取代的苯基。
18.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中R3为被至少一个卤素、氟化(C1-2)烷基或O-氟化(C1-2)烷基取代的吡啶基。
19.如权利要求18所述的嘌呤化合物，其中R3被至少一个Cl或CF3取代。
20.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中所述嘌呤化合物选自表1。
21.如权利要求1所述的嘌呤化合物，其中所述嘌呤化合物为：
9-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(4-氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(吡咯烷-3-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(3-氨基丙基)-N2-叔丁基-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(4-氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
4-(2-(叔丁基氨基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)苄腈、
N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(吡咯烷-3-基甲基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,5-二氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(5-氯吡啶-3-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-N8-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-(二氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-环丙基-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(3,5-二氯苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,4-二氯苯基)-9-(1-乙基哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3,5-二氯苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-二氯苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-叔丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
3-(2-(叔丁基氨基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)苄腈、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-(二氟甲基)苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,4-二氯苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丁基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
(S)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-二氯苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(八氢-1H-异吲哚-5-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-异丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环丙基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(1-甲基环戊基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-9-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N2-环丙基-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(氮杂环丁-3-基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
3-(2-(叔丁基氨基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)-5-氯苄腈、
9-(2-氨基乙基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(2-氨基-2-甲基丙基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
3-氯-5-(2-(异丙基氨基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)苄腈、
N8-(3-氯-5-氟苯基)-N2-异丙基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(2-氨基乙基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9-(2-(甲基氨基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(2-(甲基氨基)乙基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(2-氨基丙基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(2-氨基丙基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
3-氯-5-(2-(环戊基氨基)-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-8-基氨基)苄腈、
9-(3-氨基丁基)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环戊基-9H-嘌呤-2,8-二胺、
9-(3-氨基丁基)-N2-叔丁基-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺、
(S)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺或
(R)-N8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N2-环丁基-9-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。
22.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-21中任一项所述的嘌呤化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或媒介物。
23.一种治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的嘌呤化合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述疟疾是由恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫或三日疟原虫引起。
25.如权利要求23所述的方法，其另外包括施用有效量的以下中的至少一种：氯喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、阿托伐醌、氯胍、强力霉素、青蒿琥酯、蒿甲醚、青蒿素、苯芴醇、氨酚喹、羟氯奎、卤泛群、乙胺嘧啶、磺胺多辛或伯氨喹。
26.如权利要求1-21中任一项所述的嘌呤化合物，其用作药剂。
27.如权利要求1-21中任一项所述的嘌呤化合物，其用于治疗或预防疟疾的方法中，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的所述嘌呤化合物。
28.如权利要求27所述使用的嘌呤化合物，其中所述疟疾由恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫或三日疟原虫引起。
29.如权利要求27所述使用的嘌呤化合物，其另外包括施用有效量的以下中的至少一种：氯喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、阿托伐醌、氯胍、强力霉素、青蒿琥酯、蒿甲醚、青蒿素、苯芴醇、氨酚喹、羟氯奎、卤泛群、乙胺嘧啶、磺胺多辛或伯氨喹。
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