CN109535145A - 一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1,3,4‑噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途。所述化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

Description

一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，植物致病病原细菌严重威胁我国的粮食及农作物的生产，为了控制细菌性病害，迫切需要制备高效的抗致病病原细菌的活性小分子。但目前使用的商品化抗菌药物的活性不够高效，筛选和寻找高效杀菌的活性化合物，是当前新农药创制研发的重要环节。而基于咪唑(盐)类的化合物因具有广泛的生物活性(如抗革兰氏阳性(或阴性)菌等)成为研究学者研究的热点之一。同时，含1,3,4-噁(噻)二唑基的硫醚类化合物在农药方面表现出广谱的生物活性，商品化的药剂有农用杀菌剂咪鲜胺(Prochloraz)、氟菌唑(Triflumizole)、抑菌唑(Imzalil)；医用抗菌剂酮康唑(ketoconazole)和咪康唑(Miconazole)等。为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以1,3,4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的咪唑(盐)基团引入到此体系中，合成一系列含1,3,4-噁(噻)二唑基的吡啶(盐)类化合物，测试其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
基于1,3,4-噁(噻)二唑类化合物生物活性研究进展如下：
2016年Wang等[Wang,P.Y.；Zhou,L.；Zhou,J.；Wu,Z.B.；Xue,W.；Song,B.A.；Yong,S.Synthesis and antibacterial activity of pyridinium-tailored 2,5-substituted-1,3,4-oxadiazole thioether/sulfoxide/sulfone derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,
1214-1217.]设计合成一系列具有杀菌活性的1,3,4-噁二唑硫醚类化合物，其化合物Ⅰ-12对水稻白叶枯病菌的EC50(μg/mL)为0.54±0.03，对烟草青枯病菌的EC50(μg/mL)为0.75±0.03，对柑橘溃疡病菌的EC50(μg/mL)为1.62±0.20。
2017年Gan等[Gan,X.H.；Hu,D.Y.；Chen,Z.；Wang,Y.J.；Song,B.A.Synthesis andantiviral evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole-chalconeconjugates Bioorg.Med.Chem.Lett.,2017,27,4298-4301]合成了一系列1,3,4-噁(噻)二唑类衍生物。此类化合物对烟草花叶病毒表现出较高的生物活性，活性测试表明，其噻二唑(8h)比噁二唑(7h)对烟草花叶病毒活性高，其EC50(μg/mL)为33.87±3.15，接近商品药宁南霉素(EC50(μg/mL)，36.85±1.58)。
2018年Li等[Li,P.；Hu,D.Y.；Xie,D.D.；Chen,J.X.；Jin,L.H.；Song,B.A.Design,Synthesis,and Evaluation of New Sulfone Derivatives Containing a 1,3,4-Oxadiazole Moiety as Active Antibacterial Agents.J.Agric.Food.Chem.2018,66,3093-3100.]报道了一系列含有1,3,4-噁二唑硫醚、砜及其衍生物，生物活性测试结果表明，化合物表现出一定的抗水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌，当目标化合物硫醚被氧化成砜时，其生物活性明显提高，其抑菌活性反而降低，其中化合物6d对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌的离体EC50(μg/mL)分别为0.17±1.02和1.89±0.86；其对水稻的活体防治效果达到51.77％。
咪唑(盐)的生物活性研究进展如下：
2015年Ganapathi等[Ganapathi,P.；Ganesan,K.；Vijaykanth,N.；Arunagirinathan,N.Anti-bacterial screening of water soluble carbonyldiimidazolium salts and its derivatives.J.Mol Liq.2016,219,180-185.)报道了可作为传感探针的聚乙二炔(PDA)与咪唑盐结合，其不仅可作为分子探针，还具备高效的杀菌活性，通过Zeta电位分析，其抗菌活性源于细菌表明的负电荷与带正电荷的聚合物之间的静电作用。
2016年Zheng等[Zheng,Z.Q.；Xu,Q.M.；Guo,J.N.；Qin,J.；Mao,H.L.；Wang,B.；Yan,F.Structure-Antibacterial Activity Relationships of Imidazolium-TypeIonic Liquid Monomers,Poly(ionic liquids)and Poly(ionic liquid)Membranes:Effect of Alkyl Chain Length and Cations.ACS.Appl.Mater.Inter.2016,8,12684-12692.]报道并评价了一系列咪唑盐类化合物的抗菌活性，构效关系研究表明，随着烷基链增长和阳离子电荷密度的增加，其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制活性都有显著提高。
2018年，Hu等[Hu,Y.；Shen,Y.F.；Wu,X.H.；Tu,X.；Wang,G.X.Synthesis andbiological evaluation of coumarin derivatives containing imidazole skeletonas potential antibacterial agents.Eur.J Med.Chem.2018,143,958-969.]报道并评价了一系列咪唑官能化香豆素衍生物的抗菌活性，发现这种设计的分子对大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，无乳链球菌和黄杆菌具有良好的广谱抗菌能力。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
其中，
R1选自选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
R2选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
M选自O或S；
X选自O，S或NR4，其中R4选自氢、氘、巯基、膦基、羟基、氨基、甲基、乙基或丙基；
n＝1-20的整数，优选1-15，更优选1-10，最优选1-8。
优选地，R1选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R1选自氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、甲苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、甲氧苯基、乙氧苯基、苯氧甲基、苯氧乙基、硝基苯基、三氟甲基苯基、萘基、菲基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、嘧啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、对氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、对溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、对氯吡啶基、邻氟吡喃基、间氟吡喃基、对氟吡喃基、邻溴吡喃基、间溴吡喃基、对溴吡喃基、邻氯吡喃基、间氯吡喃基、对氯吡喃基、邻氟呋喃基、间氟呋喃基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻氟吡咯基、间氟吡咯基、邻氯吡咯基、间氯吡咯基、邻溴吡咯基、间溴吡咯基、2-氟咪唑基、4-氟咪唑基、5-氟咪唑基、2-氯咪唑基、4-氯咪唑基、5-氯咪唑基、2-溴咪唑基、4-溴咪唑基、5-溴咪唑基、2-氟噻唑基、4-氟噻唑基、5-氟噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2-溴噻唑基、4-溴噻唑基、5-溴噻唑基、2-氟嘧啶基、4-氟嘧啶基、5-氟嘧啶基、2-氯嘧啶基、4-氯嘧啶基、5-氯嘧啶基、2-溴嘧啶基、4-溴嘧啶基、5-溴嘧啶基。
优选地，R2选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R2选自氢、氘、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C5烷基取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R2选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙基氨基、二丙氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基，其中所述的取代指的是被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C5烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代。
最优选地，所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物选自下述具体化合物：
优选地，式(I)化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1、X、M、n如上所述；
Y选自氟、氯、溴、碘；
A选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基；其中所述取代指的是被氢、氘、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；优选地，被氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、苯基；
R3选自C1-C10烷基、C2-C10烯基中的一个或多个；优选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、苯基中的一个或多个。
优选地，通式(II)化合物选自下述式(III)化合物，
其中，R1、X、M、Y、R3、n如上所述。
所述1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，包括下述步骤：
如式所示的化合物，在碱和有机溶剂的存在下生成式(I)化合物的步骤；
优选地的进一步包括式(I)化合物与R3-Y反应生成式(II)化合物的步骤；
最优选地，包括下述步骤：
其中R1、R2、R3、X、M、A、Y、n如上所述。
本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物可用于防治农业病虫害，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、苹果溃疡病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌。
本发明还提供了一种防治农业病虫害的方法，使所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、苹果溃疡病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌。
本发明还提供了一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。并且，当提到己基、庚基、辛基时，除包括正己基、正庚基、正辛基之外，还包括其所有同分异构体。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基,2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1,2-二氯苯基、1,3-二氯苯基和1,4-二氯苯基。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
特别地，三唑指的是1,2,4-1H-三氮唑和1,2,3-1H-三氮唑。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基；即便卤代烷基中的卤代被明确为氟、氯、溴、碘，同样指的是具有一个或多个氟、氯、溴、碘取代基的取代烷基。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
优选地，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
当提到取代基时，如烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
本发明是这样实现的：一种含1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑(盐)类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)或(II)所示的结构：
式中，R1为甲基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、4-氯苄基、5-苯氧基甲基或不同取代苯基，其取代基为一个以上，所述的取代基为氢、3-硝基、4-三氟甲基、4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、4-甲氧基、2,4-二氯；X为氧原子、硫原子或NHNH2；M为氧原子或硫原子；n为自然数；R2可为一个或一个以上取代的咪唑、吡唑、吡啶、哌啶、吗啉、三唑、二乙胺；R3为C1-8烷基、烯丙基或不同取代苄基，其取代基为一个以上，所述的取代基为4-三氟甲基、3-硝基、3-氯、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、2,6-二氯、3,4-二氯；阴离子Y可为氟、氯、溴、碘。
如上所述的含1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑(盐)类化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线分别如下；
式中，R1为甲基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、4-氯苄基、5-苯氧基甲基或不同取代苯基，其取代基为一个以上，所述的取代基为氢、3-硝基、4-三氟甲基、4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、4-甲氧基、2,4-二氯；X为氧原子、硫原子或NHNH2；M为氧原子或硫原子；n为自然数；R3为C1-8烷基、烯丙基或不同取代苄基，其取代基为一个以上，所述的取代基为4-三氟甲基、3-硝基、3-氯、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、2,6-二氯、3,4-二氯；阴离子Y可为氟、氯、溴、碘。
含1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑(盐)类化合物在制备抗致病病原细菌的药物中的应用。
通过采用上述技术方案，本发明以有抗菌活性的1,3,4-噁(噻)二唑骨架为基础，将能够提高目标化合物生物活性的咪唑(盐)引入到此体系中，合成一系列咪唑(盐)的1,3,4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚类两亲性分子，且发现该化合物对致病病原细菌有良好的抑制作用，针对如水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的合成：
参照文献[Wang,P.Y.；Zhou,L.；Zhou,J.；Wu,Z.B.；Xue,W.；Song,B.A.；Yong,S.Synthesis and antibacterial activity of pyridinium-tailored 2,5-substituted-1,3,4-oxadiazole thioether/sulfoxide/sulfone derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1214-1217.])。
5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-醇的合成：
参照文献[Zhang,T.T.；Wang,P.Y.,Zhou,J.；Shao,W.B.；Fang,H.S.；Zhou,X.；Wu,Z.B.Antibacterial and Antifungal Activities of 2-(substituted ether)-5-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazoleDerivatives.J.Heterocyclic Chem.,2017,54,2319-2325]。
5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成：
参照文献[Xu,W.M.；Yang,S.；Bhadury,P.；He,J.；He,M.；Gao,L.L.；Hu,D.Y.；Song,B.A.Synthesis and bioactivity of novel sulfone derivatives containing 2,4-dichlorophenyl substituted 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole moiety as chitinaseinhibitors,Pesticide Biochemistry and Physiology,2011,101,6-15]。
实施例1：中间体2-((4-溴丁基)硫基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑的制备
将1g(4.05mmol)5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇、1.4g(10.13mmol)碳酸钾溶于20mLDMF中，搅拌20min，称取1.75g(8.1mmol)1,4-二溴丁烷于上述反应瓶，室温反应2h后停止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥，脱溶，柱层析，得1.3g淡黄色液体，收率86.7％。
以实施例1类似的步骤，采用相应原料制备卤代的噻二唑硫醚、卤代噁二唑氧醚、卤代噁二唑硫醚等中间体。
实施例2：目标化合物2-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)硫基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑的制备
将29mg(1.21mmol)氢化钠、65mg(0.88mmol)咪唑溶于4mL无水DMF中，搅拌15min，称取0.3g(0.79mmol)2-((4-溴丁基)硫基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑于上述反应瓶，室温反应8h后停止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥，脱溶，柱层析，得0.21g淡黄色固体，收率71.7％，熔点：61-63℃。
以实施例2类似的步骤，采用相应原料制备噻二唑硫醚、噁二唑氧醚、吡唑、吡啶、哌啶、吗啉、三唑、二乙胺等目标化合物。
实施例3：目标化合物1-(6-((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)己基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化物的制备
将0.17g(0.43mmol)2-((6-(1H-咪唑-1-基)己基)硫基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑和0.18g(1.29mmol)甲基碘溶于4mL乙腈，70℃反应12h后停止反应，脱溶，柱层析，得0.19g黄色液体，收率83.7％。
以实施例3类似的步骤，采用相应原料制备其它目标化合物。
所述1,3,4-噁(噻)二唑基的吡啶盐类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱、碳谱和氟谱数据
表2部分目标化合物的理化性质
药理实施例1：EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、和柑橘溃疡病菌(Xac)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：80,40,20,10,5μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36h，柑橘溃疡病菌培养48h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表3所示。
表3含1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑(盐)类化合物对植物病原细菌的抑制活性
“NT”表示未测试
从表3中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌)表现出了良好的抑制活性。化合物2-6、8-23、25-27、和29-46对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)表现出了极好的抑制活性，其EC50为0.295-10.9μg/mL；同时其对柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)同样表现出了极好的抑制活性，其EC50为0.607-12.3μg/mL；可用于制备抗植物致病病原细菌农药。

Claims (10)

1.一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于该化合物具有如通式(I)所示的结构：
其中，
R1选自选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
R2选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
M选自O或S；
X选自O，S或NR4，其中R4选自氢、氘、巯基、膦基、羟基、氨基、甲基、乙基或丙基；
n＝1-20的整数，优选1-15，更优选1-10，最优选1-8。
2.根据权利要求1所述的1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：
优选地，R1选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R1选自氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、甲苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、甲氧苯基、乙氧苯基、苯氧甲基、苯氧乙基、硝基苯基、三氟甲基苯基、萘基、菲基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、嘧啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、对氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、对溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、对氯吡啶基、邻氟吡喃基、间氟吡喃基、对氟吡喃基、邻溴吡喃基、间溴吡喃基、对溴吡喃基、邻氯吡喃基、间氯吡喃基、对氯吡喃基、邻氟呋喃基、间氟呋喃基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻氟吡咯基、间氟吡咯基、邻氯吡咯基、间氯吡咯基、邻溴吡咯基、间溴吡咯基、2-氟咪唑基、4-氟咪唑基、5-氟咪唑基、2-氯咪唑基、4-氯咪唑基、5-氯咪唑基、2-溴咪唑基、4-溴咪唑基、5-溴咪唑基、2-氟噻唑基、4-氟噻唑基、5-氟噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2-溴噻唑基、4-溴噻唑基、5-溴噻唑基、2-氟嘧啶基、4-氟嘧啶基、5-氟嘧啶基、2-氯嘧啶基、4-氯嘧啶基、5-氯嘧啶基、2-溴嘧啶基、4-溴嘧啶基、5-溴嘧啶基。
3.根据权利要求1所述的1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：
优选地，R2选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R2选自氢、氘、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C5烷基取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R2选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙基氨基、二丙氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基，其中所述的取代指的是被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C5烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代。
4.根据权利要求1所述的1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于该化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1、X、M、n如权利要求1所述；
Y选自氟、氯、溴、碘；
A选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基；其中所述取代指的是被氢、氘、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；优选地，被氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、苯基；
R3选自C1-C10烷基、C2-C10烯基中的一个或多个；优选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、苯基中的一个或多个；
更优选地，通式(II)化合物选自下述式(III)化合物，
其中，R1、X、M、Y、R3、n如上所述。
5.根据权利要求1所述的1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于选自下述化合物：
6.权利要求1所述1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
如式所示的化合物，在碱和有机溶剂的存在下生成式(I)化合物的步骤；
优选地的进一步包括式(I)化合物与R3-Y反应生成式(II)化合物的步骤；
最优选地，包括下述步骤：
其中R1、R2、R3、X、M、A、Y、n如上所述。
7.一种组合物，其特征在于含有权利要求1-5任一所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
8.权利要求1-5任一所述所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病。
9.一种防治农业病虫害的方法，其特征在于：使权利要求1-5任一所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、烟草青枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病。
10.用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与权利要求1-5任一所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物接触的方法步骤。
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