CN1094938A - 核磁共振可检测的生物外源性化合物浓度的体内测量方法 - Google Patents
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Abstract
通过体内测量一种或多种磁共振信号来测定活
体内NMR可检测的生物外源性化合物的深度的方
法。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种体
内评估生物外源性化合物由活体内的清除速率的方
法，从而提供了一种测定该活体排泄器官健康状况的
非侵害性方法，以及一种决定给活体施用药物活性化
合物的适宜的用药剂量方案的方法。
Description
本发明涉及这样一些方法，即通过记录体内测得的一种或多种磁共振信号的强度，并与标准物的信号强度比较，来测定活体内可被核磁共振（NMR）检测的生物外源性化合物的浓度。在优选的实施方案中，本发明提供了一种体内评估活体中生物外源性化合物清除速率的方法，从而提供了一种非侵害性的测定活体排泄器官健康状况的方法，以及一种决定给活体施用药理活性化合物的适宜的给药剂量方案的方法。
某些原子诸如1H、13C、15N、19F、23Na和31P等，由于核的自旋而产生沿自旋轴的磁矩。当把它们放在外磁场中时，即导致与磁场相顺或相反的排列。因为与磁场相顺的排列更稳定，所以可能吸收能量而被激发到较不稳定的、与磁场相反排列的状态。为激发给定的核所需射线的频率与外磁场的强度成比例;磁场愈强，所需的射线频率愈高。当这类核转回到它们的较低能态时，即发射所吸收的射线，从而信号可被检测出来。有各种分析技术利用了这些磁共振原理。
例如，核磁共振（NMR）谱被用来分析化合物的结构，一般地，在这一技术中，射线频率保持恒定，同时改变磁场的强度。在某些外磁场强度值（该值是该类型的核和该核所处环境的特征值），为激发这种核面所需的能量和射线的能量相匹配，于是发生吸收并观察到信号。在改变磁场强度的同时所得到的信号的数目、位置和强度被以核磁共振谱的形式记录下来，所述图谱提供了分子结构的详尽信息。Shulman等人已经作了报导，在某些情况下NMR谱可在活体外及活体内使用，（参见Shulman等人在“Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Diagnostic and Investigative Medicine”（核磁共振光谱在诊断的研究药物中的应用）一文，发表于J.Clin.Invest.，Vol.74 1127～1131（1984））。但是，NMR谱虽然能够提供待鉴定化合物的广泛信息，但是为了得到精确的图谱，需要有很高的通过试样的磁场均匀性，以及一种改变磁场的方法。
其它NMR技术包括磁共振成像（MRI），它已被用来在活体内研究形态学。一般地，在这种技术中，是通过活体测量由质子发射的控制信号强度的参数，诸如纵向弛豫时间（T1）和横向弛豫时间（T2）。测量结果是通过使用一种磁场梯度来得到的，即一种通过活体的变化的磁场强度，并使用脉冲射频能量。磁场梯度允许得到能转化成二维和三维图像的数据，特别是与能强化造影诸如通过缩短T1的化合物（“造影剂”）一起使用时，MRI可提供临床上有用的数据，诸如那些允许检测出形态学上异常的数据。但是为能得到活体的图像，MRI装备一般大而且笨重，因此这种技术不适宜于在患者房间或医生的办公室内测定生物外源性化合物的浓度。
为测定肾小球过滤速率而在体外测量NMR T1弛豫时间的方法已由Choyke等人在Kidney International，Vol.41（June，1992）上描述过。但是体外试验需要对体液诸如血液和尿液进行采样。收回和试验这类体液增加了评估患者的时间和费用，从操作和卫生的观点来看尤其是不理想的。
本发明提供了一种非光谱的、非成像的、在活体内测定NMR可检测的生物外源性化合物浓度的方法，它包括下列步骤：
（a）记录一种或多种在体内在活体测量位置处测量的所说生物外源性化合物的磁共振（NMR）信号强度，其方法是通过使用一种能够测量所说信号的强度，并且位于所说的测量位置的NMR检测系统;和
（b）通过把在步骤（a）中得到的所说的一种或多种测得的信号强度与标准物的信号强度比较，来测定所说外源性化合物的浓度。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种在体内评估由活体中清除生物外源性化合物的速率的方法，它可以测定排泄器官的健康状况，以及一种在给活体施用有药理活性的化合物时决定给药剂量方案的方法。清除速率可以通过测量远离目的位置处的信号强度来决定，例如，为测定排泄器官功能，测量位置可以远离这些排泄器官。
本发明还提供了一种体内测定活体的一种或多种排泄器官中NMR可检测的生物外源性化合物的磁共振（NMR）信号强度，其方法是通过应用一种NMR检测系统，该检测系统能够测量所说信号的强度，并且位于所说活体的检测位置处，所说的检测位置远离所说的一种或多种排泄器官;和
（b）通过把步骤（a）中得到的一种或多种测量的信号强度与标准物的信号强度进行比较，来测定所说的生物外源性化合物的速率。
当在步骤（a）中记录多于一种测量结果时，应进行连续或周期的测量（例如每天测量一次、两次或三次）。
于是本发明提供了一种快速的，非侵害性的测量活体内生物外源性化合物浓度的方法。由于既没有笨重的装备，也无需对体液进行采样，本发明在费用和卫生方面具有优点，并且容易适用于临床装备应用。
图1显示质子的T1数据，它是在注射过ProHance
的正常大鼠和经肾切除术的大鼠尾部测量的。ProHance
是一种顺磁性生物外源性化合物，它影响来自大鼠尾部的1H NMR信号。
图2显示在大鼠血液中测定的质子T1数据以及在血液试样中ProHance
和TechneplexTM的平均%注射剂量（ID）。TechneplexTM是一种放射活性诊断剂，它可被肾小球过滤所排泄，并可用来测定肾功能。
图3显示单次快速静脉注射过可由肾排泄的生物外源性化合物的患者的弛豫时间T1的倒数，对时间的期望的函数关系。
图4显示恒定输注过可由肾排泄的生物外源性化合物的患者的弛豫时间T1的倒数，对时间的期望的函数关系。
本发明可进一步详尽描述如下。
术语“NMR可检测的生物外源性化合物”在这里是用来指体内存在的任何一种能被NMR检测的化合物，诸如当给活体给药时。在本发明方法中的NMR可检测的生物外源性化合物优选是指在活体处于自然状况下所没有的化合物，虽然自然状况下存在的化合物也可以施用，以便，例如在活体中提供超出施用前这种化合物的数量。
NMR可检测的生物外源性化合物可以是由于含有NMR可检测的核，诸如1H、13C、15N、19F、23Na和/或31P，从而本身是NMR可检测的，也可以通过改变其它具有NMR可检测核的化合物的信号而成为NMR可检测的。本身具有NMR可检测的核的化合物的实例，有那些含有一种NMR可检测的核的有药理活性的化合物，诸如5-氟尿嘧啶，它是一种癌症化疗剂;通过它们对其它化合物的NMR可检测的核的影响而可被NMR检测的化合物的实例，有造影剂，它可改变水分子中质子的弛豫时间（例如对活体是内源性的水分子），特别是那些细胞外的造影剂。
这里有关NMR检测方法所使用的术语“非光谱的”是指这样的方法，其中数据被收集而不需要得到光谱，诸如按时收集数据但基本上没有改变磁场强度或射频能量。因此一种“非光谱”方法实质上是一种不用得到核磁光谱的NMR检测方法。
这里有关NMR检测方法所使用的术语“非成像的”是指这样的方法，其中数据被收集而不需要得到二维或三维图像，诸如收集数据但基本上没有改变试样周围空间的磁场强度。因此一种“非成像的”方法实质上是一种不用取得图像的NMR检测方法。本发明的方法实质上可进一步包括那些不取得流动测量，诸如血液流动测量的NMR检测方法。
按照本发明非光谱的、非成像的方法，在基本相同的磁场强度和基本相同的射频能量的条件下，在不同时间和空间每次进行一种或多种测量。在步骤（a）检测到的信号可代表被分析的所有核的总和。
步骤（b）的“标准物”的信号强度可以是体内进行的一次测量，它可以在给活体施用生物外源性化合物之前测量，也可以在施用后测量;如果在施用所说的生物外源性化合物之后按时间顺序进行测量，则每次测量可按顺序作为步骤（a）中的一次测量来处理，然后，在进行以后的测量时作为步骤（b）中的一个标准。因此，例如，通过按顺序地把后来进行的测量与较早进行的测量进行比较（每次较早的测量值是用于步骤（b）目的的“标准”），即可得到生物外源性化合物由活体中被清除的速率。虽然由于活体间潜在的易变性而不是优选的，但与步骤（a）进行测量时比较，“标准”值可以取自给不同的活体施用生物外源性化合物之前或之后进行的测量值（例如，可以比较在健康的活体中生物外源性化合物的清除速率与已知或猜想其排泄器官有病的活体的清除速率）。
这里所用的“浓度”是指相对或绝对浓度。因此，在步骤（b）中“测定浓度”一词在这里既是指测定生物外源性化合物的相对浓度，包括测定这种化合物是否存在或者测定这种化合物随时间发生的化合物浓度相对变化（其中，例如，信号强度比例于化合物的量，并且可观察到标准物的信号强度与步骤（a）中记录的信号强度的差别），也包括测定生物外源性化合物的绝对浓度（其中，例如，通过在体外测定的化合物的绝对浓度，对通过体内测量（同时回收试样以进行体外测定）所测定的信号强度的函数关系被作图，并将步骤（a）的测量与得到的函数关系进行比较）。因此这样得到的信息在性质上可以是定性的（例如，不同时间浓度的相对变化），或者也可以是定量的。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种在体内非光谱的、非成像的测定NMR可检测的生物外源性化合物浓度的方法，它包括以下步骤：
（ⅰ）在施用所说的生物外源性化合物之前，通过应用一种能够测量所说信号的强度、并且位于所说测量位置的NMR检测系统，记录在体内在所说的活体测量位置处测量的活体内源性核（诸如1H）的磁共振（NMR）信号的强度;
（ⅱ）给所说的活体施用所说的生物外源性化合物，在该活体内所说的化合物能够改变所说的内源性核的NMR信号的强度;
（ⅲ）在给药以后，通过应用所说的NMR检测系统，记录在体内测定的所说的内源性核的NMR信号强度，后者由于存在所说的生物外源性化合物而已经变化;
（ⅳ）把步骤（ⅰ）所得测量结果与步骤（ⅲ）的测量结果进行比较，测定所说的生物外源性化合物的浓度。
在这个具体实施方案中，“标准物”的信号强度在步骤（ⅰ）中被测定，而步骤（ⅲ）和（ⅳ）则各自相应于本发明的一般方法中的步骤（a）和（b）。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种非光谱的、非成像的在体内测定一种NMR可检测的生物外源性化合物浓度的方法，包括以下步骤：
（ⅰ）给活体施用所说的生物外源性化合物，在该活体内所说的生物外源性化合物本身具有一种NMR可检测的核，或者在活体内所说的生物外源性化合物能够改变所说活体内源性核的磁共振（NMR）信号的强度;
（ⅱ）在给药以后，通过应用一种能够测量所说信号的强度、并且位于所说的测量位置的NMR检测系统，记录在体内在所说活体测量位置处测定的所说生物外源性化合物的NMR可检测的核所产生的磁共振（NMR）信号强度，或所说内源性核产生的磁共振（NMR）信号强度，后者由于存在所说的生物外源性化合物而已经改变;
（ⅲ）此后，在通过排泄和/或代谢由所说的活体中完全清除所说的生物外源性化合物之前，至少重复步骤（ⅱ）一次;
（ⅳ）通过比较步骤（ⅱ）和步骤（ⅲ）测量的结果，测定所说生物外源性化合物的浓度，作为对时间的函数。
在这个具体实施方案中，“标准物”的信号强度在步骤（ⅱ）中被测定，而步骤（ⅲ）和（ⅳ）则各自相应于本发明的一般方法中的步骤（a）和（b）。
术语“活体”在这里优选是用来指哺乳动物诸如猫、狗、马或其它家畜，更优选的是指人。
“测量的NMR信号强度”可以用下式所衍生的任何一种参数来表示：
(dp)/(dt) ＝i[H，P]
其中p是密度矩阵，它描述体系中自旋状态的占据数;
t是时间;
H是体系的总自旋哈密顿算子;和
i是-1的平方根。
这类参数的实例包括弛豫时间T1、弛豫时间T2、T1p、
Ⅰz（偶极级）、核密度、Kn以及其它这类NMR参数。测量可通过任何合适的方法进行，包括脉冲或非脉冲的方法。
外来化合物可以通过口服给药、非胃肠道给药（例如静脉内、腹膜内、肌内或皮下给药、直肠给药或任何其它合适的把这类化合物引入活体的方法，包括吸入（例如，吸入雾化的含钆的化合物，诸如用一台喷气式喷雾器）。
本发明方法的一个优选实施方案，是测定用来治疗或预防活体疾病的有药理活性的化合物的浓度，特别是用来测定它们的适宜的用药剂量方案。虽然对一种物种的剂量范围一般可能是已知的，或已为这类化合物测定过，但由于，例如，活体的性别、年龄和健康状况等原因，在同一物种中仍可能会有变化。因此，一种基于具体活体不同时间的排泄和/或代谢的非侵害性的测定清除速率的方法对于避免过量给药或给药剂量不足是有好处的。在这个实施方案中，生物外源性化合物可以是任何一种NMR可检测的药理活性化合物，诸如含19F的药物，包括含19F的肿瘤药物，例如5-氟尿嘧啶、氟代紫极杉酚，含19F的抗生素（例如抗菌物质如氟代喹诺酮类），含19F的中枢神经系统（CNS）药物，例如抗抑郁药如Prozac
盐酸氟苯氧丙胺）和精神抑制药诸如氟奋乃静、含19F的消炎药诸如醋酸甲氟龙和氟甲孕松，含19F的止痛药诸如氟吡氨酯和含19F的血液替代物诸如fluosol DA或全氟溴辛烷（PFOB）（后者也可用作监测肺和/或肝功能的造影剂）以及其它含19F的药物诸如那些列于“The Merck Index（1989）”中的含19F的药物，以及含13C的化合物，诸如任何一种含碳的药物，例如诊断用化合物，如含13C的碘异酞醇。一种经“标记的”药理活性化合物的类似物（即经过修饰而成为含有一种NMR可检测的组份）也可以被使用。
在这个实施方案中，给活体施用一种NMR可检测的有药理活性的生物外源性化合物，并且现在的方法随时跟踪测定该化合物的浓度。在适宜时，可调节给具体活体给药的剂量和时间，使该化合物在整个治疗过程或预防过程中维持在所希望的水平上。
本发明的另一个优选实施方案，是测定由活体内清除生物外源性化合物的速率（即，无论清除是否发生，最好是测定该化合物相对或绝对的降低的量对于时间的函数关系），从而提供有关该活体排泄器官如肾、肝和肺的功能状况的信息。在这个实施方案中，例如，不存在所给药的化合物的清除，或清除的速率低于健康活体中清除的速率，就能帮助诊断排泄器官的功能障碍，或跟踪该器官疾病的进程。可用于这一实施方案中的生物外源性化合物是那些被目的器官清除的化合物，并且它们优选不能被活体大部分代谢，或者不被目的器官以外的器官所清除。
在本发明方法的一个具体的优选实施方案中，可测定活体的肾小球过滤功能。这样，例如，用本发明的方法测定经过肾清除的生物外源性化合物的肾小球过滤的半衰期，就可以评估这些器官的健康状况。在这一实施方案中使用的一种最适合的化合物应是一种可被活体经肾基本上（优选完全地）清除、并且优选不能被肾小管分泌或重新吸收。在这方面顺磁性的造影剂是特别有用的，尤其是那些钆的螯合物。后者的实例有二亚乙基三胺五乙酸钆（Gd-DTPA）（例如Gd-DTPA二钠盐或二麦格鲁明盐），二亚乙基三胺三乙酸钆双甲酰胺（Gd-DTPA-BMA）以及四氮杂环十二烷四乙酸钆（Gd-DOTA），优选gadoteridol，羟丙基四氮杂环十二烷三乙酸钆（Gd-HP-DO3A）（ProHance
）。这类化合物已在，例如，美国专利号4，885，363中被描述过。顺磁性化合物可通过任何一种合适的途径给活体施用，但优选静脉内给药。使用的剂量应适宜于检测，例如，可以是基于体重计为0.005至1毫摩尔/公斤，优选0.005至0.3毫摩尔/公斤造影剂。
这种方法的一个实例包括最初在体内测量弛豫时间T1，接着给活体施用NMR可检测的磁性化合物，然后在不同时间进行体内的T1测量，例如给药后每5至90分钟测量一次。在研究过程中活体可经由肾排出这种化合物。
在给药前和给药后弛豫时间T1的倒数之差的对数（即，log（1/T1-1/T10），其中T1代表给药后测得的弛豫时间，T10代表给药前测得的弛豫时间）可以作为时间的函数来作图，按照已知的方法由对数图的斜率即可计算出清除的半衰期（T1/2）（参看N-E Back等人在J.Pharm.Sci，72 765（1988）发表的论文）。这样得到的半衰期值可用来诊断活体的肾小球过滤功能，并因而评估该活体肾的健康状况。肾小球过滤速率可由弛豫时间数据计算，如Tweedle在“Relaxation Agents in NMR Imaging”（NMR成像技术中的弛豫试剂）一文中所描述的那样，该文是在J-C.G.Bunzli和G.R.Choppim所著的“Lanthanide Probes in Life，Chemical and Earth Sciences，Theory and Practice”（生命、化学和地球科学中的镧系元素探测器，理论和实践）一书中的第5章第127～179页（Elsevier出版社，1989）。
因此，本发明提供了一种非光谱的、非成像的在体内评估活体肾小球过滤功能的方法，它包括以下步骤：
（ⅰ）用一种能够测量所说信号强度并位于所说测量位置的NMR检测系统，记录在活体内在所说活体测量位置处测量的所说活体的内源性核的磁共振（NMR）信号强度，并计算T10，这里T10是相应于所说的测量的纵向弛豫时间;
（ⅱ）然后，给所说的活体施用能够改变所说的内源性核的NMR信号的由肾排泄的造影剂;
（ⅲ）在给药后，应用所说的NMR检测系统记录一次或多次在体内测得的所说的内源性核的NMR信号强度，后者由于存在所说的造影剂而已经改变。对于每次这样得到的测量结果，测定其T1值，这里T1是相应于每次所说测量的纵向弛豫时间;
（ⅳ）由所说的T10和T1值计算半衰期T1/2;
（ⅴ）由T1/2值评估所说活体的肾小球过滤功能。
本发明方法中的“测量位置”可以是活体的任何部份，只要所述部份能容纳所使用的NMR仪器的取样部份，并从其中得到在体内测量的NMR信号的强度。测量位置可以远离目的部位，即身体上与目的部位完全不同的部位;这样，例如，肾小球过滤功能可用一处肢体末端作为测量位置来测定。在这种情况下，肾排泄情况可反映在肢体末端血液中生物外源性化合物浓度的降低情况中。优选的部位包括肢体末端诸如人类患者的手臂，更优选手指、脚趾或耳垂，因为这些身体部位，特别是后者，比较小，因而可容纳具有相应地较小采样部份的NMR仪器。在这种情况下，整个装备所需的尺寸减到最小，允许在患者的病床边应用本发明的方法。
在病床边监测生物外源性化合物（诸如造影剂），提供活体排泄器官健康状况的信息（例如肾小球过滤功能），在临床装置方面也有好处。例如，严重的疾病患者可以被监测而无需转移到另外的监测地点，并且较小的装备也较便宜并更容易携带。
所用的NMR仪器可以是任何一种含有能容纳活体的一部份的采样部份并能测量NMR信号强度的NMR仪器。这类仪器的实例包括NMR分析仪如市售的IBM或Bruker PC Series Spin Amalyzer（例如PC10、PC20和PC40自旋分析器）。在这里的实例中所用的PC20型仪器是在20MHz，0.5特斯拉磁场强度的条件下用于检测1H核。（在PC10或PC20这类仪器上，试样井上的平台可被降低以便容纳肢体末端诸如一个手指）。
可使用的磁场强度的实例可≥0.02特斯拉，优选在大约0.1至0.5特斯拉之间，更优选0.5特斯拉。所选择的场强的均匀性最好是能提供可供检测的信号对背景（本底）和噪音的比例，例如，由1至10ppm。所选射频频率应适合被检测的核。在0.1至0.5特斯拉磁场强度下检测1H核的示例性射频率为4至20MHz之间。
本发明可用以下的实例作进一步的阐明，但这些实例不是想以任何方式来限制本发明权利要求的范围。
实施例1
为证实应用本发明来监测活体中肾的健康状况，给大鼠注射ProHance
，并基于ProHance
与水质子的相互作用，在不同时间分析T1值。测量位置是活体大鼠的尾部，它被悬挂在一台Brucker/IBM PC20型自旋分析器（有市售）的试样管中。
在按0.5毫摩尔/公斤体重静脉注射ProHance
之前和之后记录大鼠的质子T1数据，T1值的测量是用一台IBM PC20弛豫计，通过把大鼠尾巴从顶端起的10毫米的部份进行采样，在40℃、20MHz和0.5特斯拉的条件下，用反转恢复方法来测量的（参见Fukushima等人所著“Experimental Pulse NMR，a Nuts and Bolts Approach”（“实验脉冲NMR，一种螺母螺栓式的探讨”）Addison-Wesley出版社，1981年）。注射ProHance
引起的质子T1值的改变在注射后按每5分钟时间间隔测量一次跟踪2小时。注射前和注射后T1驰豫速率的差别的对数（T1弛豫时间的倒数），即log（1/T1-1/T10）作为时间的函数作图。由对数图的斜率来计算清除的半衰期（T1/2）。得到的结果示于表1中。也收集了经肾切除手术的大鼠的质子T1数据，并用来和正常大鼠的行为作比较（参见图1）。
也进行了一些涉及同时静脉注射0.5毫摩尔/公斤体重ProHance
，153Gd标记的ProHance
和99mTc（DTPA）（TechneplexTM，即二亚乙基三胺五乙酸锝）的试验，后者是用体外的方法测定肾小球过滤的速率，作为有效性证实实验用。在这些试验中，用多个活体（n＝3），由同一只大鼠，在相同的时间间隔取得大鼠血液试样并测量尾部T1数据。血样在活体外进行测试以测定血液中153Gd标记的ProHance
和99mTc（DTPA）的量，并将血样中153Gd-标记的ProHance
的浓度和99mTc（DTPA）的浓度变化的百分数作为时间的函数作图，以获得T1/2值。T1/2数据也可以由log（1/T1-1/T10）对时间所作图的斜率计算出来。这两套大鼠的T1/2数据显示在表1中，也在图2中被比较。在体外的测量方法与本发明的体内测量方法测得的T1/2值之间高度的一致性，如由图2中可看到的那样，证实后者作为一种非侵害性的NMR技术用来检测肾小球的过滤功能的可行性，它无需不受欢迎的放射性元素示踪方法的小心操作，也无需对血液或尿进行采样。
表1按0.5毫摩尔/公斤体重静脉注射ProHance
后大鼠的清除半衰期
＊得到相同的值
实施例2
本发明的方法可用来监测患者的肾功能，例如在外科手术后有可能发生肾衰退或肾衰竭的患者。图3和图4显示经单次快速静脉注射（图3）或恒定输注（图4）一种由肾排泄的生物外源性化合物诸如ProHance
以后，弛豫时间T1的倒数对时间之间的期望的关系。
（T10是指施用生物外源性化合物之前的T1值）。
图3阐明，单次快速静脉注射这种化合物时，测得的1/T1值会很快地增加，然后随时间降低直至达到正常患者的T10值。当发生肾损伤（例如肾衰竭）时，1/T1值将随时间降低得更慢或保持不变。
图4阐明，恒定输注化合物时，测得的1/T1值会很快地增加，然后对于处在稳定状态的正常患者会保持恒定，其中排泄速率等于输注速率。当发生肾损伤（例如肾衰竭）时，1/T1值会随着时间连续增加。
Claims (20)
1、一种非光谱的、非成像的在体内测定NMR可检测的生物外源性化合物浓度的方法，它包括以下步骤：
(a)记录一种或多种在体内在活体测量位置处测量的所说生物外源性化合物的磁共振(NMR)信号强度，其方法是通过使用一种能够测量所说信号的强度、并且位于所说的测量位置的NMR检测系统；和
(b)通过把在步骤(a)中得到的所说的一种或多种测得的信号强度与标准物的信号强度比较，来测定所说外源性化合物浓度。
2、权利要求1的方法，其中所说的生物外源性化合物具有一种NMR可检测的核，这种核是1H、13C、15N、19F、23Na和/或31P。
3、权利要求1的方法，其中所说的生物外源性化合物是一种通过改变所说的活体内源性化合物的信号而成为是NMR可检测的，所说内源性化合物具有NMR可检测的核。
4、权利要求3的方法，其中所说的内源性NMR可检测的核是水的质子。
5、权利要求1的方法，包括以下步骤：
（ⅰ）在施用所说的生物外源性化合物之前，通过应用一种能够测量所说信号的强度、并且位于所说测量位置的NMR检测系统，记录在体内在所说的活体测量位置处测量的活体内源性核的磁共振（NMR）信号的强度;
（ⅱ）给所说的活体施用所说的生物外源性化合物，在该活体内所说的化合物能够改变所说的内源性核的NMR信号的强度;
（ⅲ）在给药以后，通过应用所说的NMR检测系统，记录在体内测定的所说的内源性核的NMR信号强度，后者由于存在所说的生物外源性化合物而已经变化;
（ⅳ）把步骤（ⅰ）所得测量结果与步骤（ⅲ）的测量结果进行比较，测定所说的生物外源性化合物的浓度。
6、权利要求1的方法，包括以下步骤：
（ⅰ）给活体施用所说的生物外源性化合物，在该活体内所说的生物外源性化合物本身具有一种NMR可检测的核，或者在活体内所说的生物外源性化合物能够改变所说的活体内源性核的磁共振（NMR）信号的强度;
（ⅱ）在给药以后，通过应用一种能够测量所说信号的强度、并且位于所说的测量位置的NMR检测系统，记录在体内在所说活体测量位置处测定的所说生物外源性化合物的NMR可检测的核所产生的磁共振（NMR）信号强度，或所说内源性核产生的磁共振（NMR）信号强度，后者由于存在所说的生物外源性化合物而已经改变;
（ⅲ）此后，在通过排泄和/或代谢由所说的活体中完全清除所说的生物外源性化合物之前，至少重复步骤（ⅱ）一次;
（ⅳ）通过比较步骤（ⅱ）和步骤（ⅲ）测量的结果，测定所说生物外源性化合物的浓度，作为对时间的函数。
7、权利要求1的方法，其中所说的NMR信号的强度是用弛豫时间T1、弛豫时间T2、T1p、
IZ（偶极级）、核密度或Kn来表示的。
8、权利要求1的方法，其中所说的测量位置是人体的手臂、手指、脚趾或耳垂。
9、权利要求2的方法，其中所说的化合物是一种有药理活性的化合物。
10、权利要求9的方法，其中顺序性的测量是在所说的步骤（a）中进行的，而所说的药理活性化合物的排泄速率和/或代谢速率是在步骤（b）中通过比较不同时间信号强度的变化来测定的。
11、权利要求10的方法，其中所说的药理活性化合物是一种含有19F的药物或含有13C的药物。
12、权利要求4的方法，其中所说的生物外源性化合物是一种顺磁性的造影剂。
13、权利要求12的方法，其中顺序性的测量是在步骤（a）中进行，而活体排泄器官的健康状况则在步骤（b）中通过比较不同时间信号强度的变化来测定。
14、权利要求13的方法，其中所说的造影剂是二亚乙基三胺五乙酸钆（Gd-DTPA），二亚乙基三胺三乙酸双甲酰胺钆（Gd-DTPA-BMA），四氮杂环十二烷四乙酸钆（Gd-DOTA），或羟丙基四氮杂环十二烷三乙酸钆（Gd-HP-D03A）（ProHance
）。
15、一种非光谱、非成像的在活体内评价活体肾小球过滤功能的方法，包括以下步骤：
（ⅰ）用一种能够测量所说信号强度并位于所说测量位置的NMR检测系统，记录在活体内在所说活体测量位置处测量的所说活体的内源性核的磁共振（NMR）信号强度，并计算T10，这里T10是相应于所说的测量的纵向弛豫时间;
（ⅱ）然后，给所说的活体施用能够改变所说的内源性核的NMR信号的由肾排泄的造影剂;
（ⅲ）在给药后，应用所说的NMR检测系统记录一次或多次在体内测得的所说的内源性核的NMR信号强度，后者由于存在所说的造影剂而已经改变。对于每次这样得到的测量结果，测定其T1值，这里T1是相应于每次所说测量的纵向弛豫时间;
（ⅳ）由所说的T10和T1值计算半衰期T1/2;
（ⅴ）由T1/2值评估所说活体的肾小球过滤功能。
16、权利要求15的方法，其中所说的活体是人。
17、权利要求16的方法，其中所说的测量位置远离所说活体的肾。
18、权利要求17的方法，其中所说的测量位置是所说活体的手指、脚趾或耳垂。
19、一种在体内测定通过活体的一种或多种排泄器官清除NMR可检测的生物外源性化合物的速率的方法，包括以下步骤：
（a）记录一种或多种在体内于所说活体测量位置处测量的生物外源性化合物的磁共振（NMR）信号强度，其方法是通过应用一种NMR检测系统，该检测系统能够测量所说信号的强度，并且位于所说活体的检测位置处，所说的检测位置远离所说的一种或多种排泄器官;和
（b）通过把步骤（a）中得到的一种或多种测量的信号强度与标准物的信号强度进行比较，来测定所说的生物外源性化合物的清除速率。
20、权利要求19的方法，其中所说的一种或多种器官是所说活体的一只或两只肾，其中所说的肾的功能状况由所说的清除速率来测定。
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