JPH07374A - Ｎｍｒ検出可能な生体異物化合物のインビボ測定法 - Google Patents
Ｎｍｒ検出可能な生体異物化合物のインビボ測定法Info
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- JPH07374A JPH07374A JP6084437A JP8443794A JPH07374A JP H07374 A JPH07374 A JP H07374A JP 6084437 A JP6084437 A JP 6084437A JP 8443794 A JP8443794 A JP 8443794A JP H07374 A JPH07374 A JP H07374A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 生体異物化合物のクリアランス速度のインビ
ボ評価法を提供し、それによって排出器官の状態の非侵
入性測定法および生体に投与される医薬的活性化合物の
適当投与量の決定法を提供すること。 【構成】 インビボで得られる核磁気共鳴シグナル強度
を一回以上記録し、標準シグナル強度と比較することに
よって、被検生体においてＮＭＲ検出可能な生体異物化
合物の濃度を決定する。
ボ評価法を提供し、それによって排出器官の状態の非侵
入性測定法および生体に投与される医薬的活性化合物の
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を一回以上記録し、標準シグナル強度と比較することに
よって、被検生体においてＮＭＲ検出可能な生体異物化
合物の濃度を決定する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インビボで得られる核
磁気共鳴シグナル強度を一回以上記録し、標準シグナル
強度と比較することによって、被検生体においてＮＭＲ
検出可能な生体異物化合物の濃度を決定する方法に関す
る。好ましい具体例では、本発明は、被検生体からの生
体異物化合物のクリアランス速度のインビボ評価法を提
供し、それによって該被検生体の排出器官の状態の非侵
入性測定法および該被検生体に投与される医薬的活性化
合物の適当投与量の決定法が提供される。
磁気共鳴シグナル強度を一回以上記録し、標準シグナル
強度と比較することによって、被検生体においてＮＭＲ
検出可能な生体異物化合物の濃度を決定する方法に関す
る。好ましい具体例では、本発明は、被検生体からの生
体異物化合物のクリアランス速度のインビボ評価法を提
供し、それによって該被検生体の排出器官の状態の非侵
入性測定法および該被検生体に投与される医薬的活性化
合物の適当投与量の決定法が提供される。
【０００２】
【従来の技術】1Ｈ，13Ｃ，15Ｎ，19Ｆ，23Ｎａおよび
31Ｐなどの原子の核スピンにより、スピン軸に沿った磁
気モーメントが発生する。このような原子核を外部磁場
に直列的または反対方向に置いた場合、磁場が生じる。
磁場方向においた方がより安定であるため、安定度の低
い磁場に反対方向に置いた場合に対してエネルギーが吸
収され、原子核を励起するはずである。磁場に置かれた
原子核を励起するのに必要な放射エネルギーの周波数は
外部磁場の強度に比例する；すなわち磁場が強くなると
必要な放射エネルギーの周波数が高くなる。このような
原子核が低エネルギー状態へ戻るとき、吸収されたエネ
ルギーの放出が起こり、そのシグナルが検出される。種
々の分析技術がこの磁気共鳴原理を応用している。
31Ｐなどの原子の核スピンにより、スピン軸に沿った磁
気モーメントが発生する。このような原子核を外部磁場
に直列的または反対方向に置いた場合、磁場が生じる。
磁場方向においた方がより安定であるため、安定度の低
い磁場に反対方向に置いた場合に対してエネルギーが吸
収され、原子核を励起するはずである。磁場に置かれた
原子核を励起するのに必要な放射エネルギーの周波数は
外部磁場の強度に比例する；すなわち磁場が強くなると
必要な放射エネルギーの周波数が高くなる。このような
原子核が低エネルギー状態へ戻るとき、吸収されたエネ
ルギーの放出が起こり、そのシグナルが検出される。種
々の分析技術がこの磁気共鳴原理を応用している。
【０００３】例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析法
は化学分野において化合物の構造分析に利用されてい
る。一般に、この技術では、放射エネルギーの周波数を
固定し、磁場強度を変化させる。磁場の強度が磁場をか
けられる原子核の種類に特有のある値になったとき、原
子核の励起に必要なエネルギーと放射エネルギーが一致
し、吸収が起こり、そのシグナルが検出される。磁場強
度の変化の間に得られるシグナルの数、位置および強度
を核磁気共鳴スペクトルとして記録するが、これは分子
構造の詳細な情報を提供するものである。インビトロお
よびインビボの両方のケースにＮＭＲ分光分析法を利用
したことがシュルマン（Shulman）らによって報告され
ている［シュルマンらの「診断および研究用医薬におけ
る核磁気共鳴分光分析法」，J. Clin. Invest.，Ｖｏ
ｌ．７４，１１２７〜１１３１（１９８４年）］。しか
し、ＮＭＲ分光分析法はアッセイされる化合物の広範な
情報の提供が可能である一方、正確なスペクトルを得る
ためのサンプルを通す磁場の高均一性および磁場を変化
する手段が必要である。
は化学分野において化合物の構造分析に利用されてい
る。一般に、この技術では、放射エネルギーの周波数を
固定し、磁場強度を変化させる。磁場の強度が磁場をか
けられる原子核の種類に特有のある値になったとき、原
子核の励起に必要なエネルギーと放射エネルギーが一致
し、吸収が起こり、そのシグナルが検出される。磁場強
度の変化の間に得られるシグナルの数、位置および強度
を核磁気共鳴スペクトルとして記録するが、これは分子
構造の詳細な情報を提供するものである。インビトロお
よびインビボの両方のケースにＮＭＲ分光分析法を利用
したことがシュルマン（Shulman）らによって報告され
ている［シュルマンらの「診断および研究用医薬におけ
る核磁気共鳴分光分析法」，J. Clin. Invest.，Ｖｏ
ｌ．７４，１１２７〜１１３１（１９８４年）］。しか
し、ＮＭＲ分光分析法はアッセイされる化合物の広範な
情報の提供が可能である一方、正確なスペクトルを得る
ためのサンプルを通す磁場の高均一性および磁場を変化
する手段が必要である。
【０００４】その他のＮＭＲ技術としては、ＮＭＲイメ
ージング法（ＭＲＩ）があるが、これはインビボにおけ
る形態学の研究に用いられている。一般に、この技術で
は、検体のプロトンから放出されるシグナルの強度を決
定する、縦緩和時間（Ｔ1）および横緩和時間（Ｔ2）な
どのパラメーターを測定する。この測定は、磁場勾配、
すなわち検体を通す磁場強度を変化させ、パルス状の放
射エネルギーを用いることによって行うことができる。
磁場勾配によって得られるデータは二次元または三次元
の画像に変換できる。特に、Ｔ1の短縮などによってコ
ントラストを増強する化合物（造影剤）とともに使用す
る場合、形態学的異常が検出できるような臨床上有用な
データがＭＲＩによって提供される。しかし、被検生体
のイメージ獲得の可能性という面では、ＭＲＩ装置の大
きさと操作が煩雑であることから、このＭＲＩ技術は、
患者の病室や患者の職場での生体異物化合物の濃度の測
定には不適当である。
ージング法（ＭＲＩ）があるが、これはインビボにおけ
る形態学の研究に用いられている。一般に、この技術で
は、検体のプロトンから放出されるシグナルの強度を決
定する、縦緩和時間（Ｔ1）および横緩和時間（Ｔ2）な
どのパラメーターを測定する。この測定は、磁場勾配、
すなわち検体を通す磁場強度を変化させ、パルス状の放
射エネルギーを用いることによって行うことができる。
磁場勾配によって得られるデータは二次元または三次元
の画像に変換できる。特に、Ｔ1の短縮などによってコ
ントラストを増強する化合物（造影剤）とともに使用す
る場合、形態学的異常が検出できるような臨床上有用な
データがＭＲＩによって提供される。しかし、被検生体
のイメージ獲得の可能性という面では、ＭＲＩ装置の大
きさと操作が煩雑であることから、このＭＲＩ技術は、
患者の病室や患者の職場での生体異物化合物の濃度の測
定には不適当である。
【０００５】糸球体濾過速度の測定のためのＮＭＲ緩和
時間Ｔ1のインビトロ測定が、チョイク（Choyke）らの
「キドニー・インターナショナル」,４１巻（１９９２年６
月）に記載されている。しかし、インビトロ試験には血
液や尿などの体液のサンプリングが必要である。このよ
うな液体の回収と試験には患者を評価するのに時間と費
用がかかり、特に操作性と衛生面から望ましくない。
時間Ｔ1のインビトロ測定が、チョイク（Choyke）らの
「キドニー・インターナショナル」,４１巻（１９９２年６
月）に記載されている。しかし、インビトロ試験には血
液や尿などの体液のサンプリングが必要である。このよ
うな液体の回収と試験には患者を評価するのに時間と費
用がかかり、特に操作性と衛生面から望ましくない。
【０００６】
【発明の構成と効果】本発明は、ＮＭＲ検出可能な生体
異物化合物の濃度のインビボ非スペクトロスコピック・
非イメージング測定法であって、（ａ）生体異物化合物
からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナル強度が測定可能で
かつ被検生体の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を使用
して、該測定場所における、該シグナル強度の一回以上
のインビボ測定を記録し、(ｂ)上記ステップ(ａ)で得ら
れる該一回以上の測定におけるシグナル強度と標準のシ
グナル強度を比較して該生体異物化合物の濃度を決定す
る、ことを特徴とするＮＭＲ検出可能な生体異物化合物
の濃度のインビボ非スペクトロスコピック・非イメージ
ング測定法を提供する。
異物化合物の濃度のインビボ非スペクトロスコピック・
非イメージング測定法であって、（ａ）生体異物化合物
からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナル強度が測定可能で
かつ被検生体の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を使用
して、該測定場所における、該シグナル強度の一回以上
のインビボ測定を記録し、(ｂ)上記ステップ(ａ)で得ら
れる該一回以上の測定におけるシグナル強度と標準のシ
グナル強度を比較して該生体異物化合物の濃度を決定す
る、ことを特徴とするＮＭＲ検出可能な生体異物化合物
の濃度のインビボ非スペクトロスコピック・非イメージ
ング測定法を提供する。
【０００７】好ましい具体例において、本発明は、被検
生体からの生体異物化合物のクリアランス速度のインビ
ボ評価法を提供し、それによって該被検生体の排出器官
の状態の非侵入性測定法および該被検生体に投与される
医薬的活性化合物の適当投与量の決定法を提供する。ク
リアランス速度は対象となる器官から離れた場所でのシ
グナル強度の測定によって決定される。したがって、例
えば、排出器官の機能を測定する場合、測定場所は排出
器官から離れていてもよい。
生体からの生体異物化合物のクリアランス速度のインビ
ボ評価法を提供し、それによって該被検生体の排出器官
の状態の非侵入性測定法および該被検生体に投与される
医薬的活性化合物の適当投与量の決定法を提供する。ク
リアランス速度は対象となる器官から離れた場所でのシ
グナル強度の測定によって決定される。したがって、例
えば、排出器官の機能を測定する場合、測定場所は排出
器官から離れていてもよい。
【０００８】さらに本発明は、ＮＭＲ検出可能な生体異
物化合物の、被検生体の一個以上の排出器官によるクリ
アランス速度のインビボ測定法であって、（ａ）生体異
物化合物からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナル強度が測
定可能でかつ被検生体の測定場所に位置するＮＭＲ検出
系を使用して、該一個以上の排出器官から離れている測
定場所において、該シグナル強度の一回以上のインビボ
測定を記録し、(ｂ)ステップ（ａ）で得られる一回以上
の測定のシグナル強度を標準のシグナル強度と比較して
該生体異物化合物のクリアランス速度を決定する、こと
を特徴とする測定法を提供する。
物化合物の、被検生体の一個以上の排出器官によるクリ
アランス速度のインビボ測定法であって、（ａ）生体異
物化合物からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナル強度が測
定可能でかつ被検生体の測定場所に位置するＮＭＲ検出
系を使用して、該一個以上の排出器官から離れている測
定場所において、該シグナル強度の一回以上のインビボ
測定を記録し、(ｂ)ステップ（ａ）で得られる一回以上
の測定のシグナル強度を標準のシグナル強度と比較して
該生体異物化合物のクリアランス速度を決定する、こと
を特徴とする測定法を提供する。
【０００９】ステップ（ａ）で一回以上の測定を記録す
る場合、連続的または断続的測定（一日当たり１、２ま
たは３回など）を行ってよい。したがって、本発明は被
検生体における生体異物化合物濃度の迅速かつ非侵入性
の測定法を提供する。本発明方法は煩雑な装置も体液の
サンプリングも必要としないため、コストおよび衛生面
で有利であり、臨床分野に応用しやすい。
る場合、連続的または断続的測定（一日当たり１、２ま
たは３回など）を行ってよい。したがって、本発明は被
検生体における生体異物化合物濃度の迅速かつ非侵入性
の測定法を提供する。本発明方法は煩雑な装置も体液の
サンプリングも必要としないため、コストおよび衛生面
で有利であり、臨床分野に応用しやすい。
【００１０】本発明をさらに詳しく説明する。本明細書
で用いる語句の定義は以下のとおりである。「ＮＭＲ検
出可能な生体異物化合物」とは、被検生体に投与したと
きなどに、その存在がインビボＮＭＲによって検出でき
る化合物を意味する。本発明方法に使用するＮＭＲ検出
可能な生体異物化合物としては、本来被検生体に存在す
る化合物を、投与前に検出される以上の量を生体内に供
給するという処方などで投与してもよいが、被検生体内
に本来は存在しない化合物が好ましい。ＮＭＲ検出可能
な生体異物化合物は、1Ｈ，13Ｃ，15Ｎ，19Ｆ，23Ｎａ
および／または31ＰなどのＮＭＲ検出可能な原子核を有
することによってそれ自体がＮＭＲ検出可能であるか、
または他のＮＭＲ検出可能な原子核を有する化合物から
のシグナルを変更することによってＮＭＲ検出可能であ
ってもよい。それ自体が検出可能な原子核を有する化合
物としては、例えば、癌の化学療法剤である、５−フル
オロウラシルなどのＮＭＲ検出可能な原子核を含む医薬
的活性化合物が挙げられる。他の化合物のＮＭＲ検出可
能な核への影響によって検出可能な化合物としては、例
えば、水（被検生体に内在する水分子など）のプロトン
の緩和時間を変更する造影剤が挙げられるが、細胞外造
影剤が好ましい。
で用いる語句の定義は以下のとおりである。「ＮＭＲ検
出可能な生体異物化合物」とは、被検生体に投与したと
きなどに、その存在がインビボＮＭＲによって検出でき
る化合物を意味する。本発明方法に使用するＮＭＲ検出
可能な生体異物化合物としては、本来被検生体に存在す
る化合物を、投与前に検出される以上の量を生体内に供
給するという処方などで投与してもよいが、被検生体内
に本来は存在しない化合物が好ましい。ＮＭＲ検出可能
な生体異物化合物は、1Ｈ，13Ｃ，15Ｎ，19Ｆ，23Ｎａ
および／または31ＰなどのＮＭＲ検出可能な原子核を有
することによってそれ自体がＮＭＲ検出可能であるか、
または他のＮＭＲ検出可能な原子核を有する化合物から
のシグナルを変更することによってＮＭＲ検出可能であ
ってもよい。それ自体が検出可能な原子核を有する化合
物としては、例えば、癌の化学療法剤である、５−フル
オロウラシルなどのＮＭＲ検出可能な原子核を含む医薬
的活性化合物が挙げられる。他の化合物のＮＭＲ検出可
能な核への影響によって検出可能な化合物としては、例
えば、水（被検生体に内在する水分子など）のプロトン
の緩和時間を変更する造影剤が挙げられるが、細胞外造
影剤が好ましい。
【００１１】ＮＭＲ検出法における「非スペクトロスコ
ピック」とは、実質的に磁場強度あるいは放射エネルギ
ーの周波数を経時変化させないでデータ収集を行う、ス
ペクトルを得ずにデータを収集するＮＭＲ検出法を意味
する。したがって、非スペクトロスコピック法とは、ス
ペクトルを得ないで行うＮＭＲ検出法である。ＮＭＲ検
出法における「非イメージング」とは、実質的にサンプ
ルに関して磁場を空間的に変化させないでデータ収集を
行う、二次元または三次元の画像を得ずにデータを収集
するＮＭＲ検出法を意味する。したがって、非イメージ
ング法とは、本質的に画像を得ないで行うＮＭＲ検出法
である。さらに詳しくいえば、本発明方法は本質的に血
流測定などの流体の測定を行わないＮＭＲ検出法であ
る。本発明の非スペクトロスコピック・非イメージング
法では、時間的および空間的に実質的に同じ磁場強度お
よび放射エネルギー周波数において一回以上の測定を行
う。
ピック」とは、実質的に磁場強度あるいは放射エネルギ
ーの周波数を経時変化させないでデータ収集を行う、ス
ペクトルを得ずにデータを収集するＮＭＲ検出法を意味
する。したがって、非スペクトロスコピック法とは、ス
ペクトルを得ないで行うＮＭＲ検出法である。ＮＭＲ検
出法における「非イメージング」とは、実質的にサンプ
ルに関して磁場を空間的に変化させないでデータ収集を
行う、二次元または三次元の画像を得ずにデータを収集
するＮＭＲ検出法を意味する。したがって、非イメージ
ング法とは、本質的に画像を得ないで行うＮＭＲ検出法
である。さらに詳しくいえば、本発明方法は本質的に血
流測定などの流体の測定を行わないＮＭＲ検出法であ
る。本発明の非スペクトロスコピック・非イメージング
法では、時間的および空間的に実質的に同じ磁場強度お
よび放射エネルギー周波数において一回以上の測定を行
う。
【００１２】ステップ（ｂ）における「標準」のシグナ
ル強度とは、被検生体への生体異物化合物の投与の前後
に得られるインビボ測定値である。生体異物化合物の投
与後、引き続いて経時測定を行う場合には、各測定をス
テップ（ａ）の測定として処理し、次いで、後の測定を
行い、ステップ（ｂ）の標準の測定として処理すること
ができる。したがって、例えば測定時間において後半に
行われる測定と前半に行われる測定（ステップ（ｂ）の
目的に対して各前半値は「標準」となる）を引き続いて
比較することによって、被検生体からの生体異物化合物
のクリアランス速度を得ることができる。被検生体が電
位可変性であるため、好ましさはやや少ないが、ステッ
プ（ａ）で得られる測定より、異なる被検生体への生体
異物化合物の投与前あるいは後に行う測定を「標準」と
してもよい（例えば、健康な生体における生体異物化合
物のクリアランス速度と排出器官が疾患にかかっている
かまたはその疑いのある被検生体における生体異物化合
物のクリアランス速度を比較すること）。
ル強度とは、被検生体への生体異物化合物の投与の前後
に得られるインビボ測定値である。生体異物化合物の投
与後、引き続いて経時測定を行う場合には、各測定をス
テップ（ａ）の測定として処理し、次いで、後の測定を
行い、ステップ（ｂ）の標準の測定として処理すること
ができる。したがって、例えば測定時間において後半に
行われる測定と前半に行われる測定（ステップ（ｂ）の
目的に対して各前半値は「標準」となる）を引き続いて
比較することによって、被検生体からの生体異物化合物
のクリアランス速度を得ることができる。被検生体が電
位可変性であるため、好ましさはやや少ないが、ステッ
プ（ａ）で得られる測定より、異なる被検生体への生体
異物化合物の投与前あるいは後に行う測定を「標準」と
してもよい（例えば、健康な生体における生体異物化合
物のクリアランス速度と排出器官が疾患にかかっている
かまたはその疑いのある被検生体における生体異物化合
物のクリアランス速度を比較すること）。
【００１３】「濃度」とは、相対または絶対濃度を意味
する。したがって、ステップ（ｂ）における「濃度の測
定」とは、生体異物化合物の存在の有無の決定または化
合物の濃度の経時相対変化の測定（例えば、シグナル強
度が化合物の量に比例し、標準のシグナル強度とステッ
プ（ａ）で記録されたシグナル強度の間で差異が認めら
れる場合）などの相対濃度の測定；および生体異物化合
物の絶対濃度の測定（例えば、インビトロアッセイによ
り決定した該化合物の絶対濃度の関数を、該インビトロ
アッセイのサンプル回収と同時のインビボ測定により測
定したシグナル強度に対してプロットし、ステップ
（ａ）の測定を上記関数に対して比較する）を意味す
る。したがって、質的情報（時間による濃度の相対的変
化など）あるいは量的情報の両方が得られる。
する。したがって、ステップ（ｂ）における「濃度の測
定」とは、生体異物化合物の存在の有無の決定または化
合物の濃度の経時相対変化の測定（例えば、シグナル強
度が化合物の量に比例し、標準のシグナル強度とステッ
プ（ａ）で記録されたシグナル強度の間で差異が認めら
れる場合）などの相対濃度の測定；および生体異物化合
物の絶対濃度の測定（例えば、インビトロアッセイによ
り決定した該化合物の絶対濃度の関数を、該インビトロ
アッセイのサンプル回収と同時のインビボ測定により測
定したシグナル強度に対してプロットし、ステップ
（ａ）の測定を上記関数に対して比較する）を意味す
る。したがって、質的情報（時間による濃度の相対的変
化など）あるいは量的情報の両方が得られる。
【００１４】本発明の具体例のひとつは、（i）生体異
物化合物を投与する前に、シグナル強度の測定が可能で
かつ被検生体の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を使用
して、該被検生体の測定場所における、該被検生体に内
生的な原子核からのＮＭＲシグナル強度の一回のインビ
ボ測定を記録し、(ii）該内生的原子核からのＮＭＲシ
グナル強度を変更しうる該生体異物化合物を該被検生体
に投与し、(iii)次いで、該ＮＭＲ検出系を使用して、
該生体異物化合物の存在によって変更された該内生的原
子核からのＮＭＲシグナル強度をインビボ測定を記録
し、(iv)ステップ(i)で得られた測定値とステップ（ii
i）で得られた測定値を比較して該生体異物化合物の濃
度を決定する；ことを特徴とするＮＭＲ検出可能な生体
異物化合物の濃度のインビボ非スペクトロスコピック・
非イメージング測定法である。この具体例において、
「標準」のシグナル強度はステップ（ｉ）で測定され、
ステップ（iii）および（iv）はそれぞれ本発明の一般
法のステップ（ａ）および（ｂ）に対応する。
物化合物を投与する前に、シグナル強度の測定が可能で
かつ被検生体の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を使用
して、該被検生体の測定場所における、該被検生体に内
生的な原子核からのＮＭＲシグナル強度の一回のインビ
ボ測定を記録し、(ii）該内生的原子核からのＮＭＲシ
グナル強度を変更しうる該生体異物化合物を該被検生体
に投与し、(iii)次いで、該ＮＭＲ検出系を使用して、
該生体異物化合物の存在によって変更された該内生的原
子核からのＮＭＲシグナル強度をインビボ測定を記録
し、(iv)ステップ(i)で得られた測定値とステップ（ii
i）で得られた測定値を比較して該生体異物化合物の濃
度を決定する；ことを特徴とするＮＭＲ検出可能な生体
異物化合物の濃度のインビボ非スペクトロスコピック・
非イメージング測定法である。この具体例において、
「標準」のシグナル強度はステップ（ｉ）で測定され、
ステップ（iii）および（iv）はそれぞれ本発明の一般
法のステップ（ａ）および（ｂ）に対応する。
【００１５】本発明のもうひとつの具体例は、（i）生
体異物化合物がそれ自体にＮＭＲ検出可能な原子核を有
するか、または該化合物が被検生体に内生的な原子核か
らのＮＭＲシグナルの強度を変更しうるような生体異物
化合物を投与し、(ii)次いで、シグナル強度の測定が可
能でかつ被検生体の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を
使用して、該被検生体の測定場所における、該生体異物
化合物自体のＮＭＲ検出可能な核または該化合物によっ
て変更された内生的原子核によって発生されるＮＭＲシ
グナル強度のインビボ測定を記録し、(iii）その後、排
出および／または代謝による該被検生体からの該生体異
物化合物のクリアランスが完了する前に、ステップ(ii)
を少なくとも１回繰り返し、(iv)ステップ(ii)で得られ
た測定値とステップ（iii）で得られた測定値を、時間
の関数として比較することによって、該生体異物化合物
の濃度を決定する；ことを特徴とするＮＭＲ検出可能な
生体異物化合物の濃度のインビボ非スペクトロスコピッ
ク・非イメージング測定法である。この具体例におい
て、「標準」のシグナル強度はステップ（ii）で測定さ
れ、ステップ（iii）および（iv）はそれぞれ本発明の
一般法のステップ（ａ）および（ｂ）に対応する。
体異物化合物がそれ自体にＮＭＲ検出可能な原子核を有
するか、または該化合物が被検生体に内生的な原子核か
らのＮＭＲシグナルの強度を変更しうるような生体異物
化合物を投与し、(ii)次いで、シグナル強度の測定が可
能でかつ被検生体の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を
使用して、該被検生体の測定場所における、該生体異物
化合物自体のＮＭＲ検出可能な核または該化合物によっ
て変更された内生的原子核によって発生されるＮＭＲシ
グナル強度のインビボ測定を記録し、(iii）その後、排
出および／または代謝による該被検生体からの該生体異
物化合物のクリアランスが完了する前に、ステップ(ii)
を少なくとも１回繰り返し、(iv)ステップ(ii)で得られ
た測定値とステップ（iii）で得られた測定値を、時間
の関数として比較することによって、該生体異物化合物
の濃度を決定する；ことを特徴とするＮＭＲ検出可能な
生体異物化合物の濃度のインビボ非スペクトロスコピッ
ク・非イメージング測定法である。この具体例におい
て、「標準」のシグナル強度はステップ（ii）で測定さ
れ、ステップ（iii）および（iv）はそれぞれ本発明の
一般法のステップ（ａ）および（ｂ）に対応する。
【００１６】「被検生体」とは、好ましくはネコ、イ
ヌ、ウマまたはその他の家畜などの哺乳類を指し、ヒト
が最も好ましい。「測定されるＮＭＲシグナル強度」
は、式：
ヌ、ウマまたはその他の家畜などの哺乳類を指し、ヒト
が最も好ましい。「測定されるＮＭＲシグナル強度」
は、式：
【化２】 （式中、ρは系におけるスピン励起状態の分布を説明す
る密度マトリックス；Ｈは系の全スピンハミルトニア
ン；およびｉは−１の平方根を意味する）から誘導され
るいくつかのパラメーターで表現される。このようなパ
ラメーターの具体例として、緩和時間Ｔ1、緩和時間
Ｔ2、Ｔ1ρ、
る密度マトリックス；Ｈは系の全スピンハミルトニア
ン；およびｉは−１の平方根を意味する）から誘導され
るいくつかのパラメーターで表現される。このようなパ
ラメーターの具体例として、緩和時間Ｔ1、緩和時間
Ｔ2、Ｔ1ρ、
【化３】 原子核密度またはＫｎおよびその他のＮＭＲパラメータ
ーが挙げられる。測定はパルス法または非パルス法など
の適当な方法で行うことができる。
ーが挙げられる。測定はパルス法または非パルス法など
の適当な方法で行うことができる。
【００１７】生体異物化合物は経口投与、非経口投与
（静脈内、腹腔内、経筋肉または皮下など）、経腸投
与、または吸入（エアロゾル化したガドリニウム含有化
合物のジェット噴霧器の使用などによる吸入）などのそ
の他の適当な導入方法によって被検生体に投与される。
（静脈内、腹腔内、経筋肉または皮下など）、経腸投
与、または吸入（エアロゾル化したガドリニウム含有化
合物のジェット噴霧器の使用などによる吸入）などのそ
の他の適当な導入方法によって被検生体に投与される。
【００１８】本発明方法の好ましい具体例は、被検生体
の疾患の治療または予防に使用する医薬活性化合物の濃
度決定、特にそれらの適当な投与量範囲の決定である。
ひとつの生物種に対するこのような化合物の投与量範囲
は一般的に公知であるかまたは決定されるものである
が、例えばその生体の性別、年令および健康状態によっ
て種内でのバリエーションが存在する。したがって、特
定の生体の排出および／または代謝に基づく経時クリア
ランス速度を測定するための非侵入法には、投与過多ま
たは投与不足を回避するという利点がある。この具体例
において、生体異物化合物は、例えば、５−フルオロウ
ラシルおよびフルオロータキソールなどの19Ｆ−含有抗
腫瘍剤、19Ｆ−含有抗生物質（例えば、フルオロ−キノ
ロンなどの抗バクテリア剤）、プロザック（Prosac:登
録商標）（フルオキセチン塩酸塩）などの抗鬱剤および
フルフェナジンなどの抗精神病剤などの19Ｆ−含有中枢
神経系（ＣＮＳ）剤薬剤、酢酸フルペロロンおよびフル
オロメタロンなどの19Ｆ−含有抗炎症剤、フルピルチン
などの19Ｆ−含有鎮痛剤およびフルオゾルＤＡまたはパ
ーフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）などの19Ｆ−
含有ブラッドサブスティチュート（後者は肺および／ま
たは肝機能のモニター用の造影剤としても有用であ
る）、並びにメルク・インデックス（１９８９年）に記
載のその他の19Ｆ−含有薬剤；および13Ｃ−含有ヨーパ
ミドールなどの診断用化合物などの炭素含有薬剤などの
13Ｃ−含有化合物などの、ＮＭＲ検出可能な医薬活性化
合物ならばどれであってもよい。ＮＭＲ検出可能な成分
を含むように修飾されている医薬活性化合物の類縁体も
また使用できる。この具体例においては、ＮＭＲ検出可
能な医薬活性生体異物化合物を被検生体に投与し、次に
該化合物の濃度の経時間変化を本発明方法で測定する。
そして、特定の被検生体に投与されるべき投与量と投与
のタイミングを適当に調節し、治療または予防の進行
中、化合物を所望のレベルに維持する。
の疾患の治療または予防に使用する医薬活性化合物の濃
度決定、特にそれらの適当な投与量範囲の決定である。
ひとつの生物種に対するこのような化合物の投与量範囲
は一般的に公知であるかまたは決定されるものである
が、例えばその生体の性別、年令および健康状態によっ
て種内でのバリエーションが存在する。したがって、特
定の生体の排出および／または代謝に基づく経時クリア
ランス速度を測定するための非侵入法には、投与過多ま
たは投与不足を回避するという利点がある。この具体例
において、生体異物化合物は、例えば、５−フルオロウ
ラシルおよびフルオロータキソールなどの19Ｆ−含有抗
腫瘍剤、19Ｆ−含有抗生物質（例えば、フルオロ−キノ
ロンなどの抗バクテリア剤）、プロザック（Prosac:登
録商標）（フルオキセチン塩酸塩）などの抗鬱剤および
フルフェナジンなどの抗精神病剤などの19Ｆ−含有中枢
神経系（ＣＮＳ）剤薬剤、酢酸フルペロロンおよびフル
オロメタロンなどの19Ｆ−含有抗炎症剤、フルピルチン
などの19Ｆ−含有鎮痛剤およびフルオゾルＤＡまたはパ
ーフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）などの19Ｆ−
含有ブラッドサブスティチュート（後者は肺および／ま
たは肝機能のモニター用の造影剤としても有用であ
る）、並びにメルク・インデックス（１９８９年）に記
載のその他の19Ｆ−含有薬剤；および13Ｃ−含有ヨーパ
ミドールなどの診断用化合物などの炭素含有薬剤などの
13Ｃ−含有化合物などの、ＮＭＲ検出可能な医薬活性化
合物ならばどれであってもよい。ＮＭＲ検出可能な成分
を含むように修飾されている医薬活性化合物の類縁体も
また使用できる。この具体例においては、ＮＭＲ検出可
能な医薬活性生体異物化合物を被検生体に投与し、次に
該化合物の濃度の経時間変化を本発明方法で測定する。
そして、特定の被検生体に投与されるべき投与量と投与
のタイミングを適当に調節し、治療または予防の進行
中、化合物を所望のレベルに維持する。
【００１９】さらに他の本発明の好ましい具体例は、被
検生体からの生体異物化合物のクリアランス速度（すな
わち、クリアランスが起こるかどうか、そして好ましく
は時間の関数として化合物の相対あるいは絶対量の減少
があるかどうか）の測定であり、それによって、該生体
の腎臓、肝臓および肺などの排出器官の機能的状態に関
する情報が提供される。この具体例においては、例え
ば、投与された化合物が除去されないこと、または健康
な生体における除去速度より低速度で除去されることな
どから、排出器官の機能破壊の診断またはその器官の疾
患の進行状況の認識を行うことができる。この具体例で
使用しうる生体異物化合物は対象となる器官によって除
去される化合物であり、好ましくは被検生体によって実
質程度まで代謝されないかまたは対象の器官（単数また
は複数）以外の器官によって同時に除去されない化合物
である。
検生体からの生体異物化合物のクリアランス速度（すな
わち、クリアランスが起こるかどうか、そして好ましく
は時間の関数として化合物の相対あるいは絶対量の減少
があるかどうか）の測定であり、それによって、該生体
の腎臓、肝臓および肺などの排出器官の機能的状態に関
する情報が提供される。この具体例においては、例え
ば、投与された化合物が除去されないこと、または健康
な生体における除去速度より低速度で除去されることな
どから、排出器官の機能破壊の診断またはその器官の疾
患の進行状況の認識を行うことができる。この具体例で
使用しうる生体異物化合物は対象となる器官によって除
去される化合物であり、好ましくは被検生体によって実
質程度まで代謝されないかまたは対象の器官（単数また
は複数）以外の器官によって同時に除去されない化合物
である。
【００２０】本発明の特に好ましい具体例は、被検生体
の糸球体濾過機能の測定である。したがって、例えば、
腎臓を通って除去される生体異物化合物の糸球体濾過の
半減期を本発明方法で測定することにより、これらの器
官の健康度を評価することができる。この具体例で使用
される最適の生体異物化合物は、腎臓を通って実質的
に、好ましくは完全に被検生体から除去される化合物で
あり、細尿管で分泌も再吸収もされない化合物が好まし
い。この点においては、常磁性の造影剤が特に有用であ
り、ガドリニウムのキレート化合物が特に好ましい。ガ
ドリニウム化合物の具体例として、Ｇｄ−ジエチレント
リアミン五酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）（Ｇｄ−ＤＴＰＡジ
ナトリウムまたはジメグルミン塩など）、Ｇｄ−ジエチ
レントリアミン三酢酸ビスメチルアミド（Ｇｄ−ＤＴＰ
Ａ−ＢＭＡ）およびＧｄ−テトラアザシクロドデカン四
酢酸（Ｇｄ−ＤＯＴＡ）、好ましくはガドテリドール、
Ｇｄ−ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三
酢酸（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）（プロハンス(ProHanc
e)：登録商標）が挙げられる。これらの化合物は、例え
ば、米国特許第４８８５３６３号に記載されている。該
常磁性化合物を適当な経路、好ましくは静脈投与にて被
検生体に投与する。検出に適当な量を投与すべきであ
り、例えば、造影剤０．００５〜１ミリモル／体重kg、
好ましくは０．０５〜０．３ミリモル／体重kgを投与で
きる。
の糸球体濾過機能の測定である。したがって、例えば、
腎臓を通って除去される生体異物化合物の糸球体濾過の
半減期を本発明方法で測定することにより、これらの器
官の健康度を評価することができる。この具体例で使用
される最適の生体異物化合物は、腎臓を通って実質的
に、好ましくは完全に被検生体から除去される化合物で
あり、細尿管で分泌も再吸収もされない化合物が好まし
い。この点においては、常磁性の造影剤が特に有用であ
り、ガドリニウムのキレート化合物が特に好ましい。ガ
ドリニウム化合物の具体例として、Ｇｄ−ジエチレント
リアミン五酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）（Ｇｄ−ＤＴＰＡジ
ナトリウムまたはジメグルミン塩など）、Ｇｄ−ジエチ
レントリアミン三酢酸ビスメチルアミド（Ｇｄ−ＤＴＰ
Ａ−ＢＭＡ）およびＧｄ−テトラアザシクロドデカン四
酢酸（Ｇｄ−ＤＯＴＡ）、好ましくはガドテリドール、
Ｇｄ−ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三
酢酸（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）（プロハンス(ProHanc
e)：登録商標）が挙げられる。これらの化合物は、例え
ば、米国特許第４８８５３６３号に記載されている。該
常磁性化合物を適当な経路、好ましくは静脈投与にて被
検生体に投与する。検出に適当な量を投与すべきであ
り、例えば、造影剤０．００５〜１ミリモル／体重kg、
好ましくは０．０５〜０．３ミリモル／体重kgを投与で
きる。
【００２１】これらの方法の具体例においては、まず被
検生体において緩和時間Ｔ1の最初のインビボ測定を行
い、次にＮＭＲ検出可能な常磁性化合物を投与する。次
いで、投与から５〜９０分毎に引き続いてＴ1のインビ
ボ測定を行う。被検生体は実験期間中、腎臓を経て該化
合物を排出する。
検生体において緩和時間Ｔ1の最初のインビボ測定を行
い、次にＮＭＲ検出可能な常磁性化合物を投与する。次
いで、投与から５〜９０分毎に引き続いてＴ1のインビ
ボ測定を行う。被検生体は実験期間中、腎臓を経て該化
合物を排出する。
【００２２】投与の前後の緩和時間Ｔ1の逆数の差の対
数［すなわち、log(１/Ｔ1−１/Ｔ10)、ここでＴ1は投
与後の緩和時間、Ｔ10は投与前の緩和時間である］を時
間の関数としてプロットし、排出の半減期（Ｔ1／2）を
対数プロットの勾配から公知の方法に従って算出する
［Ｎ−Ｅ・バック（Back）らの「J. Pharm. Sci.」,７
２，７６５頁（１９８８年）参照］。このようにして得
た半減期の値から被検生体の糸球体濾過機能が診断で
き、それゆえに該生体の腎臓の健康度が評価できる。糸
球体濾過速度は、トゥイードル（Tweedle）の「ＮＭＲイ
メージングにおける緩和剤」、Ｊ−Ｃ．Ｇ．バンズリ（B
unzli）およびＧ．Ｒ．チョッピン（Choppin）の「生
命、化学および地球科学におけるランタニドプローブ、
その理論と実際」，チャプター５，１２７〜１７９頁，
エルセビア(１９８９年)の記載に従い、緩和時間データ
から算出できる。
数［すなわち、log(１/Ｔ1−１/Ｔ10)、ここでＴ1は投
与後の緩和時間、Ｔ10は投与前の緩和時間である］を時
間の関数としてプロットし、排出の半減期（Ｔ1／2）を
対数プロットの勾配から公知の方法に従って算出する
［Ｎ−Ｅ・バック（Back）らの「J. Pharm. Sci.」,７
２，７６５頁（１９８８年）参照］。このようにして得
た半減期の値から被検生体の糸球体濾過機能が診断で
き、それゆえに該生体の腎臓の健康度が評価できる。糸
球体濾過速度は、トゥイードル（Tweedle）の「ＮＭＲイ
メージングにおける緩和剤」、Ｊ−Ｃ．Ｇ．バンズリ（B
unzli）およびＧ．Ｒ．チョッピン（Choppin）の「生
命、化学および地球科学におけるランタニドプローブ、
その理論と実際」，チャプター５，１２７〜１７９頁，
エルセビア(１９８９年)の記載に従い、緩和時間データ
から算出できる。
【００２３】したがって、本発明は、(i)被検生体に内
生的な原子核からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナル強度
が測定可能でかつ該被検生体の測定場所に存在するＮＭ
Ｒ検出系を使用して、該測定場所における該シグナル強
度のインビボ測定を記録し、該測定に対応する縦緩和時
間Ｔ10を計算し、(ii)その後、該内生的原子核からのＮ
ＭＲシグナル強度を変更しうる、腎臓で排出される造影
剤を該被検生体に投与し、（iii）投与に続いて、該Ｎ
ＭＲ検出系を使用して、該造影剤の存在によって変更さ
れた該内生的原子核からのＮＭＲシグナル強度の一回以
上の測定を記録し、そのようにして得られた各シグナル
について、各測定に対応する縦緩和時間Ｔ1を決定し、
（iv）該Ｔ10値とＴ1値から半緩和時間Ｔ1／2を計算
し、(v)半緩和時間Ｔ1／2から該被検生体の糸球体濾過
を評価する、ことを特徴とする生体の糸球体濾過機能の
インビボ非スペクトロスコピック・非イメージング評価
法を提供する。
生的な原子核からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナル強度
が測定可能でかつ該被検生体の測定場所に存在するＮＭ
Ｒ検出系を使用して、該測定場所における該シグナル強
度のインビボ測定を記録し、該測定に対応する縦緩和時
間Ｔ10を計算し、(ii)その後、該内生的原子核からのＮ
ＭＲシグナル強度を変更しうる、腎臓で排出される造影
剤を該被検生体に投与し、（iii）投与に続いて、該Ｎ
ＭＲ検出系を使用して、該造影剤の存在によって変更さ
れた該内生的原子核からのＮＭＲシグナル強度の一回以
上の測定を記録し、そのようにして得られた各シグナル
について、各測定に対応する縦緩和時間Ｔ1を決定し、
（iv）該Ｔ10値とＴ1値から半緩和時間Ｔ1／2を計算
し、(v)半緩和時間Ｔ1／2から該被検生体の糸球体濾過
を評価する、ことを特徴とする生体の糸球体濾過機能の
インビボ非スペクトロスコピック・非イメージング評価
法を提供する。
【００２４】「測定場所」は、使用するＮＭＲ装置のサ
ンプリングセクションへの導入が可能であり、ＮＭＲシ
グナル強度のインビボ測定を行える部分ならば被検生体
のどの部分でもよい。測定場所は検査の対象とする器官
から離れた場所であってもよい。したがって、例えば、
手足を測定場所としても糸球体濾過機能が測定できる。
この場合、手足の血液中の生体異物化合物の濃度の低下
が腎臓の排出を反映する。測定場所としては、ヒトの場
合患者の腕などの手足が好ましく、身体部分として比較
的小さいために同様に比較的小さいサンプリングセクシ
ョンを有するＮＭＲ装置へ導入可能という理由で、手指
または足指、あるいは耳たぶ（特に好ましい）が最も好
ましい。このような場合、必要とされる全設備が最小化
され、患者のベッドサイドにおいても本発明方法が使用
できるようになる。被検生体の排出器官の状態（糸球体
濾過など）に関する情報を提供する造影剤などの生体異
物化合物のベッドサイドモニタリングは、臨床セッティ
ングにおいて利点を提供する。例えば、深刻な病状の患
者を別のモニタリング場所へ移動せずにモニターでき、
そして比較的小さい設備なので、より安価で携帯しやす
い。
ンプリングセクションへの導入が可能であり、ＮＭＲシ
グナル強度のインビボ測定を行える部分ならば被検生体
のどの部分でもよい。測定場所は検査の対象とする器官
から離れた場所であってもよい。したがって、例えば、
手足を測定場所としても糸球体濾過機能が測定できる。
この場合、手足の血液中の生体異物化合物の濃度の低下
が腎臓の排出を反映する。測定場所としては、ヒトの場
合患者の腕などの手足が好ましく、身体部分として比較
的小さいために同様に比較的小さいサンプリングセクシ
ョンを有するＮＭＲ装置へ導入可能という理由で、手指
または足指、あるいは耳たぶ（特に好ましい）が最も好
ましい。このような場合、必要とされる全設備が最小化
され、患者のベッドサイドにおいても本発明方法が使用
できるようになる。被検生体の排出器官の状態（糸球体
濾過など）に関する情報を提供する造影剤などの生体異
物化合物のベッドサイドモニタリングは、臨床セッティ
ングにおいて利点を提供する。例えば、深刻な病状の患
者を別のモニタリング場所へ移動せずにモニターでき、
そして比較的小さい設備なので、より安価で携帯しやす
い。
【００２５】使用するＮＭＲ装置は被検生体の一部を導
入可能であり、ＮＭＲシグナル強度を測定可能なサンプ
リングセクションを備えるならばどの装置であってもよ
い。このような装置としては、市販のＩＢＭまたはブル
カー(Ｂruker)ＰＣシリーズアナライザー（ＰＣ１０，
ＰＣ２０およびＰＣ４０スピンアナライザー）が挙げら
れる。実施例で用いるＰＣ２０装置は、1Ｈの検出には
０．５テスラ磁場中、２０ＭＨｚで作動する（手指など
の手足を導入するために、ＰＣ１０またはＰ２０などの
装置のサンプル台を適当に低くしてもよい）。
入可能であり、ＮＭＲシグナル強度を測定可能なサンプ
リングセクションを備えるならばどの装置であってもよ
い。このような装置としては、市販のＩＢＭまたはブル
カー(Ｂruker)ＰＣシリーズアナライザー（ＰＣ１０，
ＰＣ２０およびＰＣ４０スピンアナライザー）が挙げら
れる。実施例で用いるＰＣ２０装置は、1Ｈの検出には
０．５テスラ磁場中、２０ＭＨｚで作動する（手指など
の手足を導入するために、ＰＣ１０またはＰ２０などの
装置のサンプル台を適当に低くしてもよい）。
【００２６】使用する磁場強度は、≧０．０２テスラ、
好ましくは約０.１および０.５テスラであり、０．５テ
スラが最も好ましい。磁場強度の均一度はバックグラウ
ンドおよびノイズを越える検出可能なシグナルが提供さ
れるように選択するのが好ましく、例えば、約１〜１０
ppmである。放射周波数は検出する原子核に応じて適当
に選択できる。０．１〜０．５テスラ磁場における1Ｈ
検出用の放射周波数は、４〜２０ＭＨｚである。次に記
載する実施例において本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は本発明の請求の範囲を限定するものでは
ない。
好ましくは約０.１および０.５テスラであり、０．５テ
スラが最も好ましい。磁場強度の均一度はバックグラウ
ンドおよびノイズを越える検出可能なシグナルが提供さ
れるように選択するのが好ましく、例えば、約１〜１０
ppmである。放射周波数は検出する原子核に応じて適当
に選択できる。０．１〜０．５テスラ磁場における1Ｈ
検出用の放射周波数は、４〜２０ＭＨｚである。次に記
載する実施例において本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は本発明の請求の範囲を限定するものでは
ない。
【００２７】
【実施例】実施例１ 本発明による腎臓状態モニター法について説明するため
に、ラットにプロハンスを注射し、プロハンスと水のプ
ロトンの相互作用に基づくＴ1の経時変化を分析する。
測定場所は検体ラットの尾部であり、該尾部をブルカー
／ＩＢＭＰＣ２０スピンアナライザー（市販製品）のサ
ンプル管に掛留する。プロハンス０．５ミリモル／kgを
注射する前後の両方に、ラットのプロトンＴ1データを
記録する。ラットの尾部の先端から約１０mmの部分を、
ＩＢＭＰＣ２０リラクソメーターで、４０℃、０．５テ
スラ、２０ＭＨｚの条件で、インバージョン・リカバリ
ー法［フクシマ（Fukushima）らの「エクスペリメンタル
・パルス・ＮＭＲ，ナッツ・アンド・ボルツ・アプロー
チ」，（アディソン−ウェスリー，１９８１年）参照］
を用いてＴ1を測定する。プロハンス注入によるプロト
ンのＴ1の経時変化を注射後２時間５分間隔で追跡す
る。注入の前後のＴ1緩和速度（緩和時間Ｔ1の逆数）の
差の対数［すなわち、log(１/Ｔ1−１/Ｔ10)］を時間の
関数としてプロットする。排出の半減期（Ｔ1/2）を対
数プロットの勾配から算出する。結果を表１に示す。腎
切除ラットのプロトンＴ1データも集め、正常ラットと
の比較に用いる（表１参照）。
に、ラットにプロハンスを注射し、プロハンスと水のプ
ロトンの相互作用に基づくＴ1の経時変化を分析する。
測定場所は検体ラットの尾部であり、該尾部をブルカー
／ＩＢＭＰＣ２０スピンアナライザー（市販製品）のサ
ンプル管に掛留する。プロハンス０．５ミリモル／kgを
注射する前後の両方に、ラットのプロトンＴ1データを
記録する。ラットの尾部の先端から約１０mmの部分を、
ＩＢＭＰＣ２０リラクソメーターで、４０℃、０．５テ
スラ、２０ＭＨｚの条件で、インバージョン・リカバリ
ー法［フクシマ（Fukushima）らの「エクスペリメンタル
・パルス・ＮＭＲ，ナッツ・アンド・ボルツ・アプロー
チ」，（アディソン−ウェスリー，１９８１年）参照］
を用いてＴ1を測定する。プロハンス注入によるプロト
ンのＴ1の経時変化を注射後２時間５分間隔で追跡す
る。注入の前後のＴ1緩和速度（緩和時間Ｔ1の逆数）の
差の対数［すなわち、log(１/Ｔ1−１/Ｔ10)］を時間の
関数としてプロットする。排出の半減期（Ｔ1/2）を対
数プロットの勾配から算出する。結果を表１に示す。腎
切除ラットのプロトンＴ1データも集め、正常ラットと
の比較に用いる（表１参照）。
【００２８】プロハンス、153Ｇｄ標識プロハンスおよ
び99mＴｃ（ＤＴＰＡ）（テクネプレックス（Thchneple
x：商標），テクネチウム−ジエチレントリアミン五酢
酸）をそれぞれ０．５ミリモル／kgを同時に静脈内注射
にて投与する操作を行う。この操作では確認実験として
インビトロ法でも糸球体濾過速度を決定する。この操作
においては、同一ラットから同じ時間間隔で、複数の検
体（ｎ＝３）から、ラットの血液サンプルと尾部のＴ1
データが得られる。血液サンプルをインビトロでアッセ
イして、153Ｇｄ標識プロハンスおよび99mＴｃ（ＤＴＰ
Ａ）の血液中の濃度を測定し、その変化パーセントを時
間の関数としてプロットしてＴ1/2を得る。Ｔ1/2のデー
タもまたlog(１/Ｔ1−１/Ｔ10)対時間のプロットの勾配
から算出される。これらの２種類のラットのＴ1/2を表
１に示し、図２においても比較する。図２からわかるよ
うに、インビトロ法と本発明インビボ法のＴ1/2が高度
の一致性を示すことから、望ましくない放射性核種トレ
ーサーの操作上の予防措置や血液や尿のサンプリングを
必要としない糸球体濾過機能の検査に有用な非浸入性Ｎ
ＭＲ技術としての本発明インビボ法の可能性が説明され
る。
び99mＴｃ（ＤＴＰＡ）（テクネプレックス（Thchneple
x：商標），テクネチウム−ジエチレントリアミン五酢
酸）をそれぞれ０．５ミリモル／kgを同時に静脈内注射
にて投与する操作を行う。この操作では確認実験として
インビトロ法でも糸球体濾過速度を決定する。この操作
においては、同一ラットから同じ時間間隔で、複数の検
体（ｎ＝３）から、ラットの血液サンプルと尾部のＴ1
データが得られる。血液サンプルをインビトロでアッセ
イして、153Ｇｄ標識プロハンスおよび99mＴｃ（ＤＴＰ
Ａ）の血液中の濃度を測定し、その変化パーセントを時
間の関数としてプロットしてＴ1/2を得る。Ｔ1/2のデー
タもまたlog(１/Ｔ1−１/Ｔ10)対時間のプロットの勾配
から算出される。これらの２種類のラットのＴ1/2を表
１に示し、図２においても比較する。図２からわかるよ
うに、インビトロ法と本発明インビボ法のＴ1/2が高度
の一致性を示すことから、望ましくない放射性核種トレ
ーサーの操作上の予防措置や血液や尿のサンプリングを
必要としない糸球体濾過機能の検査に有用な非浸入性Ｎ
ＭＲ技術としての本発明インビボ法の可能性が説明され
る。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例２ 本発明方法を腎悪化または腎不全の可能性がある傷害後
などの患者の腎臓機能をモニターするのに使用する。図
３および図４に、プロハンスなどの腎排出生体異物化合
物をボーラス（一度に多量）注射した後（図３）または
コンスタント（一定量ずつ）注射した後（図４）の緩和
時間Ｔ1の逆数と時間の関係を示す。図３（ここではボ
ーラス注射を行う）においては、１/Ｔ1の値は鋭く増加
し、次いでＴ10に達するまで経時減少を示す。腎損傷
（腎不全など）が起こる場合、１/Ｔ1の値はよりゆっく
りと経時減少する。図４（ここではコンスタント注射を
行う）においては、１/Ｔ1の値は鋭く増加し、次いで正
常患者では排出速度が注入速度と等しくなる安定状態で
一定となる。腎損傷（腎不全など）が起こる場合、１/
Ｔ1の値は経時増加を続ける。
などの患者の腎臓機能をモニターするのに使用する。図
３および図４に、プロハンスなどの腎排出生体異物化合
物をボーラス（一度に多量）注射した後（図３）または
コンスタント（一定量ずつ）注射した後（図４）の緩和
時間Ｔ1の逆数と時間の関係を示す。図３（ここではボ
ーラス注射を行う）においては、１/Ｔ1の値は鋭く増加
し、次いでＴ10に達するまで経時減少を示す。腎損傷
（腎不全など）が起こる場合、１/Ｔ1の値はよりゆっく
りと経時減少する。図４（ここではコンスタント注射を
行う）においては、１/Ｔ1の値は鋭く増加し、次いで正
常患者では排出速度が注入速度と等しくなる安定状態で
一定となる。腎損傷（腎不全など）が起こる場合、１/
Ｔ1の値は経時増加を続ける。
【図面の簡単な説明】
【図１】 プロハンスを注射した正常ラットおよび腎切
除ラットの尾部で測定したプロトンのＴ1データであ
る。プロハンスはラットの尾部からの1ＨＮＭＲシグナ
ルに影響を与える常磁性生体異物化合物である。
除ラットの尾部で測定したプロトンのＴ1データであ
る。プロハンスはラットの尾部からの1ＨＮＭＲシグナ
ルに影響を与える常磁性生体異物化合物である。
【図２】 プロハンスおよびテクネプレックスを注射し
たラットの血液プールのＴ1データおよび平均注射量
（ＩＤ）パーセントである。テクネプレックスは糸球体
濾過によって排出される放射性診断剤であり、腎機能の
評価に用いることができる。
たラットの血液プールのＴ1データおよび平均注射量
（ＩＤ）パーセントである。テクネプレックスは糸球体
濾過によって排出される放射性診断剤であり、腎機能の
評価に用いることができる。
【図３】 腎臓で排出される生体異物化合物をボーラス
投与された患者における、緩和時間Ｔ1の逆数の時間に
対する関数である。
投与された患者における、緩和時間Ｔ1の逆数の時間に
対する関数である。
【図４】 腎臓で排出される生体異物化合物をコンスタ
ント投与された患者における緩和時間Ｔ1の逆数の時間
に対する関数である。
ント投与された患者における緩和時間Ｔ1の逆数の時間
に対する関数である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハリー・ウィリアム・ストラウス アメリカ合衆国ニュージャージー州スキル マン、サワーランド・ヒルズ・ロード47番 (72)発明者 エイドリアン・ディ・ナン アメリカ合衆国ニュージャージー州リンゴ ーズ、リンベイル・ロード115番
Claims (20)
- 【請求項１】 ＮＭＲ検出可能な生体異物化合物の濃度
のインビボ非スペクトロスコピック・非イメージング測
定法であって、 （ａ）生体異物化合物からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグ
ナル強度が測定可能でかつ被検生体の測定場所に存在す
るＮＭＲ検出系を使用して、該測定場所における、該シ
グナル強度の一回以上のインビボ測定を記録し、 (ｂ)上記ステップ(ａ)で得られる該一回以上の測定にお
けるシグナル強度と標準のシグナル強度を比較して該生
体異物化合物の濃度を決定する、ことを特徴とするＮＭ
Ｒ検出可能な生体異物化合物の濃度のインビボ非スペク
トロスコピック・非イメージング測定法。 - 【請求項２】 生体異物化合物が、1Ｈ，13Ｃ，15Ｎ，
19Ｆ，23Ｎａおよび／または31Ｐから選ばれるＮＭＲ検
出可能な原子核を有する請求項１に記載の測定法。 - 【請求項３】 被検生体に内生的でＮＭＲ検出可能な原
子核を有する化合物からのシグナルを変更することによ
って、生体異物化合物がＮＭＲ検出可能である請求項１
に記載の測定法。 - 【請求項４】 内生的でＮＭＲ検出可能な原子核が、水
のプロトンである請求項１に記載の測定法。 - 【請求項５】 （i）生体異物化合物を投与する前に、
シグナル強度の測定が可能でかつ被検生体の測定場所に
存在するＮＭＲ検出系を使用して、該被検生体の測定場
所における、該被検生体に内生的な原子核からのＮＭＲ
シグナル強度の一回のインビボ測定を記録し、 (ii）該内生的原子核からのＮＭＲシグナル強度を変更
しうる該生体異物化合物を該被検生体に投与し、 (iii)次いで、該ＮＭＲ検出系を使用して、該生体異物
化合物の存在によって変更された該内生的原子核からの
ＮＭＲシグナル強度のインビボ測定を記録し、 (iv)ステップ(i)で得られた測定値とステップ（iii）で
得られた測定値を比較して該生体異物化合物の濃度を決
定する；ことを特徴とする請求項１に記載の測定法。 - 【請求項６】 （i）生体異物化合物がそれ自体にＮＭ
Ｒ検出可能な原子核を有するか、または該化合物が被検
生体に内生的な原子核からのＮＭＲシグナルの強度を変
更しうるような生体異物化合物を被検生体に投与し、 (ii)次いで、シグナル強度の測定が可能でかつ被検生体
の測定場所に存在するＮＭＲ検出系を使用して、該被検
生体の測定場所における、該生体異物化合物自体のＮＭ
Ｒ検出可能な原子核または該化合物によって変更された
内生的原子核によって発生されるＮＭＲシグナル強度の
インビボ測定を記録し、 (iii）その後、排出および／または代謝による該被検生
体からの該生体異物化合物のクリアランスが完了する前
に、ステップ(ii)を少なくとも１回繰り返し、 (iv)ステップ(ii)で得られた測定値とステップ（iii）
で得られた測定値を、時間の関数として比較することに
よって、該生体異物化合物の濃度を決定する；ことを特
徴とする請求項１に記載の測定法。 - 【請求項７】 ＮＭＲシグナル強度が、緩和時間Ｔ1、
緩和時間Ｔ2、Ｔ1ρ、 【化１】 原子核密度またはＫｎで表される請求項１に記載の測定
法。 - 【請求項８】 測定場所がヒトの腕、手指、足指または
耳たぶである請求項１に記載の測定法。 - 【請求項９】 生体異物化合物が医薬的活性化合物であ
る請求項２に記載の測定法。 - 【請求項１０】 連続的な測定をステップ（ａ）におい
て行い、時間中のシグナル強度の変化を比較することに
よって、医薬的活性化合物の排出および／または代謝速
度をステップ（ｂ）において測定する請求項９に記載の
測定法。 - 【請求項１１】 医薬的活性化合物が19Ｆ−含有薬物ま
たは13Ｃ−含有薬物である請求項１０に記載の測定法。 - 【請求項１２】 生体異物化合物が常磁性造影剤である
請求項４に記載の化合物。 - 【請求項１３】 連続的な測定をステップ（ａ）におい
て行い、時間中のシグナル強度の変化を比較することに
よって、被検生体の排出器官の状態をステップ（ｂ）に
おいて測定する請求項１２に記載の測定法。 - 【請求項１４】 造影剤がＧｄ−ジエチレントリアミン
五酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、Ｇｄ−ジエチレントリアミ
ン三酢酸ビスメチルアミド（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭ
Ａ）、Ｇｄ−テトラアザシクロドデカン四酢酸（Ｇｄ−
ＤＯＴＡ）またはＧｄ−ヒドロキシプロピルテトラアザ
シクロドデカン三酢酸（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）である
請求項１３に記載の測定法。 - 【請求項１５】 生体の糸球体濾過機能のインビボ非ス
ペクトロスコピック・非イメージング評価法であって、 (i)被検生体に内生的な原子核からの核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）シグナル強度が測定可能でかつ該被検生体の測定場
所に存在するＮＭＲ検出系を使用して、該測定場所にお
ける該シグナル強度のインビボ測定を記録し、該測定に
対応する縦緩和時間Ｔ10を計算し、 (ii)その後、該内生的原子核からのＮＭＲシグナル強度
を変更しうる、腎臓で排出される造影剤を該被検生体に
投与し、 （iii）投与に続いて、該ＮＭＲ検出系を使用して、該
造影剤の存在によって変更された該内生的原子核からの
ＮＭＲシグナル強度の一回以上の測定を記録し、そのよ
うにして得られた各シグナルについて、各測定に対応す
る縦緩和時間Ｔ1を決定し、 （iv）該Ｔ10値とＴ1値から半緩和時間Ｔ1／2を計算
し、 (v)半緩和時間Ｔ1／2から該被検生体の糸球体濾過を評
価する、ことを特徴とする評価法。 - 【請求項１６】 被検生体がヒトである請求項１５に記
載の評価法。 - 【請求項１７】 測定場所がヒトの腎臓から離れている
請求項１６に記載の評価法。 - 【請求項１８】 測定場所がヒトの手指、足指または耳
たぶである請求項１７に記載の評価法。 - 【請求項１９】 ＮＭＲ検出可能な生体異物化合物の、
被検生体の一個以上の排出器官によるクリアランス速度
のインビボ測定法であって、 （ａ）生体異物化合物からの核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグ
ナル強度が測定可能でかつ被検生体の測定場所に位置す
るＮＭＲ検出系を使用して、該１個以上の排出器官から
離れている測定場所において、該シグナル強度の一回以
上のインビボ測定を記録し、 (ｂ)ステップ（ａ）で得られる一回以上の測定のシグナ
ル強度を標準のシグナル強度と比較して該生体異物化合
物のクリアランス速度を決定する、ことを特徴とする測
定法。 - 【請求項２０】 一個以上の器官が被検生体の腎臓のひ
とつまたは両方であり、腎臓の機能状態を該クリアラン
ス速度によって測定する請求項１９に記載の測定法。
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