CN109475403A - 用于旋转袖修复的工程化肌腱移植物 - Google Patents

用于旋转袖修复的工程化肌腱移植物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及组织工程，并且更具体地涉及一种用于使用无支架三维工程化肌腱构造来治疗或修复旋转袖或其它肌腱撕裂或损伤的方法。

Description

用于旋转袖修复的工程化肌腱移植物
技术领域
本公开涉及组织工程，并且更具体地涉及一种或多种无支架肌腱构造以及用于使用一种或多种植入式无支架肌腱构造来治疗肌腱例如旋转袖撕裂或损伤的方法。
背景技术
肌腱是将肌肉附接到骨骼的纤维性结缔组织。肌腱用于移动其所附接的骨骼或结构 (Vorvick等人，《Medline Plus》，U.S.NLM，2014年)。
旋转袖(RC)撕裂是美国最常见的骨骼科疾病之一，每年进行超过75,000次修复手术(Vitale等人，《肩部和肘部手术期刊(J.Shoulder and Elbow Surg)》第16卷(第2 期)，第181到197页(2007年)并且每年的医疗保健费用估计为300亿美元。用当前的缝合或增强支架技术来治愈RC撕裂无法再生天然肌腱骨骼界面并且反而形成易于失效的较弱的纤维血管瘢痕。这个界面的再生对于改善临床结果至关重要。
迄今为止，用于旋转袖修复的标准是单排或双排缝合技术。由于缺乏天然肌腱-骨骼界面或“附着点(enthesis)”的再生，因此使用缝合技术来修复RC在20％到57％的时间内失败(Montgomery等人，《运动医学临床期刊(Clin Sports Med.)》第31卷(第4 期)，第693到712页，2012年；Montgomery等人，《肌肉骨骼医学时论(Curr Rev Musculoskelet Med.)》第4卷(第4期)，第221到230页，2011年；Zhang等人，《关节镜检查(Arthroscopy)》第30卷(第4期)，第436到443页，2014年；Zhang等人，《关节镜检查(Arthroscopy)》第29卷(第4期)，第623到629页，2013年)。目前， 42％的RC修复(30,000/年)用生物或合成贴剂进行机械加固。常用生物贴剂的功效令人沮丧，再撕裂率接近91％(Ratcliffe等人，《生物化学工程年鉴(Ann Biomed Eng.)》第43卷(第3期)，第819到831页，2015年)。附着点的再生对于改善临床结果至关重要。
发明内容
本文提供了一种用于在旋转袖修复手术中修复肌腱的被设计用于旋转袖修复的无支架三维(3-D)组织工程化肌腱移植物(ETG-RC)，以及用于制造旋转袖修复构造的方法和系统。构造还可用于修复其它受损肌腱。本文的构造提供了在肌腱修复期间将肌腱构造在一端固定到骨骼，并且提供了在肌腱修复期间在相对端处固定到肌腱，从而给出了示出体内形成附着点的迹象的完全整合的组织结构。
在各个实施例中，本公开提供了一种旋转袖修复构造，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述旋转袖修复构造包括：i)骨骼固定端，其中所述骨骼固定端包括用于在肌腱修复手术中固定到骨骼的单个肌腱组织柱，并且在相对端处，柱分支以形成所述肌腱构造的肌腱固定端；以及ii)肌腱固定端，所述肌腱固定端具有两个或更多个肌腱叉(tendonprong)，所述肌腱叉各自具有用于在肌腱修复手术中固定到肌腱的自由端，并且在相对端处，所述叉端融合以形成所述构造的所述骨骼固定端的一端。设想，肌腱构造是无支架三维组织构造。还设想，肌腱修复构造是用于修复其它受损肌腱的肌腱修复构造，而不仅仅是旋转袖。
在各个实施例中，所述肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个叉。
在各个实施例中，所述骨骼固定端的直径为约3mm到6mm。在各个实施例中，所述肌腱固定端叉中的每一个的直径为约2mm到3mm。
在各个实施例中，所述肌腱构造的总长度为约4cm到约10cm。在各个实施例中，所述肌腱固定端叉开始于整个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)处。在各个实施例中，所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。在各个实施例中，所述肌腱固定端叉中的每一个的长度为约1cm到5cm。
在一个实施例中，所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm且直径为3mm到6mm，并且所述肌腱固定端的长度为约1cm到5cm且直径为2mm到3mm。在各个实施例中，肌腱构造包括骨骼固定端和在肌腱固定端处的三个肌腱叉。
在各个实施例中，本公开提供了一种用于治疗或修复受试者的旋转袖撕裂的方法，其包括：a)制造旋转袖修复构造，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述肌腱构造包括：i)骨骼固定端，其中所述骨骼固定端包括用于在肌腱修复手术中固定到骨骼的单个肌腱组织柱，并且在相对端处，所述柱分支以形成所述肌腱构造的肌腱固定端；以及ii) 肌腱固定端，所述肌腱固定端具有两个或更多个肌腱叉，所述肌腱叉各自具有用于在肌腱修复手术中固定到肌腱的自由端，并且在相对端处，所述叉端融合以形成所述构造的所述骨骼固定端的一端；b)将所述旋转袖修复构造植入受损或撕裂的旋转袖部位中。
在各个实施例中，所述方法进一步包括使用对缝法来允许所述旋转袖修复构造进入所述受损肌腱并进入骨隧道。设想，所述骨骼固定端穿过所述骨隧道并在体内在肌腱修复期间在远端缝合到骨膜并且所述肌腱固定端叉在体内缝合到肌腱。
在各个实施例中，所述旋转袖修复构造在植入之前已经冷冻。在各个实施例中，所述旋转袖修复构造在-70℃或-80℃±5℃的范围内冷冻。在各个实施例中，所述旋转袖修复构造在植入之前被允许在4℃下解冻长达3小时。在各个实施例中，所述旋转袖修复构造在植入前被允许在4℃下解冻1小时、2小时或3小时。
设想，用于使用本文所描述的肌腱构造来进行旋转袖修复的方法可用于通常进行缝合修复的任何肌腱。本文的公开内容提供了肌腱修复构造或肌腱缝合修复构造，所述肌腱修复构造具有针对旋转袖修复构造阐述的特征，例如，具有如本文所描述的骨骼固定端和肌腱固定端。还提供了一种修复肌腱的方法，其包括植入如本文所描述的肌腱修复构造。还设想了一种用于制造肌腱修复构造或肌腱缝合修复构造的方法和系统，所述肌腱修复构造具有本文所描述的特征，例如，具有如本文所描述的骨骼固定端和肌腱固定端。
在各个实施例中，修复是关于旋转袖中的肌腱，包含冈上肌肌腱、冈下肌肌腱、肩胛下肌肌腱和小圆肌肌腱。可以使用本方法在肌腱修复中修复的其它肌腱包含但不限于脚踝、膝盖、手部、脚部或肩部的跟腱、手指或手部肌腱、屈肌肌腱、伸肌肌腱、腓骨肌腱、肱二头肌肌腱、肱三头肌肌腱、髌骨肌腱、肘部肌腱和其它肌腱。
在各个实施例中，所述旋转袖修复构造在植入后在体内建立附着点。在各个实施例中，旋转袖植入物在体内展现出对齐的胶原原纤维。
在一个实施例中，与未治疗的受试者相比，旋转袖或其它肌腱的损害减少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多。在一个实施例中，旋转袖的移动性和/或强度提高1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、 10倍或更多。使用本领域技术人员已知的技术来测量损害和移动性。
在各个实施例中，有需要的受试者是哺乳动物。在各个实施例中，受试者是人。
本文还设想了一种形成旋转袖修复构造的方法，所述旋转袖修复构造是肌腱构造、具有骨骼固定端和肌腱固定端，所述方法包括：(a)将骨髓基质细胞放置在纤维化生长培养基中的底物上而不将所述细胞放置在外源性支架中，并且允许所述细胞形成融合性肌腱单层，其中三维肌腱构造经由所述单层从所述底物脱离而形成；(b)允许在培养物中生长单肌腱构造，直到所述三维肌腱构造的直径为约1mm到2mm且长度为4cm到10cm；(c)将两个或更多个单肌腱构造在纤维化分化培养基中纵向并排放置在培养物中，从而使得所述两个或更多个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3) 融合在一起成为所述修复构造的所述骨骼固定端以附接到骨骼，并且所述肌腱构造的其余的约1/2到三分之一(1/3)被保留用于形成所述修复构造的所述肌腱固定端的单独的肌腱叉。
在各个实施例中，六个单肌腱构造放置在培养物中，并且所述骨骼固定端是通过在一端融合所有六个构造而形成，且所述肌腱固定端是通过将两个肌腱构造配对在一起形成所述构造的所述肌腱固定端中的所述肌腱叉中的单个肌腱叉(在这种情况下，产生三个叉)而形成。
在各个实施例中，包括肌腱构造的旋转袖构造在肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个肌腱叉。在各个实施例中，肌腱构造在肌腱固定端具有3个肌腱叉。
在各个实施例中，允许旋转袖修复构造在培养物中生长至少6周。例如，可以允许修复构造在培养物中生长6周、7周或8周。
在各个实施例中，所述方法进一步包括在-80℃±5℃下冷冻所述旋转袖修复构造。
在各个实施例中，所述方法进一步包括在培养物中生长至少6到8周后在-80℃±5℃下冷冻所述旋转袖修复构造。
在各个实施例中，所述纤维化生长培养基包含碱性成纤维细胞生长因子、地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶和L-脯氨酸中的一种或多种。在各个实施例中，所述纤维化分化培养基包含地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶、L-脯氨酸和转化生长因子β中的一种或多种。
还提供了一种用于形成旋转袖修复构造的系统，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述系统包括：a)底物；b)骨髓基质细胞，所述骨髓基质细胞设置在所述底物上而不将所述细胞放置在外源性支架中；c)纤维化生长培养基，所述纤维化生长培养基被设置成与所述骨髓基质细胞接触，这使所述细胞在体外培养时生成细胞外基质并且自组织以形成融合性肌腱单层；其中三维肌腱构造经由所述单层从所述底物脱离而形成；d) 将在(c)中形成的两个或更多个单肌腱构造在纤维化分化培养基中纵向并排放置在培养物中，从而使得所述两个或更多个构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3) 融合在一起成为所述修复构造的所述骨骼固定端并且所述肌腱构造的其余的约1/2到1/3被保留用于形成所述修复构造的所述肌腱固定端的单独的肌腱叉。任选地，在(d)中，六个肌腱构造放置在培养物中，并且所述骨骼固定端是通过融合所有六个构造而形成，且所述肌腱固定端是通过将两个肌腱构造配对在一起形成所述构造的所述肌腱固定端中的所述肌腱叉中的一个肌腱叉而形成。
在所述系统的各个实施例中，肌腱构造的总长度为约4cm到约10cm。在系统的各个实施例中，肌腱固定端叉开始于整个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二 (2/3)处。在所述系统的各个实施例中，所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。在所述系统的各个实施例中，所述肌腱固定端叉中的每一个的长度为约1cm到5cm。
在所述系统的各个实施例中，所述骨骼固定端的直径为约3mm到6mm。在系统的各个实施例中，所述肌腱固定端叉中的每一个的直径为约2mm到3mm。
在一个实施例中，所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm且直径为3mm到6mm，并且所述肌腱固定端的长度为约1cm到5cm且直径为2mm到3mm。
在所述系统的各个实施例中，包括肌腱构造的旋转袖构造在肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个肌腱叉。在各个实施例中，肌腱构造在肌腱固定端具有3个肌腱叉。
在所述系统的各个实施例中，所述纤维化生长培养基包含碱性成纤维细胞生长因子、地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶和L-脯氨酸中的一种或多种。在所述系统的各个实施例中，所述纤维化分化培养基包含地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶、L-脯氨酸和转化生长因子β中的一种或多种。
所述系统进一步包含以间隔关系紧固到底物的至少两个锚固件。在各个实施例中，培养物中的每个构造在3-D构造形成期间由锚固件固持在一个或多个位置。所述系统进一步包含含有培养物中的细胞的分化培养基，所述分化培养基包括设置在底物上的抗坏血酸-2-磷酸酶、L-脯氨酸、转化生长因子β(TGF-β)和/或地塞米松中的一种或多种，其中3-D组织中的至少一些与锚固件接触。在一定条件下在体外培养细胞以允许细胞融合并自组织成3-D组织，并且当锚固件从底物脱离形成三维肌腱构造时，所述锚固件捕获单层。
前述发明内容并非旨在限定本发明的每个方面，并且在其它部分如具体实施方式中描述了另外的方面。整个文档旨在作为统一的公开内容相关联，并且应理解，设想了本文所描述的特征的所有组合，即便特征的组合未在本文档的同一个句子或段落或部分中找到。
除了前述内容之外，作为另外的方面，本发明包含范围无论以任何方式均比上述特定段落所限定的变化窄的本发明的所有实施例。例如，本发明的被描述为属的某些方面，并且应理解，属的每个成员单独地是本发明的一个方面。此外，被描述为属或选择属的成员的方面应被理解为包含属的两个或更多个成员的组合。尽管一个或多个申请人发明了本文所描述的本发明的全部范围，但申请人并不旨在将其他人的现有技术工作中所描述的主题分段。因此，如果段落范围内的法定现有技术通过专利局或其他实体或个人引起一个或多个申请人的注意，则所述一个或多个申请人根据适用的专利法保留行使修订权的权利以重新限定此类段落的主题从而将此类法定现有技术或法定现有技术的显而易见的变化明确排除在此类段落的范围之外。由此类修订段落限定的本发明的变化也旨在作为本发明的各个方面。
附图说明
图1A是用于形成旋转袖修复构造的示例性过程的示意图。图1B示出了由在骨骼固定端融合在一起的六个线性肌腱组织组成且具有三个叉和肌腱固定端的旋转袖构造。
图2A到图2F示出了在修复手术和6个月恢复期之后来自绵羊的旋转袖的附着点的射线照相和总体形态。肩关节的X射线照片示出了适当且一致的锚固放置，任一手术组中无显著旋转袖关节退化(图2A到图2C)。在尸检当天来自每组的代表性冈下肌肌腱的总视图(图2D到图2F)。
图3示出了对绵羊切线模量的对照肌腱旋转袖和修复肌腱旋转袖的生物力学测试。肌腱-骨骼界面的平均模量如下：对侧(106MPa±24MPa，n＝20，P<0.0001ETG-RC， P<0.0001SO)，ETG-RC修复(33MPa±16MPa，n＝10，P＝0.34)并且仅缝合修复(21 MPa±7MPa，n＝11，P＝0.34)。
图4A到图4K示出了胶原排列、纤维软骨形成和附着点处的H&E。天狼猩红染色的附着点(图4A)对侧肩部，(图4B)ETG-RC修复，(图4C)仅缝合修复。图像在偏振光下可视化并以X4放大倍数进行成像。(图4D)平均灰度值。(#)表示与对侧肩部相比的统计学显著性(p<0.05)。(*)表示与ETG肩部相比的统计学显著性。误差线表示+/-SD。附着点处异染性染色的纤维软骨形成。(图4E)对侧肩部，(图4F)ETG-RC 修复，(图4G)缝合仅修复。以x4放大倍数来拍摄图像。(图4H)附着点处的异染性百分比。H&E染色的附着点(图4I)对侧肩部，(图4J)ETG-RC修复，(图4K)仅缝合修复。箭头指向肌腱-骨骼界面。
具体实施方式
本文提供了一种用于在旋转袖撕裂-修复手术中修复肌腱的被设计用于旋转袖修复的无支架三维组织工程化肌腱移植物(ETG-RC)，以及用于制造旋转袖修复构造的方法和系统。本文的构造提供了在肌腱修复期间将肌腱构造在一端固定到骨骼，并且提供了在肌腱修复期间在相对端处固定到肌腱，从而给出了示出体内形成附着点的迹象的完全整合的组织结构。
除非另有说明，否则本申请(包含说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下文中给出的定义。
如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则不定冠词“一个/一种(a/an)”和定冠词“所述(the)”包含复数以及单数指示物。
术语“约(about/approximately)”意指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，所述可接受误差部分取决于如何测量或确定所述值。在某些实施例中，术语“约”意指在1个、2个、3个或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、 2％、1％、0.5％或0.05％内。每当术语“约”在一系列两个或更多个数值中的第一数值之前时，应理解，术语“约”适用于所述系列中的每个数值。
术语“环境温度”和“室温”在本文中可互换使用并且是指周围环境(例如，进行反应或储存组合物的房间)的温度。在某些实施例中，环境温度或室温为约15℃到约 28℃、或约15℃到约25℃、或约20℃到约28℃、或约20℃到约25℃、或约22℃到约 28℃、或约22℃到约25℃的范围。术语“冷冻(freezing/frozen)”是指周围环境的温度小于0℃，包含-20℃、-70℃和-80℃。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat/treating)”) 是指植入部分或完全缓和、减轻、缓解、减少旋转袖或肌腱伤害的一个或多个症状或特征的严重程度和/或减少其发生率的旋转袖修复构造或肌腱构造，无论所述伤害是急性伤害还是由于变性或特定疾病、病症和/或病状造成的伤害。
如本文所使用的，“修复”或“延迟”肌腱损伤或撕裂如旋转袖损伤或旋转袖撕裂是指用于治疗肌腱区域中的伤害或损伤部位例如旋转袖的方法。损伤是指与正常的未受损旋转袖肌腱相比，受试者的旋转袖的肌腱结构中的撕裂、磨损、病变或其它畸变或伤口。在一些实施例中，损伤是由于旋转袖或旋转袖周围区域的创伤引起的，从而使得旋转袖受损。在其它实施例中，旋转袖损伤是由于随时间推移的正常退化或由于退行性病症导致的旋转袖退化引起的。修复旋转袖或肌腱损伤是为了部分或完全治愈旋转袖中的伤口。延迟损伤是为了缩减或减缓旋转袖或肌腱中的进展所带来的初始损伤，由此防止进一步的损伤。为了防止进一步的损伤，减缓或停止旋转袖或肌腱中的损伤的进展，从而使得在所述部位并未观察到显著的额外损伤。
如本文所使用的“肌腱构造”是指衍生自培养物中的细胞的构造，所述细胞形成具有肌腱的特性的三维构造，并且所述构造在一端具有骨骼固定端并且在其相对端具有肌腱固定端，所述骨骼固定端是用于固定到骨骼的单圆柱体肌腱组织，所述肌腱固定端是肌腱样组织的在肌腱修复过程中用于固定到肌腱的分开的束或叉。设想了，肌腱端中的肌腱叉端源自、衍生自或分支自构造的骨骼固定端中的与构造的骨骼固定端相对的组织，所述骨骼固定端将在肌腱修复手术期间固定到骨骼。另外，当形成肌腱构造时，还可以看到，肌腱固定端叉在一端融合以形成或融合成构造的骨骼固定端的一端。肌腱构造的表示在图1A和图1B中列出。在各个实施例中，肌腱构造有2个、3个、4个或5 个肌腱叉用于在体内固定。
用于在培养物中使用以形成肌腱构造的细胞包含多能的且当与适当的培养基一起培养时可以形成肌腱细胞的细胞，包含但不限于骨髓基质细胞、其它前体干细胞和脂肪干细胞以及原发性肌腱成纤维细胞。
旋转袖伤害和肌腱修复
旋转袖是作为肌腱聚集在一起形成围绕手臂肱骨头部的覆盖物的四个肌的网络。四个肌腱包含冈上肌肌腱、冈下肌肌腱、肩胛下肌肌腱和小圆肌肌腱。人的大多数撕裂发生在冈上肌和肌腱，但旋转袖的其它部分也可能撕裂或受损。
本文中设想的是治疗或修复旋转袖撕裂或对肌腱的其它损伤。旋转袖撕裂可以是部分撕裂或者全厚或完全撕裂，部分撕裂损坏旋转袖但不完全切断旋转袖，全厚或完全撕裂将软组织分成两块并且基本上可以在肌腱中留下孔。大撕裂被视为大于3cm的撕裂。撕裂可能是急性伤害的结果或由于对旋转袖中的肌腱中的一个或多个肌腱造成重复或退行性损伤。
接受如本文所设想的旋转袖治疗或修复的受试者包含：哺乳动物如人、非人灵长类动物如黑猩猩、以及其它猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如狗和猫；实验动物，包含啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。
在一个实施例中，与未治疗的受试者相比，旋转袖或肌腱的损害减少约10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多。在一个实施例中，旋转袖或肌腱的移动性和/或强度提高1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、 10倍或更多。使用本领域技术人员已知的技术来测量损害和移动性。
在各个实施例中，肌腱构造的骨骼固定端的直径为约3mm到6mm，例如，约3mm、4mm、5mm或6mm。在各个实施例中，每个肌腱固定端叉的直径为约2mm到3mm，例如，2mm或3mm。
在各个实施例中，构造的总长度为4cm到10cm长。在各个实施例中，骨骼固定端的长度为约2cm到7cm，例如，长度为约2cm、3cm、4cm、5cm、6cm或7cm。在各个实施例中，每个肌腱固定端叉的长度为约1cm到5cm，例如1cm、2cm、3cm、 4cm或5cm。
在各个实施例中，肌腱构造的肌腱固定端叉开始于整个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)处。图1中描绘了示例性肌腱构造。
在各个实施例中，可以针对被治疗的受试者来修改肌腱构造，例如，可以根据受试者的旋转袖插入部位的尺寸使肌腱构造的长度或宽度更小或更大。
在一个实施例中，肌腱构造的骨骼固定端的长度为约2cm到7cm且直径为3mm 到6mm并且肌腱固定端的长度为约1cm到5cm且直径为2mm到3mm，任选地，构造在肌腱固定端具有三个肌腱叉。
在一个实施例中，旋转袖修复构造可以结合可用于治疗或减轻旋转袖损伤的一种或多种其它活性剂使用。一种或多种其它活性剂可以增强旋转袖修复构造的作用和/或发挥除旋转袖修复构造的那些作用之外的药理作用。活性剂包含抗炎化合物，如阿司匹林、NSAIDS和可的松。
本公开还提供了，可以使用本发明的肌腱构造和方法在肌腱修复时修复除旋转袖肌腱之外的其它肌腱。示例性肌腱包含但不限于脚踝、膝盖、手部、脚部或肩部的跟腱、手指或手部肌腱、屈肌肌腱、伸肌肌腱、腓骨肌腱、肱二头肌肌腱、肱三头肌肌腱、髌骨肌腱、肘部肌腱和其它肌腱。
肌腱
骨骼与肌腱之间的界面称为附着点。附着点组织的目的是经由最小体积的组织将载荷以高保真从顺应性肌腱传递到骨骼-肌腱界面处的僵硬骨骼。这个组织由有助于两种截然不同的组织之间的过渡的四个不同区构成。附着点的四个区是肌腱、未矿化纤维软骨、矿化纤维软骨和骨骼。从肌腱到未矿化纤维软骨的过渡是逐渐的，而在成人组织的未矿化纤维软骨与矿化纤维软骨之间存在明显的界限。这个界限被称为潮标并且由于其极端嗜碱性而因此可以使用苏木精和伊红(H&E)染色进行识别(Claudepierre和Voisin，《关节、骨骼与脊柱(Joint Bone Spine)》第72卷，第32页，2005年；Benjamin等人，《解剖学期刊(JAnat)》第208卷，第471页，2006年)。纤维软骨区由II型胶原和如聚集蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖和核心蛋白聚糖等蛋白聚糖构成。纤维软骨中的细胞具有软骨细胞的表型，圆形且在空隙内被布置成对或排。这种类型的组织并无独特的分子标记，然而，纤维软骨和一般的附着点的特征通常是存在II型胶原，因为实际上这种蛋白质并不存在于邻近的韧带和骨骼组织中(Waggett等人，《基质生物学(Matrix Biol)》第16 卷，第457页，1998年)。
肌腱是在肌肉与骨骼之间传递力量的高度组织化结缔组织。肌腱在张力发展期间是有弹性的，但灵活得足以符合其机械上要求的环境。肌腱组织的机械完整性可以归因于胶原的平行原纤维。在静止状态下，胶原原纤维呈现波状构象，被定义为卷曲。当肌腱拉伸时，卷曲的胶原原纤维开始变直，并且因此，随着增加机械应变的施加，肌腱变得更僵硬。
天然肌腱具有由控制承载胶原原纤维的组装且有助于形成组织层次的许多蛋白质、糖胺聚糖和蛋白聚糖构成的细胞外基质(ECM)。成纤维细胞在发育期间依赖于细胞-基质信号转导通路以适当地组装原纤维并在成熟后维持形式和功能。之前已尝试在体外产生基于生物学的肌腱，但由于难以产生与体内环境在机械和生物学上相容的构造，因此这些尝试取得了有限的成功。参见例如美国专利8,097,455。
已经从分离自大鼠跟腱的细胞中工程化得到自组织的3-D肌腱(美国专利号 7,422,900)。原发性肌腱成纤维细胞在合适的条件下分泌并组织自身的ECM，并且在没有外源性支架的帮助下自组装成圆柱形构造。所得无支架组织由对齐的小直径(50nm) 胶原原纤维、大量细胞和过量非胶原ECM构成—胚胎肌腱的所有特征。构造的应力-应变响应也类似于未成熟肌腱的非线性行为，并且极限抗拉强度约等于胚胎小鸡肌腱的极限抗拉强度，大约2MPa。
工程化组织构造
从骨髓基质细胞(BMSC)生长并包裹在复合支架周围的单层细胞片最近已被示出为在体外以及在体内形成类似于骨骼的构造(Zhou等人，《生物材料(Biomaterials)》第28卷，第814页，2007年)。然而，这个方法仍涉及使用必须并入天然组织中的外源性支架。因此，虽然支架策略似乎促进了成骨细胞或成纤维细胞生长，但是当用于骨骼、肌腱和韧带修复时，需要考虑如支架的免疫排斥、降解和非生理机械特性等限制。
BMSC是可以响应于化学信号而分化成骨骼、软骨、肌腱、韧带、脂肪组织和肌肉并且产生和矿化自己的自体ECM的多能间充质干细胞(Alhadlaq和Mao，《干细胞与发育(StemCells Dev)》第13卷，第436页，2004年；Pittenger and Martin，《循环研究 (Circ Res)》第95卷，第9页，2004年)。BMSC可以从自体和同种异体源中容易地分离并且因此充当有吸引力的候选物以用于组织工程化。
在各个实施例中，BMSC分离和扩增可以如下完成。在无菌条件下，可以从宿主的骨骼中收集骨髓。例如，Gronthos等人(《分子生物学方法(Methods Mol Biol.)》第449 卷，第45到57页，2008年)和Wolfe等人(分子生物学方法(Methods Mol Biol.)》第 449卷，第3到25页，2008年)描述了人BMSC的分离。在某些实施例中，将绵羊或其它动物的细胞分离，在这种情况下，使用可商购的来自GE Healthcare的Ficoll-Plaque 试剂盒(Ficoll-PaquePREMIUM:28-4039-56AC)将来自骨髓抽吸的骨髓基质细胞分离，并铺板在组织培养板上，所述组织培养板已被改变为含有用于捕获单层的约束钉，因为所述单层在GM中形成3-D构造72小时。实例中列出了用于在培养物中生长细胞的另外的方法。
培养物中除地塞米松之外的bFGF的促有丝分裂作用可以增加增殖，从而允许形成单层而不是形成结节。TGF-β可以是控制2D与3D构造形成的因子。虽然这个生长因子对BMSC的总体影响尚不完全已知，但它通常用于培养物中以刺激胶原产生、基质成熟和/或诱导与BMSC的软骨骼形成分化。TGF-β可以在肌腱构造发育的早期阶段以及在完全成骨分化之前增加胶原产生速率。
如上所述，由于BMSC是可以分化成多种组织类型的多能细胞，因此使用几种标记物来根据本发明识别发育构造中的组织。I型胶原、纤连蛋白和弹性蛋白免疫染色用作肌腱发育的标记物。使用光和电子显微镜对细胞结构和ECM结构进行的形态学观察可以用于识别发育构造中预期细胞和组织类型的存在。
之前在通过引用并入本文中的美国专利8,764,828中描述了骨骼-韧带-骨骼构造的形成。
本公开设想了一种形成旋转袖修复构造的方法，所述旋转袖修复构造是肌腱构造、具有骨骼固定端和肌腱固定端，所述方法包括：(a)将骨髓基质细胞放置在纤维化生长培养基中的底物上而不将所述细胞放置在外源性支架中，并且允许所述细胞形成融合性肌腱单层，其中三维肌腱构造经由所述单层从所述底物脱离而形成；(b)允许在培养物中生长单肌腱构造，直到所述三维肌腱构造的直径为约1mm到2mm且长度为4cm到 10cm；(c)将两个或更多个单肌腱构造在纤维化分化培养基中纵向并排放置在培养物中，从而使得所述两个或更多个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3) 融合在一起成为所述修复构造的所述骨骼固定端以附接到骨骼，并且所述肌腱构造的其余的约1/2到三分之一(1/3)被保留用于或被用于形成所述修复构造的所述肌腱固定端的单独的肌腱叉。
还提供了一种用于形成旋转袖修复构造的系统，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述系统包括：a)底物；b)骨髓基质细胞，所述骨髓基质细胞设置在所述底物上而不将所述细胞放置在外源性支架中；c)纤维化生长培养基，所述纤维化生长培养基被设置成与所述骨髓基质细胞接触，这使所述细胞在体外培养时生成细胞外基质并且自组织以形成融合性肌腱单层；其中三维肌腱构造经由所述单层从所述底物脱离而形成；d) 将在(c)中形成的两个或更多个单肌腱构造在纤维化分化培养基中纵向并排放置在培养物中，从而使得所述两个或更多个构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3) 融合在一起成为所述修复构造的所述骨骼固定端并且所述肌腱构造的其余的约1/2到1/3被保留用于或被用于形成所述修复构造的所述肌腱固定端的单独的肌腱叉。任选地，在(d) 中，六个肌腱构造放置在培养物中，并且所述骨骼固定端是通过融合所有六个构造而形成，且所述肌腱固定端是通过将两个肌腱构造配对在一起形成所述构造的所述肌腱固定端中的所述肌腱叉中的一个肌腱叉而形成。
在方法或系统的各个实施例中，肌腱构造的总长度为约4cm到约10cm。在各个实施例中，肌腱固定端叉开始于整个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3) 处。在各个实施例中，骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。在系统的各个实施例中，每个肌腱固定端叉的长度为约1cm到5cm。肌腱构造可以在肌腱固定端包括2个、3 个、4个或5个叉。
试剂盒
本文还设想了包括可用于本发明的方法的一种或多种肌腱构造的以便于其用于实践方法的方式包装的试剂盒。在一个实施例中，这种试剂盒包含包括如本文所描述的肌腱构造的预先形成的旋转袖修复构造。在一个实施例中，试剂盒包括多个肌腱构造以用于纵向连续放置在培养物中从而在体外形成旋转袖修复构造。任选地，试剂盒包含用于在体外生长肌腱构造的培养基。在各个实施例中，将旋转袖修复构造或肌腱构造冷冻以进行运输。试剂盒可以进一步包含适于根据特定施用途径来植入旋转袖修复构造的设备。
本发明的其它方面和细节根据以下实例将显而易见，所述实例旨在是说明性的而非限制性的。
实例
实例1.旋转袖肌腱修复构造的生成
在各个实施例中，BMSC分离和扩增可以如下完成。在无菌条件下，可以使用抽吸法或其它技术如本领域已知的以及本文所描述的从宿主的骨骼中收集骨髓。肌腱构造是使用之前描述的方法的修改形成的(参见美国专利号8,764,828)。
为了生成构造，将所有溶液和培养基制备并储存在4℃下，并在使用前在加热的珠浴中加热到37℃。生长培养基(GM)由以下项组成：78％杜尔贝科改良伊格尔培养基 (DMEM；美国纽约州Grand Island的Gibco公司)、20％胎牛血清(FBS；美国纽约州 Grand Island的Gibco公司)、2％抗菌-抗真菌剂(ABAM；美国纽约州Grand Island)、 10-8M地塞米松(DEX；美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司)、6ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；美国新泽西州洛基山的Peprotech公司)、0.13mg/mL抗坏血酸-2-磷酸酶(密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司)和0.05mg/mL L-脯氨酸(美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司)。分化培养基(DM)由以下项组成：91％ DMEM、7％马血清白蛋白(HS；美国纽约州GrandIsland的Gibco公司)、2％ABAM、 10-8M地塞米松(DEX；美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司)、0.13mg/mL抗坏血酸-2-磷酸酶、0.05mg/mL L-脯氨酸和2ng/mL转化生长因子β(TGF-β；美国新泽西州洛基山的Peprotech公司)。
将BMSC诱导为肌腱谱系。简而言之，将传代(3-4)细胞以21,000个细胞/cm2的密度接种，并每隔一天用GM喂养。然后，在铺板后六天，用DM代替GM，并将单层另外培养5天。在切换为DM后约4天到5天，单层自发地自分层。将BMSC铺板在组织培养板上，所述组织培养板已被改变为含有用于捕获单层的约束钉，因为所述单层形成了3-D构造。在3-D形成之后，将直径为1mm到2mm且长度为6cm到8cm的单一构造从原始细胞板转移到具有约束钉的sylgard板。简而言之，直径为100mm的细胞培养板用15ml Sylgard(美国密歇根州米德兰的Dow化学公司；184型硅弹性体)进行填充并允许在室温下固化3周。在使用之前，将板用UV光(波长为253.7nm)净化60 分钟并用70％的EtOH和DPBS进行冲洗。
这些单肌腱构造中的六个并排放置并允许在一端融合，然而在构造下方约2/3(4cm)，六个构造分成三个端部(每个端部有两个构造)，从而产生长度为约3cm的三叉区域(图1)。DM培养基每2到3天更换一次。7周后，肌腱构造在体外完全形成。在冷冻之前，使用不可吸收的5-0丝线缝合线，用对缝法来缝合旋转袖构造的所有端部的约5mm到10mm。在每个对缝法的端部留下6英寸的额外缝合线。施加缝合后，将完全形成的旋转袖构造在-80℃下冷冻(-1℃/分钟)。在手术植入之前，从冷冻器中取出构造并允许在4℃冰箱中解冻至少一小时。在完成解冻构造后，将所述构造用于植入。
实例2.工程化肌腱移植物旋转袖(ETG-RC)的植入
在绵羊中进行无支架3D组织ETG-RC植入。进行手术以结合双排缝合修复技术将构造植入从而在旋转袖撕裂-修复手术中修复冈上肌肌腱。首先，将结构拉过肌腱，使用对缝法和额外的缝合线来紧固构造端部，从而允许三叉端进入肌腱并进入骨隧道，然后固定到骨膜和肌腱上。用于这个实验的对照动物是仅缝合修复而不植入肌腱移植物构造。所有修复均与未修复的对侧腿进行比较。在六个月的恢复期后，通过X射线(图 2A到2C)和总体形态(图2D到图2F)对对照(图2A和图2D)和外植体移植(图2B 和图2E)以及仅缝合(图2C和图2F)绵羊进行成像以便可视化构造的存在和旋转袖的修复。与对侧对照侧相比，在ETG-RC修复和缝合修复中，修复的肌腱的x射线未示出旋转袖关节的任何显著退化。总体形态示出了，虽然这两种手术技术均导致旋转袖肌腱处组织形成，但ETG-RC示出了正常组织再生，而缝合修复示出了瘢痕形成。
实例3.对ETG-RC的生物力学评估
植入后六个月，通过测量切线模量对绵羊的对照和移植肌腱旋转袖进行生物力学测试(图3)。
恢复6个月后，用ETG-RC或缝合技术修复的旋转袖撕裂在修复组之间并未显示出切线模量差异。然而，与对侧肩部相比，这两个修复组均明显不那么僵硬。肌腱-骨骼界面的平均模量如下：对侧(106MPa±24MPa，n＝20，P<0.0001ETG-RC，P<0.0001 SO)，ETG-RC修复(33MPa±16MPa，n＝10)，P＝0.34)并且仅缝合修复(21MPa± 7MPa，n＝11，P＝0.34)。
在切线模量试验中，与对照绵羊相比，构建移植的绵羊展现出更低的切线模量(分别为33MPa±16MPa对106MPa±24MPa)。
在所修复肌腱的应变范围0.075到0.09内的模量(Mpa)明显小于对照天然肌腱(p<0.001)。
实例4.ETG-RC的组织学评估
还进行了植入部位的总体形态和植入物的组织学评估。总体形态指示，ETG-RC组和缝合组的修复部位处的结缔组织均有所增加。与对侧对照侧相比，在ETG-RC修复和缝合修复中，修复部位覆盖有最少量的瘢痕组织。与对侧对照侧相比，ETG-RC修复和缝合修复中，修复的肌腱通常更宽、更长且更厚。射线照片示出了ETG-RC组或缝合组的旋转袖并无退化迹象。
Mason三色染色(Luna L.G.Mayer苏木精和伊红染色(H&E)，《美军病理学研究所组织学染色法手册(Manual of histologic staining methods of the Armed ForcesInstitute of Pathology)》(版本)，麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill)，纽约；1968年)用于评定附着点的纤维软骨区域，并且还示出了，ETG-RC修复的附着点由类似于天然附着点的分级区构成，但是缝合修复的附着点不具有分级结构，从而指示更少再生。
天狼猩红(PSR)染色通常用于在组织学上可视化组织切片中的胶原(Vogel等人，《未知方法(Methods X)》第2卷，第124到134页，2015年；Lattouf等人，《组织化学和细胞化学期刊(J Histochem Cytochem.)》第62卷，第751到758页，2014年)。根据制造商的方案(天狼猩红染色试剂盒，宾夕法尼亚州沃灵顿的Polysciences公司，Cat #24901-500)进行染色。
天狼猩红染色用于评估附着点界面处的组织胶原排列。胶原排列示出了，与仅缝合 (图4C)修复的肩部相比，对侧肩部和ETG肩部(图4B)具有显著更大的排列。ETG-RC 修复的肩部与对侧肩部并无显著差异(图4A)。对侧肩部的平均亮度值为81±18灰度单位。ETG-RC修复的平均亮度灰度值为75±12，而仅缝合修复的值为47±9灰度单位 (图4D)。ETG-RC修复的亮度强度的增加表明胶原纤维架构的重塑增加到适当组织的胶原纤维框架并且类似于天然附着点。相比之下，仅缝合修复似乎包括界面处的无组织瘢痕组织。通过确定三色染色切片的异染性面积来评估附着点处的蛋白聚糖含量。尽管仅缝合修复趋向于更高百分比的异染性形成，但是并未在ETG-RC修复(图4F)或仅缝合修复(图4G)中观察到显著的纤维软骨形成面积差异。每组的附着点处的异染性或纤维软骨的面积百分比如下：对侧肩部(40±19)，ETG-RC修复(30±15)并且仅缝合修复(42±13)(图4H)。图像还示出了纤维的线性：附着点的结构在仅缝合修复中更加无定形，而ETG-RC与对照相比具有高度对齐的纤维。
苏木精和伊红(H&E)染色(Luna L.G.Mayer苏木精和伊红染色(H&E)，《美军病理学研究所组织学染色法手册(Manual of histologic staining methods of the ArmedForces Institute of Pathology)》(版本)，麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill)，纽约；1968)执行用于对修复进行定性形态学评定。这两种修复类型均证明了由血管形成和增加的细胞密度指示的再生迹象，但是存在明显的表型差异。H&E染色示出了，ETG-RC修复(图 4J)的附着点通常由类似于天然附着点结构(图4I)的分级区构成。在仅缝合修复中并未观察到这种区状布置(图4K)，所述仅缝合修复具有比ETG-RC和对侧肩部更少的纤维软骨整合和更少有组织的胶原纤维。总的来说，仅缝合修复的肩部的特征是肌腱-骨骼界面处的瘢痕样组织的突然界限(图4K)，并且没有分级结构，从而指示缓慢再生。代表性ETG-RC在更高放大倍数下的组织学示出了线性胶原纤维致密带和几乎没有钙沉积。
预期本领域技术人员将想到如在以上说明性实例中阐述的本发明的许多修改和变化。因此，只有在所附权利要求书中出现的这种限制才应该放在本发明中。

Claims (39)

1.一种旋转袖修复构造，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述旋转袖修复构造包括：
i)骨骼固定端，其中所述骨骼固定端包括用于在肌腱修复手术中固定到骨骼的单个肌腱组织柱，并且在相对端处，所述柱分支以形成所述肌腱构造的肌腱固定端；
以及
ii)肌腱固定端，所述肌腱固定端具有两个或更多个肌腱叉，所述肌腱叉各自具有用于在肌腱修复手术中固定到肌腱的自由端，并且在相对端处，所述叉端融合以形成所述构造的所述骨骼固定端的一端。
2.根据权利要求1所述的旋转袖修复构造，其中所述骨骼固定端的直径为约3mm到6mm，并且其中所述肌腱固定端叉中的每一个的直径为约2mm到3mm。
3.根据权利要求1或2所述的旋转袖修复构造，其中所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的旋转袖修复构造，其中所述肌腱固定端叉中的每一个的长度为约1cm到5cm。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的旋转袖修复构造，其中所述肌腱固定端叉开始于整个构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)处。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的旋转袖修复构造，其中所述肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个叉。
7.一种用于治疗或修复旋转袖撕裂的方法，其包括：
a)制造旋转袖修复构造，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述旋转袖修复构造包括：
i)骨骼固定端，其中所述骨骼固定端包括用于在肌腱修复手术中固定到骨骼的单个肌腱组织柱，并且在相对端处，所述柱分支以形成所述肌腱构造的肌腱固定端；
以及
ii)肌腱固定端，所述肌腱固定端具有两个或更多个肌腱叉，所述肌腱叉各自具有用于在肌腱修复手术中固定到肌腱的自由端，并且在相对端处，所述叉端融合以形成所述构造的所述骨骼固定端的一端；以及
b)将所述旋转袖修复构造植入受损或撕裂的旋转袖部位中。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述骨骼固定端的直径为约3mm到6mm，并且其中所述肌腱固定端叉中的每一个的直径为约2mm到3mm。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。
10.根据权利要求7到9中任一项所述的方法，其中所述肌腱固定端叉中的每一个的长度为约1cm到5cm。
11.根据权利要求7到10中任一项所述的方法，其中所述肌腱固定端叉开始于整个构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)处。
12.根据权利要求7到11中任一项所述的方法，其中所述肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个叉。
13.根据权利要求7到12中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使用对缝法来允许所述旋转袖修复构造进入所述受损肌腱并进入骨隧道。
14.根据权利要求7到13中任一项所述的方法，其中所述骨骼固定端穿过骨隧道并在体内在肌腱修复远侧的端处缝合到骨膜，并且所述肌腱固定端叉在体内缝合到肌腱。
15.根据权利要求7到14中任一项所述的方法，其中所述旋转袖构造在植入之前已经冷冻。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述旋转袖构造在植入之前允许在4℃下解冻长达3小时。
17.根据权利要求7到16中任一项所述的方法，其中所述撕裂或受损的肌腱是冈上肌肌腱或冈下肌肌腱。
18.根据权利要求7到17中任一项所述的方法，其中所述旋转袖构造在植入后在体内建立附着点。
19.根据权利要求7到18中任一项所述的方法，其中旋转袖植入物在体内展现出对齐的胶原原纤维。
20.一种形成旋转袖修复构造的方法，所述旋转袖修复构造是具有骨骼固定端和肌腱固定端的骨骼-肌腱构造，所述方法包括：
(a)将骨髓基质细胞放置在纤维化生长培养基中的底物上而不将所述细胞放置在外源性支架中，并且允许所述细胞形成融合性肌腱单层，其中三维肌腱构造经由所述单层从所述底物脱离而形成；
(b)允许所述肌腱构造在培养物中生长，直到所述三维肌腱构造的直径为约1mm到2mm且长度为4cm到10cm；
(c)将两个或更多个肌腱构造在纤维化分化培养基中纵向并排放置在培养物中，从而使得所述两个或更多个肌腱构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)融合在一起成为所述修复构造的所述骨骼固定端，并且所述肌腱构造的其余的约1/2到1/3被保留用于形成所述修复构造的所述肌腱固定端的单独的肌腱叉。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个叉。
22.根据权利要求20所述的方法，其中六个单肌腱构造放置在培养物中，并且所述骨骼固定端是通过在所述构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)处融合所有六个构造而形成，且所述肌腱固定端是通过将两个肌腱构造配对在一起形成所述构造的所述肌腱固定端中的所述肌腱叉中的单个肌腱叉而形成。
23.根据权利要求20到22中任一项所述的方法，其中允许所述旋转袖修复构造在培养物中生长至少6周。
24.根据权利要求20到23中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在培养物中生长至少6周之后在-80℃±5℃下冷冻所述旋转袖修复构造。
25.根据权利要求20到24中任一项所述的方法，其中所述旋转袖修复的所述骨骼固定端的直径为约3mm到6mm，并且其中所述旋转袖修复构造的所述肌腱固定端叉中的每一个的直径为约2mm到3mm。
26.根据权利要求20到25中任一项所述的方法，其中所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。
27.根据权利要求20到26中任一项所述的方法，其中所述肌腱固定端叉中的每一个的长度为约1cm到5cm。
28.根据权利要求20到27中任一项所述的方法，其中所述肌腱固定端叉开始于整个构造的长度的约2/3处。
29.根据权利要求20到28中任一项所述的方法，其中所述纤维化生长培养基包含碱性成纤维细胞生长因子、地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶和L-脯氨酸中的一种或多种。
30.根据权利要求20到29中任一项所述的方法，其中所述纤维化分化培养基包含地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶、L-脯氨酸和转化生长因子β中的一种或多种。
31.一种用于形成旋转袖修复构造的系统，所述旋转袖修复构造是肌腱构造，所述系统包括：
a)底物；
b)骨髓基质细胞，所述骨髓基质细胞设置在所述底物上而不将所述细胞放置在外源性支架中；
c)纤维化生长培养基，所述纤维化生长培养基被设置成与所述骨髓基质细胞接触，这使所述细胞在体外培养时生成细胞外基质并且自组织以形成融合性肌腱单层；其中三维肌腱构造经由所述单层从所述底物脱离而形成；
d)将在(c)中形成的两个或更多个单肌腱构造在纤维化分化培养基中纵向并排放置在培养物中，从而使得所述两个或更多个构造的长度的约二分之一(1/2)到三分之二(2/3)融合在一起成为所述修复构造的所述骨骼固定端以附接到骨骼，并且所述肌腱构造的其余的约1/2到1/3被保留用于形成所述修复构造的所述肌腱固定端的单独的肌腱叉。
32.根据权利要求31所述的系统，其中所述肌腱固定端具有2个、3个、4个或5个叉。
33.根据权利要求31或32所述的系统，其中在(d)中，六个单肌腱构造放置在培养物中，并且所述骨骼固定端是通过在所述构造的长度的约1/2到2/3处融合所有六个构造而形成，且所述肌腱固定端是通过将两个肌腱构造配对在一起形成所述构造的所述肌腱固定端中的所述肌腱叉中的单个肌腱叉而形成。
34.根据权利要求31到33中任一项所述的系统，其中所述骨骼固定端的直径为约3mm到6mm，并且其中所述肌腱固定端叉中的每一个的直径为约2mm到3mm。
35.根据权利要求31到34中任一项所述的系统，其中所述骨骼固定端的长度为约2cm到7cm。
36.根据权利要求31到35中任一项所述的系统，其中所述肌腱固定端叉中的每一个的长度为约1cm到5cm。
37.根据权利要求31到36中任一项所述的系统，其中所述肌腱固定端叉开始于整个构造的长度的约2/3处。
38.根据权利要求31到37中任一项所述的系统，其中所述纤维化生长培养基包含碱性成纤维细胞生长因子、地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶和L-脯氨酸中的一种或多种。
39.根据权利要求31到38中任一项所述的系统，其中所述纤维化分化培养基包含地塞米松、抗坏血酸-2-磷酸酶、L-脯氨酸和转化生长因子β中的一种或多种。
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