CN109456308A - 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一类作为ASK抑制剂的杂环化合物及其应用，具体地，本发明提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的用途。本发明的化合物具有优异的细胞凋亡信号调节激酶1抑制活性，非常有希望成为细胞凋亡信号调节激酶1相关疾病的治疗剂。

Description

作为ASK抑制剂的杂环化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类作为ASK抑制剂的杂环化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶相关的疾病的用途。
背景技术
自然界的生物体通常会暴露在各种物理化学的压力下，而细胞对外界刺激所作出的应答反应对维持细胞生理稳态具有积极的作用，是生物体经过长期发展、进化所取得的实现自我更新和自我保护的最根本手段。细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联信号通路被认为是调节细胞氧化应激反应最重要的通路，其产生的生物效应包括调控细胞生长、分化、炎症和凋亡。而细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)则是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activatedprotein kinase kinasekinase，MAP3Ks)家族的主要成员之一。ASK1能够对许多内源性和外源性的刺激进行平衡和整合，使细胞对不同的刺激作出合适的应答。在非应激条件下，ASK1通过结合硫氧还蛋白(Trx)使得ASK1处于非活化状态。当机体出现应激损伤(如氧化应激、ROS、内质网应激、钙离子内流等)和促炎因子(H2O2、TNF-α等)时会诱发ASK1激活，活化的ASK1又依次激活下游的JNK和p38-MAPK激酶信号传导通路，通过调控细胞生长、分化、炎症和凋亡对应激作出应答。ASK2是与ASK1具有45％同源序列的MAP3K家族成员，ASK2与ASK1在激酶区域高度相似，ASK1在多种组织中都广泛分布，而ASK2只特异性地分布在暴露于体表的组织中，如皮肤、肺脏和胃肠道，通常认为ASK1和ASK2相互作用形成内源性的ASK1-ASK2复合体发挥生理作用。
氧化应激是指机体活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生过多和/或抗氧化防御功能减弱，引起细胞的损伤和死亡，导致组织损伤修复的过程。在正常的生理过程中，活性氧ROS的产生处于一个较低的水平，并且能被快速降解。在疾病发生发展的过程中，如炎症、缺血再灌注和神经退行性病变时，由于致病因子的持续刺激，使得ROS的产生增加，使机体处于氧化应激的状态，ROS促使Trx与ASK1分离后ASK1被激活且持久异常活化，进而调节细胞凋亡和损伤应答。由于ASK1在细胞凋亡信号传导过程中的重要作用，ASK1与炎症、代谢综合征、神经退行性病变、心血管疾病、肿瘤等多种疾病的发生与发展均有密切的关联。
器官纤维化(organ fibrosis)是指各种致病因素所致的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在组织器官内的持续过度沉积，最终导致组织器官的结构改变和功能减退。氧化应激反应是器官纤维化的重要发病机制之一。由于各种有害因素的长期刺激，导致肝脏、肾脏以及肺泡持续性损伤，激活氧化应激通路，器官的反复破坏、修复和重建。氧化应激在肝纤维化的发生中具有重要的作用，肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是各种肝疾病进展至肝硬化的必经过程和共同通路，罹患病毒性肝炎、酒精性肝病和脂肪性肝炎等慢性疾病时肝脏会出现损伤，肝损伤和炎症会诱发ROS大量产生、引起TNF-α和TGF-β1等细胞因子增加，ROS和TNF-α等均能使得ASK1活化，激活下游的JNK和p38MAPK信号通路，一方面诱导肝细胞凋亡和坏死，另一方面活化肝星状细胞分泌ECM，ECM在肝组织内的持续过度沉积引起并加速肝纤维化的发生与发展。
近年来，多项研究发现ASK1抑制剂在慢性肾脏疾病(糖尿病肾病、终末肾病、肾纤维化等)、心血管疾病(心衰等)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默尔症、帕金森症)以及肿瘤方面有一定的研究和应用，尤其以ASK1为靶点的药物在慢性肝脏疾病如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纤维化等方面的研究有着重要的临床意义，并且取得了一定的临床疗效。不过，仍然需要开发更多的ASK1抑制剂，使得所述药物具有更加优异的特性，例如疗效更好，副作用更小从而更好地用于预防或治疗ASK1相关的疾病。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式I所示的一类具有细胞凋亡信号调节活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自单环芳基、单环杂芳基、二环芳基、二环杂芳基、二环杂环基和三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代；
环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；
W选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Z为-CONH-、-NHCO-或不存在；和
条件是环A为单环芳基或单环杂芳基时，环B为四氮唑。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的方法，以及本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自单环芳基、单环杂芳基、二环芳基、二环杂芳基、二环杂环基和三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代；
环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；
W选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Z为-CONH-、-NHCO-或不存在；和
条件是环A为单环芳基或单环杂芳基时，环B为四氮唑。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自苯基、5元至10元杂芳基、10元至18元二环芳基、9元至12元的二环杂芳基、9元至12元的二环杂环基和9元至12元三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；
进一步优选地，环A选自苯基、吡啶基、萘基、9元至12元的苯并氮杂环基、9元至12元的苯并氧杂环基、9元至12元的苯并硫杂环基、9元至12元的苯并二氮杂环基、9元至12元的苯并二氧杂环基、9元至12元的苯并二硫杂环基、9元至12元的苯并氧氮杂环基和9元至12元的苯并硫氮杂环基，其中所述的基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；
更进一步优选地，环A选自苯基、吡啶基、萘基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、苯并吡唑基、二氢苯并吡唑基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并吡唑基、二氢苯并吡唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并异噁唑基、二氢苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基、苯并氧硫杂环己基、二氢酞嗪、四氢酞嗪、二氢苯并[f][1,4]氧氮杂四氢苯并[f][1,4]氧氮杂和螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]，其中所述的基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和氧代的基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
W选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基；
进一步优选地，W选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；
更进一步优选地，W选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基和5-8元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；
进一步优选地，R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基和3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和氧代基团；
更进一步优选地，R1选自
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代；
进一步优选地，环B选自基团所述基团任选被一个或多个R1取代；
更进一步优选地，环B选自基团
其中，R1的定义如上文所述。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自苯基和5元至10元杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；
环B为四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；
W选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基；和
Z为-CONH-、-NHCO-或不存在。
在一些实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
Y选自亚烷基、亚烯基、亚烷氧基、亚烷氰基、亚烷基氨基和亚环烷基，其任选被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和环烷基的基团取代，或者当Y为亚烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的C原子一起形成环烷基；
M选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个基团；
X选自N、C和CH；
W、R1的定义如上文所述；和
虚线表示单键或双键。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Y选自亚C1-6烷基、C2-10亚烯基、亚C1-6烷氧基、亚C1-6烷氰基、亚C1-6烷基氨基和亚C3-10环烷基，其任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氧代基团、C1-6烷氧基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基的基团取代，或者当Y为亚C1-6烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的C原子一起形成C3-8环烷基；
进一步优选地，Y选自亚C1-3烷基、C2-6亚烯基、亚C1-3烷氧基、亚C1-3烷氰基、亚C1-3烷基氨基和C3-6亚环烷基，其任选被一个或多个选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基、羟基C1-3烷基、卤素、氧代基团、C1-3烷氧基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基和C3-6环烷基的基团取代，或者当Y为亚C1-3烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基；
更进一步优选地，Y选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚甲氧基、亚乙氧基、亚甲氰基、亚甲基氨基和亚环丙基，其任选被一个或多个选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和氧代基团的基团取代，或者当Y为亚甲基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
M选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个基团；
进一步优选地，M选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个基团。
在一些实施方案中，根据本发明的通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中结构选自 M选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个基团，R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氧代基团、C1-6烷氧基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中结构选自
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1选自
在一些实施方案中，根据本发明的以上通式Ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中式Ia具有以下式Iaa结构，
其中W、X、Y、虚线、M、R1具有以上式I或式Ia中的定义。
在一些实施方案中，本发明提供以下通式Ib的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自单环芳基和单环杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代；
R1选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团中的一个或多个；和
W、Z如以上通式I或Ia中所定义。
在一些实施方案中，根据本发明的通式Ib的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自苯基和5元至10元杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式Ib的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A为苯基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代。
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，例如
1)本发明的式Ia的化合物可以通过式i的化合物和式ii的化合物反应制得，
2)本发明的式Iaa的化合物可以通过式ia的化合物和式ii的化合物反应制得，
3)本发明的式ia的化合物可以通过如下步骤制得，
a)式1的化合物和水合肼反应制得式2的化合物；
b)式2的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得式3的化合物；
c)式3的化合物和式4的化合物反应制得式i的化合物；
4)本发明的式ii的化合物可以通过如下步骤制得，
a)式5的化合物和式6的化合物反应制得式8的化合物；
b)式7的化合物与甲醛反应制得式8的化合物；
c)式8的化合物与醋酸铵反应制得式ii的化合物；
其中，X1、X1a、X2为离去基团，优选为卤素，更优选为溴，R1、W、Y、X、M如以上通式Ia中所定义。
5)本发明的通式I中其它的化合物的制备方法可参照通式Ia或式Iaa的制备方法，或采用本领域技术人员惯用的其它技术手段进行合成。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，还包含选自下列组成的组中的一种或多种药剂：一种或多种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利和喹那普利；或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如氯沙坦、奥美沙坦和厄贝沙坦；或抗高血压剂，如氨氯地平、硝苯地平和非洛地平等；抗生素、止痛剂、抗抑郁剂和/或抗焦虑药剂等。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明通式I、Ia、Iaa或Ib所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的药物中的用途，其中所述的细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病或病状包括但不限于：神经变性疾病、心血管疾病、炎症、自体免疫性疾病、肿瘤和新陈代谢紊乱等，特别地，ASK1抑制剂用于治疗的疾病包括：肾脏疾病(如糖尿病性肾病、糖尿病肾病、终末肾病、慢性肾病等)，纤维化疾病(如肺、肾纤维化等)、心血管疾病(如心衰等)、呼吸道疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、急性肺部损伤等)、急性和慢性肝病(如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝炎(AH)、肝纤维化等)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默尔症、帕金森症等)以及肿瘤。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“亚烷基”是指烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2-CH2-)，亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)等，在本发明中，所述的“亚C1-6烷基”是指C1-6烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的“亚C1-3烷基”是指C1-3烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“亚烯基”是指烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚乙烯基(-CH＝CH-)，亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-)等，在本发明中，所述的“亚C2-10烯基”是指C2-10烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的“亚C2-6烯基”是指C2-6烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。
本发明的“亚烷氧基”是指烷氧基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲氧基(-CH2O-)、亚乙氧基(-CH2CH2O-)等，本发明中，所述的亚烷氧基与本发明的结构的连接方式是非限制性地。
本发明的“亚烷氰基”是指烷氰基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲氰基(-C＝N-)等。
本发明的“亚烷基氨基”是指烷基氨基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲氨基(-CH2NH-)等。
本发明的“亚环烷基”是指环烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚环丙基亚环丁基等，在本发明中，所述的“亚C3-10环烷基”是指C3-10环烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的“亚C3-6环烷基”是指C3-6环烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。
本发明的“酰基”是指-CO-。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括环系统，其中杂环，如以上定义的，是与一个或多个碳环基基团融合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或环系统中的杂环，如以上定义的，是与一个或多个芳基或杂芳基融合的(其中连接点在杂环上)，并且在此类情况下，环成员的数目继续称作在杂环系统中的环成员的数目。除非另有规定，杂环基的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)，如取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的桥环吗啡啉基等。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的3-10元杂环基。融合至C6芳基环(在此也称为5,6-二环杂环)的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等等。融合至芳基环的示例性6-元杂环基基团(在此也称为6,6-二环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至18个碳原子，优选含有约6至约12个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，由5-20个原子构成(5-20元杂芳基)，进一步优选由5-12个原子组成(5-12元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N，包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“异构体”是具有相同分子式的但在性质上或在其原子的键序列上或在其原子的空间排列上不同的化合物。立体异构体是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体是非对映体并且互相是非重叠的镜像的立体异构体是对映体。当化合物具有不对称中心时，例如，它被键合到四个不同的基团，一对对映体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物存在。包含对映体的相等比例的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成式(I)的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成式(I)的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成式(I)的化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：6-溴-2-吡啶甲酰肼的制备
在250mL单口瓶中，将6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(8.0g,37mmol)溶于甲醇(90mL)，加入80％水合肼(4.63g,74mmol)，在85℃下加热搅拌4h。反应结束后，浓缩除去部分溶剂，冷却至室温，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，烘干得白色晶体7.13g，收率：89％。MS(ESI)m/z:216.0[M+H]+.
步骤2：N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙的制备
将6-溴-2-吡啶甲酰肼(20.0g,140.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(60mL)，105℃回流搅拌过夜。反应结束后，浓缩反应液，再加入50mL乙酸乙酯，60℃下搅拌1h，冷却，抽滤，滤饼烘干，得浅黄色粉末状固体6.8g，收率：76％。MS(ESI)m/z:271.0[M+H]+.
步骤3：2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的制备
在250mL单口瓶中，将N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙(6.8g,25.2mmol)和2-丙胺(7.4g,125mmol)溶解于乙腈(40mL)和冰乙酸(10mL)中，85℃回流反应过夜，反应完全后，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝25:1)，得浅黄色固体5.08g，收率：75.8％。MS(ESI)m/z:267.0[M+H]+.
步骤4:6-((2-环丙基-2-氧乙基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(2.5g,11mmol)，碳酸钾(2.57g,13.2mmol)和碘化钾(2.84g,12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，氮气保护下将2-溴-1-环丙基乙酮(1.5mL,21.9mmol)滴入反应瓶，加热至60℃反应3h，监测反应完全后，加入水和乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷:甲醇＝96:4柱层析分离，得1.03g黄色固体，产率27.3％。
步骤5:N-(2-环丙基-2-氧乙基)-N-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲酰胺的制备
先将乙酸酐(4mL)和甲酸(13mL)在0-5℃下混合，再将6-((2-环丙基-2-氧乙基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.03g,4.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)加入反应。维持反应温度在0-5℃，反应2.5h。监测反应完全后，加入13mL水，用50％氢氧化钠溶液调节反应液pH至8，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相直接投下一步反应。
步骤6:6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将上步所得的N-(2-环丙基-2-氧乙基)-N-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲酰胺溶于二氯甲烷(8mL)和乙酸(25mL)，35℃下旋去大部分二氯甲烷，加入乙酸铵，115℃回流反应过夜。监测反应完全后，旋去乙酸，用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到棕色固体448mg，两步产率43.1％。
步骤7:6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg,0.79mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(206mg,0.95mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg,0.039mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(92mg,0.159mmol)，碳酸铯(776mg,2.38mmol)溶于二氧六环(10mL)，氮气保护下回流反应过夜。监测反应完全后，旋去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷:甲醇＝96:4柱层析分离，再用0.9-1mm制备板分离，旋干后加入甲醇和水冻干，得浅黄色蓬松固体41mg，产率11.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.71(s,1H),8.38-8.31(m,2H),8.28(d,J＝4.6Hz,2H),8.21(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.99(m,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),5.34(m,1H),1.87(m,1H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),0.87-0.80(m,2H),0.76-0.70(m,2H).MS(ESI)m/z:439.2[M+H]+.
实施例2：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
步骤1:(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
将2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(5g,25.6mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13.6mL,103mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，105℃下反应6小时。监测反应完全后，将反应液倒入冰水，抽滤，水洗滤饼，烘干得到红色固体7.5g，产率117％。
步骤2:2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮的制备
将(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1g,4mmol)，2,4-二甲氧基苄胺(668mg，4mmol)溶解于甲苯(10mL)中。加热至125℃回流反应，过夜，监测反应完全后，加入16mL石油醚和8mL乙酸乙酯，室温搅拌2h后抽滤，得到黄色纤维状固体0.77g，产率56.6％。
步骤3:7-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮(4.17g,12.3mmol)，锌粉(7.97g,123mmol)和氯化铵(6.56g,123mmol)溶解于乙醇(100mL)和水(10mL)中室温反应，过夜，监测反应完全后，抽滤，滤饼用乙醇洗涤3遍。滤液旋干后加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到橙色泡沫状固体3.4g，产率89％。
步骤4:7-((2-环丙基-2-氧乙基)氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将7-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(3.4g,11mmol)，碳酸钾(1.82g,13.2mmol)和碘化钾(2g,12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，氮气保护下将2-溴-1-环丙基乙酮(2.14mL,21.9mmol)滴入反应瓶，加热至60℃反应3h，监测反应完全后，加入水和乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，石油醚:乙酸乙酯＝2:1柱层析分离，得2.146g棕色固体，产率50％。
步骤5:N-(2-环丙基-2-氧乙基)-N-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)甲酰胺的制备
先将乙酸酐(3.3mL,34.9mmol)和甲酸(13mL)在0-5℃下混合，再将7-((2-环丙基-2-氧乙基)氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(2.14g,5.47mmol)溶于二氯甲烷(10mL)加入反应。维持反应温度在0-5℃，反应3h。监测反应完全后，加入13mL水，用50％氢氧化钠溶液调节反应液pH至8，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相直接投下一步反应。
步骤6:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将上步得到的N-(2-环丙基-2-氧乙基)-N-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)甲酰胺溶于二氯甲烷(10mL)和乙酸(50mL)，35℃下旋去大部分二氯甲烷，加入乙酸铵(1.64g,21.3mmol)，115℃回流反应过夜。监测反应完全后，旋去乙酸，用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到棕色固体1.835g，两步粗产率83.6％。
步骤7:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(1.835g,4.58mmol)溶于三氟乙酸(40mL)，85℃下反应。监测反应完全后，旋去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷:甲醇＝95:5过柱分离得到黄色固体944mg，产率95.9％。
步骤8:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(180mg,0.72mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(170mg,0.79mmol)，醋酸钯(16mg,0.071mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(83mg,0.143mmol)，碳酸铯(700mg,2.15mmol)溶于二氧六环(10mL)，氮气保护下回流反应过夜。监测反应完全后，旋去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷:甲醇＝96:4柱层析分离，旋干后加入甲醇和水冻干，得黄色蓬松固体100mg，产率31.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.37(s,1H),8.31-8.17(m,3H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.88(m,2H),7.66(s,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),5.40-5.26(m,1H),1.88(s,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),0.82(m,2H),0.74(m,2H).MS(ESI)m/z:438.2[M+H]+.
实施例3：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-3-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(605mg,2.41mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(2.13g,6.02mmol)溶于乙腈(10mL)和甲醇(10mL)，加热至80℃回流反应2h。反应完全后，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝96:4)，得浅黄色固体296mg，收率：41％。MS(ESI)m/z:302.1[M+H]+.
步骤2：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-3-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(250mg,2.41mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,4mL)和乙腈(15mL)，室温搅拌反应2h。反应完全后，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得浅黄色固体216mg，收率：97％。MS(ESI)m/z:270.1[M+H]+.
步骤3：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
制备方法同实施例2步骤8的制备方法，不同的是将原料7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮替换为7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.27–8.18(m,3H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),5.35(hept,J＝6.6Hz,1H),1.92–1.84(m,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H),0.87–0.78(m,2H),0.76–0.70(m,2H).MS(ESI)m/z:456.1[M+H]+.
实施例4：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(500mg,1.99mmol)，碘苯二乙酯(640.9mg,1.99mmol)，溶于10mL甲醇中，再将甲基磺酸(573.6mg,5.97mmol)缓慢滴加进上述体系，加热至75℃回流反应3h。反应结束后，旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备色谱分离，得标题化合物250mg，收率：44.7％。MS(ESI)m/z:282.1[M+H]+.
步骤2：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在20mL微波管中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(250mg，0.89mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(356.1mg 1.34mmol)，醋酸钯(19.95mg 0.089mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(102.8mg,0.178mmol)和碳酸铯(0.87g 2.67mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)，100℃，氮气保护下反应1h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备色谱分离，得标题化合物50mg，收率：12.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02–8.92(m,1H),8.41(m,1H),8.30(m,1H),8.25–8.18(m,2H),8.15(m,1H),8.11–7.98(m,3H),7.67(m,1H),5.49(m,1H),3.87(s,3H),1.87(td,J＝8.4Hz,4.2Hz,1H),1.53(s,3H),1.51(s,3H),0.83(m,3.3Hz,2H),0.73(m,2H).MS(ESI)m/z:468.2[M+H]+.
实施例5：(R)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1-羟基-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-丙醇的制备
在250mL单口瓶中，将N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙(6.02g,66.7mmol)和L-胺基丙醇(15g,200mmol)溶解于乙腈(120mL)和冰乙酸(20mL)中，85℃回流反应过夜，反应完全后，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，得白色固体8.9g，收率：47.2％。MS(ESI)m/z:283.0[M+H]+.
步骤2：(R)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1-羟基-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
制备方法同实施例2步骤8的制备方法，不同的是将原料2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶替换为(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-丙醇，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.25–8.17(m,2H),8.09(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),8.00(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.34–5.25(m,1H),5.03(t,J＝5.4Hz,1H),3.69(t,J＝5.5Hz,2H),1.92–1.81(m,1H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H),0.88–0.78(m,2H),0.77–0.68(m,2H).MS(ESI)m/z:454.2[M+H]+.
实施例6：(R)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1-甲氧基-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：(R)-2-溴-6-(4-(1-甲氧基-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的制备
在250mL三口瓶中，氮气保护下，将钠氢(7.06g,176.6mmol,60％)溶于四氢呋喃(70mL)，0℃冰浴，将(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-丙醇(5.0g,17.66mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入反应瓶，保持温度反应一个小时。将碘甲烷(5.0g,17.66mmol)加入，继续反应两个小时。反应完全后，加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色油状物4.0g，收率：76.2％。MS(ESI)m/z:297.0[M+H]+.
步骤2：(R)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1-甲氧基-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在50mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(180mg,0.71mmol)，(R)-2-溴-6-(4-(1-甲氧基-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(234mg,0.78mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,70.0μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg,0.14mmol)和碳酸铯(0.7g,2.15mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备色谱分离，得标题化合物140mg，收率：41.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(m,2H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(td,J＝7.0,4.8Hz,1H),3.80-3.65(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.16(s,3H),1.95-1.80(m,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),0.89-0.77(m,2H),0.77-0.68(m,2H).MS(ESI)m/z:468.3[M+H]+.
实施例7：(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的制备
在250mL单口瓶中，将N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙(6.02g,22.3mmol)和(S)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(10g,66.9mmol)溶解于乙腈(60mL)和冰乙酸(15mL)中，85℃回流反应过夜，反应完全后，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝25:1)，得浅黄色油状液体3.2g，收率：44.7％。MS(ESI)m/z:321.0[M+H]+.
步骤2：(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
制备方法同实施例2步骤8的制备方法，不同的是将原料2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶替换为(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.34–8.22(m,3H),8.09(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.60–6.45(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.79(d,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.78(m,2H),0.77–0.67(m,2H).MS(ESI)m/z:492.2[M+H]+.
实施例8：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：1-溴-3-(2-异氰酸乙酯基)苯的制备
在500mL三口瓶中，将三光气(7.8g,26mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴下加入3-溴苯乙胺(15.0g,75mmol)和三乙胺(8.3g,82mmol)的二氯甲烷溶液，控温10℃以下，加完后缓慢升至室温过夜，TLC监测反应完毕，用于下一步。
步骤2：6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
将三氯化铝(29.9g,225mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，室温将上一步的反应液缓慢滴入，反应过夜。反应完全后，将反应液缓慢倒入50％柠檬酸水溶液中，分层萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色粉末状固体6.0g，收率：35％。MS(ESI)m/z:226.0[M+H]+.
步骤3：6-溴-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
在250mL单口瓶中，将6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(16g，77mmol)溶于浓硫酸(120mL)，冰浴条件下分批加入硝酸胍(8.6g，77mmol)，室温反应3小时。反应结束后，将反应液倒入冰水混合物中，有白色固体洗出，过滤，滤饼水洗至中性，烘干得类白色固体19g，收率：99％。MS(ESI)m/z:271.0[M+H]+.
步骤4：6-溴-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在500mL三口瓶中，将6-溴-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(19g，77mmol)和湿钯碳(8g)，加入十氢化萘(150mL)，190℃回流4小时。反应完全后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析得浅黄色固体3.3g，收率：17.5％。MS(ESI)m/z:269.0[M+H]+.
步骤5：6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在250mL单口瓶中，将6-溴-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮(3.3g,12.2mmol)，碳酸铯(4.8g,14.7mmol)和对甲氧基苄氯(1.92g,12.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，室温搅拌反应过夜。将反应液倒水中，有白色固体洗出，过滤，滤饼烘干，得类白色固体4.7g，收率：99％。MS(ESI)m/z:389.0[M+H]+.
步骤6：7-氨基-6-溴-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在250mL单口瓶中，将6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮(4.7g,12.2mmol)，锌粉(7.9g,122mmol)和氯化铵(6.5g,122mmol)溶于乙醇(100mL)和水(5mL)中，室温搅拌反应过夜。反应完全后，抽滤，滤液浓缩后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得类白色固体2.1g，收率：70％。MS(ESI)m/z:359.0[M+H]+.
步骤7：N-(6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)甲酰胺的制备
在100mL单口瓶中，将7-氨基-6-溴-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(2.1g,5.8mmol)溶解于甲酸(30mL)，回流4小时。反应完全后，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得浅黄色固体1.51g，收率：67％。MS(ESI)m/z:387.0[M+H]+.
步骤8：N-(6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)-N-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺的制备
在250mL单口瓶中，将N-(6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)甲酰胺(1.51g,3.9mmol)和碳酸铯(1.52g,4.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，氮气置换，用注射器加入2-溴-1-环丙基乙酮(0.76g,4.7mmol)，氮气保护下加热至80℃搅拌反应1h。反应完全后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色固体1.63g，收率：90％。MS(ESI)m/z:469[M+H]+.
步骤9：6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将上步得到的N-(6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)-N-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺和乙酸铵(1.07g,13.9mmol)溶于乙酸(30mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得棕色固体0.78g，收率：50％。MS(ESI)m/z:450.0[M+H]+.
步骤10：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(300mg,0.67mmol)，三甲基环三硼氧烷(167mg,1.3mmol)，四三苯基膦钯(89mg,67μmol)和碳酸钾(276mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得棕色固体150mg，收率：50％。MS(ESI)m/z:386.0[M+H]+.
步骤11：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-6-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基异喹啉-1(2H)-酮(150mg,0.38mmol)溶于三氟乙酸(4mL)，加热至85℃回流反应1.5h。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得棕色固体80mg，收率：77％。MS(ESI)m/z:266.1[M+H]+.
步骤12：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在50mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-6-甲基异喹啉-1(2H)-酮(80mg,0.3mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(88mg,0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,30μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,60μmol)和碳酸铯(295mg,0.9mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备色谱分离，得标题化合物28mg，收率：20.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.20(d,J＝7.0Hz,2H),8.06(s,1H),7.98(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝6.7Hz,2H),7.25(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(m,1H),2.33(s,3H),1.88(tt,J＝8.5,4.9Hz,1H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H),0.85–0.78(m,2H),0.75–0.69(m,2H).MS(ESI)m/z:452.2[M+H]+.
实施例9：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-环丙基异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(300mg,0.67mmol)，环丙基硼酸(171mg,1.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.13mmol)和磷酸三钾(424mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得棕色固体110mg，收率：40％。MS(ESI)m/z:442.0[M+H]+.
步骤2：6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(110mg,0.27mmol)溶于三氟乙酸(4mL)，加热至85℃回流反应1.5h。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得棕色固体60mg，收率：84％。MS(ESI)m/z:292.1[M+H]+.
步骤3：6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在50mL单口瓶中，将6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(78mg,0.27mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(72mg,0.27mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg,27μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(25mg,54μmol)和碳酸铯(295mg,0.9mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备TLC分离，得标题化合物4mg，收率：3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.29–8.14(m,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.43–7.33(m,1H),7.30–7.22(m,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.59–5.19(m,1H),2.11–1.93(m,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),1.12–0.97(m,2H),0.92–0.86(m,2H),0.85–0.79(m,2H),0.76–0.68(m,2H).MS(ESI)m/z:478.3[M+H]+.
实施例10：4-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：7-硝基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮(3.4g,10mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，加热至85℃回流反应1.5h。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色固体1.82g，收率：96％。MS(ESI)m/z:191.3[M+H]+.
步骤2：4-溴-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在250mL单口瓶中，将7-硝基异喹啉-1(2H)-酮(19g,100mmol)冰浴下溶于500mLN,N-二甲基甲酰胺中,分批加入N-溴代丁二酰亚胺(21.4g,120mmol)，加料完毕后，将反应移至室温下，反应3.5小时。反应完全后，将反应液倒入冰水中充分搅拌，趁冷过滤，滤饼用水洗，烘干，获得黄色固体16g，收率：60％。MS(ESI)m/z:268.9[M+H]+.
步骤3：4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基喹啉-1(2H)-酮的制备
在25mL单口瓶中，加入4-溴-7-硝基异喹啉-1(2H)-酮(1g,3.72mmol)，4-甲氧基氯苄(PMBC,0.5mL,3.72mmol)，碳酸铯(1.45g,4mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，45℃下反应1.5小时。反应完全后，向反应液中加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，获得粗品1g，收率70％。无需处理直接投下一步反应。MS(ESI)m/z:389.0[M+H]+.
步骤4：7-氨基-4-溴-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在250mL单口瓶中，将4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基喹啉-1-(2H)-酮(15.5g,40mmol)悬浮于乙醇/水＝4:1的混合溶剂中，加入锌粉(13g,200mmol)，氯化铵(11g,200mmol)。氩气保护下回流过夜。反应完全后将反应液用乙醇稀释，硅藻土过滤，将母液旋干，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和氯化钠洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，获得粗品11g，收率76％。MS(ESI)m/z:359.0[M+H]+.
步骤5：4-溴-7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将7-氨基-4-溴-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(10.8g,30mmol)，碳酸钾(6.3g,45mmol)，碘化钾(5.5g,33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，氩气保护下缓慢加入2-溴-1-环丙基乙酮(66mmol,6.4mL)，加热至60℃搅拌反应3h。反应完全后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得橙色固体8g，收率60％。MS(ESI)m/z:441.0[M+H]+.
步骤6：N-(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)-N-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺的制备
在250mL单口瓶中，将4-溴-7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(8g,18.2mmol)，溶于二氯甲烷(70mL)，在另一100mL单口瓶中，冰浴下加入甲酸(13mL)和乙酸酐(3.3mL,35mmol)，将上述混合溶液加入反应体系，冰浴下反应3h。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，直接投下一步反应。MS(ESI)m/z:469.1[M+H]+.
步骤7：4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将上步产物和乙酸铵(5.6g,72.8mmol)溶于乙酸(85mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩，柱层析得棕色固体3.8g，两步收率：46.9％。MS(ESI)m/z:450.0[M+H]+.
步骤8：4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-异喹啉-1(2H)-酮的制备
在20mL微波管中，将4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(500mg,1.1mmol)，溶于三氟醋酸(15mL)，微波150℃反应两小时。反应结束后，浓缩反应液，加入碳酸氢钠调节PH至弱碱性，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得标题化合物300mg，收率：81.8％。MS(ESI)m/z:330.0[M+H]+.
步骤9：4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-异喹啉-1(2H)-酮(230mg,0.7mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(266mg,1.4mmol)，碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，磷酸钾(297mg,1.4mmol)和N,N-二甲基-1,2-环己二胺(20mg,0.14mmol)溶于甲苯(5mL)，氩气保护下加热至120℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得标题化合物200mg，收率：56％，MS(ESI)m/z:516.1[M+H]+.
步骤10：4-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.2mmol)，环丙基硼酸(26mg,1.5mmol)，醋酸钯(5mg,0.02mmol)，磷酸钾(85mg,0.4mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol)溶于二氧六环(5mL)，氩气保护下加热至100℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得标题化合物30mg，收率：31.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝1.4Hz,1H),8.23–8.19(m,3H),8.18–8.15(m,1H),8.03–7.99(m,1H),7.67–7.65(m,2H),5.45–5.38(m,1H),2.07–2.01(m,1H),1.92–1.85(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H),0.98–0.94(m,2H),0.85–0.81(m,2H),0.76–0.72(m,2H),0.64–0.60(m,2H).MS(ESI)m/z:478.3[M+H]+.
实施例11：4-氰基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在50mL单口瓶中，将4-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.2mmol)，氰化锌(30mg,0.26mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(18mg,0.02mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(22mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氩气保护下加热至130℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得目标产物30mg，收率：32.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.32–8.22(m,3H),7.98(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),5.32(m,1H),1.88(m,1H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H),0.95–0.78(m,2H),0.78–0.60(m,2H).MS(ESI)m/z:463.2[M+H]+.
实施例12：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)色酮
步骤1:6-氨基色酮的制备
将6-硝基色酮(6g,31.4mmol)溶解于甲醇中，加入钯碳(400mg)，氢气中室温反应约8小时，TLC监测反应完全后，抽滤，滤液旋干得3.25g黄色固体，产率64％。
步骤2:6-((2-环丙基-2-氧乙基)氨基)-色酮的制备
将6-氨基色酮(3.25g,20.2mmol)，碳酸钾(3.34g,24.2mmol)和碘化钾(3.69g,22.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，氮气保护下将2-溴-1-环丙基乙酮(2.96mL,30.3mmol)滴入反应瓶，加热至60℃反应3h，监测反应完全后，加入水和乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷:甲醇＝96:4柱层析分离，得4g黄色固体，产率81.5％。
步骤3:N-(2-环丙基-2-氧乙基)-N-(4-氧代-4H-色酮-6-基)甲酰胺的制备
先将乙酸酐(16mL)和甲酸(64mL)在0-5℃下混合，6-((2-环丙基-2-氧乙基)氨基)-色酮(4g,16.46mmol)溶于二氯甲烷(48mL)注入反应。室温反应3h。监测反应完全后，旋干，加入水和二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋干有机相直接投下一步反应。
步骤4:6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)色酮的制备
将上步得到的N-(2-环丙基-2-氧乙基)-N-(4-氧代-4H-色酮-6-基)甲酰胺溶于乙酸(75mL)，加入乙酸铵(5.07g,65.8mmol)，115℃回流反应过夜。监测反应完全后，旋去乙酸，用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到黄色固体2.642g，两步粗产率63.7％。
步骤5:(E)-1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)色酮(2.55g,10.1mmol)溶于甲醇(35mL)，加入哌啶(2.5mL,25mmol)，回流反应2.5小时。监测反应完全后，旋去溶剂得到黄色固体4.59g。
步骤6:6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-碘色酮的制备
将上步得到的(E)-1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮和碘(5.14g,20.2mmol)溶于二氯甲烷(75mL)，加入吡啶(0.82mL,10mmol)，室温反应过夜。监测反应完全后，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭0.5h，加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷:甲醇＝93:7过柱得到橙色固体2.3g，两步收率60.1％。
步骤7:2-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三丁基锡)吡啶的制备
将2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(200mg,0.752mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，降温至-90℃，滴加异丁基锂(1.5mL,1.5mmol)，维持反应温度。取样，TLC监测反应完全后，滴入三丁基氯化锡(0.38mL,1.43mmol)，-75℃左右反应2h。缓慢升至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，石油醚:乙酸乙酯＝1:2柱层析分离，得54mg浅黄色油状物，产率15％。
步骤8:6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)色酮的制备
将6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-碘色酮(43mg,0.114mmol)，2-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三丁基锡)吡啶(54mg,0.114mmol)，四(三苯基膦)钯(13mg,0.011mmol)和碘化亚铜(15mg,0.079mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，氮气保护下100℃反应过夜。监测反应完全后，加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，制备分离，冻干，得白色蓬松固体11mg，产率22％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.94(s,1H),8.35(m,1H),8.28(m,2H),8.19-8.08(m,3H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(s,1H),5.54-5.41(m,1H),1.87(m,1H),1.53(d,J＝6.7Hz,6H),0.86-0.80(m,2H),0.76-0.70(m,2H).MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+.
实施例13：(S)-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)色酮
步骤1:(S)-2-三丁基锡-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(200mg,0.625mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，降温至-90℃，滴加异丁基锂(1.5mL,1.5mmol)，维持反应温度。取样，TLC监测反应完全后，滴入三丁基氯化锡(0.38mL,1.43mmol)，-75℃左右反应2h。缓慢升至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，石油醚:乙酸乙酯＝1:2柱层析分离，得浅黄色油状物。
步骤2:(S)-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)色酮
制备方法同实施例6步骤8的制备方法，不同的是将原料2-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三丁基锡)吡啶替换为(S)-2-三丁基锡-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.96(s,1H),8.40–8.24(m,3H),8.24–8.12(m,3H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(s,1H),6.75(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),1.89(dd,J＝7.7,3.8Hz,1H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H),0.91–0.78(m,2H),0.74(dd,J＝4.9,3.1Hz,2H).MS(ESI)m/z:493.2[M+H]+.
实施例14:5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-异丙基-1H-四唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
步骤1:5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0g，49mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，然后向其溶液中加入氰化亚铜(8.8g，98mmol)，在氩气保护下加热至180℃，搅拌反应3h。冷却至室温，向反应液中加入水(100mL)和氨水(150mL)，搅拌反应0.5h，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。LC-MS m/z[M+H]+＝151。
步骤2:5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.5g，23.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(3.8g，28mmol)和碘化钾(4.3g，25.6mmol)，室温下搅拌反应5min后加入1-环丙基-2-溴乙酮(8.5g，52.5mmol)，加热至60℃反应3h。反应液在下减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。LC-MS m/z[M+H]+＝233。
步骤3:5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.0g，4.3mmol)溶于冰醋酸(15mL)，加入硫氰酸钾(0.8g，8.6mmol)，加热至110℃反应4h。反应液在下减压浓缩除去冰醋酸，加入水(100mL)和二氯甲烷(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。LC-MS m/z[M+H]+＝274。
步骤4:5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将双氧水(1.4mL)加入到乙酸(18mL)和水(3.5mL)的混合溶剂中，混合液加热至45℃后加入5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.1g，4mmol)，维持内温不高于55℃，在45℃下搅拌0.5h后，冷却至室温。加入20％亚硫酸钠溶液搅拌0.5h至淀粉碘化钾试纸不变色，加入二氯甲烷(100mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。LC-MS m/z[M+H]+＝242。
步骤5:5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(0.5g，2mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，冰浴冷却下加入碳酸钾(0.5g，4mmol)和双氧水(1mL)，搅拌反应10min。加入水(20mL)搅拌，过滤，滤饼用水(500mL×2)洗涤,干燥，得标题化合物。LC-MS m/z[M+H]+＝260。
步骤6:N-(6-氯吡啶-2-基)异丁酰胺的制备
将异丁酰氯(0.1g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将得到的溶液滴加入6-氯-2-氨基吡啶(0.1g，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4g，3.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温下搅拌反应0.5h。反应液在下减压浓缩除去溶剂，浓缩得标题化合物粗品，不用纯化，直接投入下步反应。LC-MS m/z[M+H]+＝199。
步骤7:2-氯-6-(5-异丙基-1H-四唑-1-基)吡啶的制备
将N-(6-氯吡啶-2-基)异丁酰胺粗品(0.2g，1.0mmol)和三苯基膦(0.5g，2.0mmol)溶于乙腈(5mL)，氩气保护下搅拌反应0.5h，加入四氯化碳(0.3g，2mmol)，加热回流反应4h。冷却至室温，缓慢滴加叠氮基三甲基硅烷(0.2g，1.5mmol),滴加完毕后加热回流反应8h。加5％碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。LC-MS m/z[M+H]+＝224。
步骤8:5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-异丙基-1H-四唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.5mmol)，2-氯-6-(5-异丙基-1H-四唑-1-基)吡啶(0.1g，0.5mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.05g，0.05mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.03g，0.05mmol)，碳酸铯(0.3g，1mmol)加入到二氧六环(10mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应3h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝25.9,7.3Hz,3H),7.47(d,J＝10.8Hz,1H),7.18(s,1H),3.98–3.80(m,1H),2.24(s,3H),1.94–1.79(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),0.80(dd,J＝5.4,2.7Hz,2H),0.69(d,J＝2.8Hz,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝447.2。
实施例15:5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
步骤1:6-溴-N-异丙基吡啶酰胺的制备
将6-溴-2-吡啶羧酸(3.0g，15mmol)加入到氯化亚砜(11mL)中，在氩气保护下加热至85℃，搅拌反应2h。冷却至室温，反应液在下减压浓缩除去氯化亚砜。向得到的产品中加入二氯甲烷(100mL)，冷却到-10℃，加入N-乙基二异丙胺(9.5g，74mmol)和异丙胺(2.6g，44mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌反应0.5h。加入水(50mL)淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得6-溴-N-异丙基吡啶酰胺。LC-MS m/z[M+H]+＝243。
步骤2:2-溴-6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶的制备
将6-溴-N-异丙基吡啶酰胺(0.5g，2.0mmol)溶于乙腈(5mL)中，冷却到-15℃，加入三氟甲磺酸酐(0.7g，4mmol)。搅拌反应10min，缓慢滴加叠氮基三甲基硅烷(1.1mL，8.3mmol),滴加完毕后回到室温反应1.5h。加5％碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得2-溴-6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶。LC-MS m/z[M+H]+＝268。
步骤3:5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.2g，0.8mmol)，2-溴-6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶(0.2g，0.7mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.07g，0.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.04g，0.07mmol)，碳酸铯(0.5g，1.5mmol)加入到二氧六环(10mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J＝6.6Hz,1H),7.50(d,J＝10.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.07–5.91(m,1H),2.25(s,3H),1.91–1.79(m,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H),0.87–0.76(m,2H),0.74–0.65(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝447.2。
实施例16:5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮
步骤1:螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将2-氰基苯甲酸乙酯(0.5g，3mmol)溶解到异丙醚(5mL)中，继续加入钛酸四异丙酯(0.9g，3.3mmol)，在氩气保护下体系冷却至0℃，缓慢滴加乙基溴化镁的乙醚溶液(2mL，6mmol)，滴加完毕后升至室温继续反应1h。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝160。
步骤2:5’-硝基螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(0.25g，1.6mmol)溶于浓硫酸(3mL)，在氩气保护下体系冷却至-5℃，缓慢分批加入硝酸胍(0.2g，1.6mmol)，0℃下搅拌反应1h。加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5’-硝基螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝205。
步骤3:5’-氨基螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将5’-硝基螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(4.9g，23.9mmol)，铁粉(5.2g，93.6mmol)，氯化铵(5g，93.6mmol)加入到乙醇(75％，25mL)中，然后升温至75℃反应1h。反应液冷却到室温，用硅藻土过滤除去固体，滤液浓缩。向浓缩液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5’-氨基螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝175。
步骤4:5’-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将5’-氨基螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(4.2g，23.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，加入碳酸钾(3.9g，28.7mmol)和碘化钾(4.4g，26.3mmol)，室温下搅拌反应5min后加入1-环丙基-2-溴乙酮(2.55mL，26.3mmol)，加热至60℃反应3h。反应液在下减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5’-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝257。
步骤5:5’-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将5’-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(0.26g，1mmol)溶于冰醋酸(10mL)，加入硫氰酸钾(0.25g，2.5mmol)，加热至110℃反应1.5h。反应液在下减压浓缩除去冰醋酸，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5’-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝298。
步骤6:5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将双氧水(0.4mL)加入到乙酸(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，混合液加热至45℃后加入5’-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(0.3g，1mmol)，维持内温不高于55℃，在45℃下搅拌0.5h后，冷却至室温。加入20％亚硫酸钠溶液搅拌0.5h至淀粉碘化钾试纸不变色，加入二氯甲烷(100mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝266。
步骤7:5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮的制备
将5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(0.01g，0.04mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.01g，0.04mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.004g，0.004mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.002g，0.004mmol)，碳酸铯(0.025g，0.075mmol)加入到二氧六环(1mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.27(s,1H),8.16(t,J＝7.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(t,J＝7.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.19(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.99(t,J＝6.3Hz,2H),1.84(td,J＝8.3,4.2Hz,1H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,6H),0.81(d,J＝8.1Hz,2H),0.71(d,J＝2.9Hz,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝452.2。
实施例17:(S)-5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮
将5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(0.01g，0.04mmol)，(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.013g，0.04mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.004g，0.004mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.002g，0.004mmol)，碳酸铯(0.025g，0.075mmol)加入到二氧六环(1mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得(S)-5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.25–8.16(m,2H),8.11(d,J＝7.1Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.96–7.87(m,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.29–6.18(m,1H),1.98–1.86(m,3H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.66–1.56(m,2H),0.97–0.87(m,2H),0.83–0.75(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝506.2。
实施例18:(R)-5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮
将5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮(0.01g，0.04mmol)，(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-丙醇(0.01g，0.04mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.004g，0.004mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.002g，0.004mmol)，碳酸铯(0.025g，0.075mmol)加入到二氧六环(1mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得(R)-5’-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2’-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)螺[环丙烷-1,1’-异吲哚]-3’-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.15(t,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.89(m,3H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),5.18–4.99(m,2H),3.60(t,J＝5.4Hz,2H),2.20–1.95(m,2H),1.89–1.80(m,1H),1.62–1.50(m,2H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H),0.84–0.79(m,2H),0.75–0.69(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝468.2。
实施例19:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1:3-溴-6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
将6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(11.8g，66mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(25.8g，145mmol)和偶氮二异丁腈(1g，6.6mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加热到85℃搅拌反应过夜。反应液冷却到室温，抽滤，滤液浓缩后柱层析纯化得3-溴-6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝258。
步骤2:7-硝基酞嗪-1(2H)-酮的制备
将3-溴-6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(6.8g，26.3mmol)加入到水(100mL)中，加热到100℃搅拌反应1h。反应液冷却到室温，加入水合肼(2.6mL，52mmol)，加热到90℃搅拌反应2h。反应液冷却到室温，抽滤，滤饼干燥后得7-硝基酞嗪-1(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝192。
步骤3:2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基酞嗪-1(2H)-酮的制备
将7-硝基酞嗪-1(2H)-酮(3.9g，20.4mmol)溶于丙酮(60mL)，加入碳酸铯(13.3g，40.8mmol)和四丁基溴化铵(1.3g，4mmol)，室温下搅拌反应5min后加入对甲氧基苄溴(6.23mL，42.7mmol)，室温下搅拌反应3h。反应液在下减压浓缩除去丙酮，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基酞嗪-1(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝312。
步骤4:7-氨基-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将2-(4-甲氧基苄基)-7-硝基酞嗪-1(2H)-酮(5.6g，18mmol)，铁粉(4g，71mmol)，氯化铵(3.8g，71mmol)加入到乙醇(75％，40mL)中，然后升温至75℃反应1h。反应液冷却到室温，用硅藻土过滤除去固体，滤液浓缩。向浓缩液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-氨基-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝282。
步骤5:7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将7-氨基-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(3.1g，11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(1.8g，13mmol)和碘化钾(2.0g，12mmol)，室温下搅拌反应5min后加入1-环丙基-2-溴乙酮(2.55mL，26.3mmol)，加热至60℃反应过夜。反应液在下减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝364。
步骤6:7-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(3.4g，9.4mmol)溶于冰醋酸(30mL)，加入硫氰酸钾(3.6g，37mmol)，加热至110℃反应过夜。反应液在下减压浓缩除去冰醋酸，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝405。
步骤7:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将双氧水(0.4mL)加入到乙酸(8mL)和水(1.6mL)的混合溶剂中，混合液加热至45℃后加入7-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(0.4g，1mmol)，维持内温不高于55℃，在45℃下搅拌0.5h后，冷却至室温。加入20％亚硫酸钠溶液搅拌0.5h至淀粉碘化钾试纸不变色，加入二氯甲烷(100mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝373。
步骤8:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(0.15g，0.4mmol)和三氟乙酸(5mL)加入到封管反应器中，加热至150℃反应4h。反应液在下减压浓缩除去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(40mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)酞嗪-1(2H)-酮。LC-MSm/z[M+H]+＝253。
步骤9:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)酞嗪-1(2H)-酮(0.05g，0.2mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.08g，0.3mmol)，碘化亚铜(0.008g，0.04mmol)，碳酸钾(0.055g，0.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在氩气保护下升温至130℃反应4h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,2H),8.31(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.27–8.14(m,3H),7.83(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.79(s,1H),5.44–5.34(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H),0.86–0.78(m,2H),0.76–0.68(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝439.2。
实施例20:(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)酞嗪-1(2H)-酮(0.1g，0.4mmol)，(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.19g，0.6mmol)，碘化亚铜(0.015g，0.08mmol)，碳酸钾(0.11g，0.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，然后在氩气保护下升温至130℃反应4h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.66(s,1H),8.43(s,2H),8.36–8.25(m,3H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),7.80(s,1H),6.88–6.80(m,1H),1.92–1.85(m,1H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H),0.88–0.80(m,2H),0.78–0.71(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝493.2。
实施例21:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
步骤1:5-溴-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯的制备
将5-溴水杨酸甲酯(10g，43.4mmol)，N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(7g，43.4mmol)和三苯基膦(12.5g，47.6mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，室温搅拌反应10min，加入偶氮二甲酸二异丙酯(9.63g，47.6mmol)，室温搅拌反应2h。再加入三苯基膦(2.3g，8.7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(4.6g，21.7mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液在下减压浓缩除去四氢呋喃，浓缩液用柱层析纯化得5-溴-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯。LC-MS m/z[M+H]+＝374。
步骤2:7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将5-溴-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(14.2g，38.1mmol)和三氟乙酸(30mL)加入到二氯甲烷(100mL)中，室温下搅拌反应2h。反应液在下减压浓缩除去三氟乙酸和二氯甲烷，浓缩液加入到甲苯(100mL)中。加入三乙胺(30mL)，升温至回流反应过夜。反应液在下减压浓缩除去溶剂，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝242。
步骤3:7-溴-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(8g，33.1mmol)溶于丙酮(150mL)，加入碳酸铯(16.1g，49.6mmol)和四丁基溴化铵(2.1g，6.62mmol)，室温下搅拌反应5min后加入对甲氧基苄溴(13.3mL，66.2mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液在下减压浓缩除去丙酮，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-溴-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝362。
步骤4:4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将7-溴-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(7.8g，21.6mmol)，氨基甲酸叔丁酯(5.1g，43.2mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(2.0g，2.16mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.2g，2.16mmol)，碳酸铯(14g，43.2mmol)加入到二氧六环(100mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS m/z[M+H]+＝399.2。
步骤5:7-氨基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.0mmol)和三氟乙酸(5mL)加入到二氯甲烷(30mL)中，室温下搅拌反应2h。反应液在下减压浓缩除去三氟乙酸和二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9。加入二氯甲烷(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-氨基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝299。
步骤6:7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将7-氨基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(2.5g，8.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(1.5g，10.8mmol)和碘化钾(1.4g，10.1mmol)，室温下搅拌反应5min后加入1-环丙基-2-溴乙酮(1.5g，9.26mmol)，加热至70℃反应2h。反应液在下减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝381。
步骤7:7-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将7-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(3.0g，7.9mmol)溶于冰醋酸(30mL)，加入硫氰酸钾(1.5g，15.8mmol)，加热至80℃反应2h。反应液在下减压浓缩除去冰醋酸，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝422。
步骤8:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将双氧水(1mL)加入到乙酸(24mL)和水(6mL)的混合溶剂中，混合液加热至45℃后加入7-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(1g，2.4mmol)，维持内温不高于55℃，在45℃下搅拌0.5h后，冷却至室温。加入20％亚硫酸钠溶液搅拌0.5h至淀粉碘化钾试纸不变色，加入二氯甲烷(100mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝390。
步骤9:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(0.9g，2.3mmol)和三氟乙酸(8mL)加入到微波反应管中，微波加热至150℃反应1h。反应液在下减压浓缩除去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(40mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。LC-MS m/z[M+H]+＝270。
步骤10:7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(0.1g，0.37mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.1g，0.37mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.037g，0.04mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.023g，0.04mmol)，碳酸铯(0.24g，0.74mmol)加入到二氧六环(10mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.05–8.21(m,3H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),5.35–5.25(m,1H),4.51(s,2H),4.34(s,2H),1.87–1.79(m,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,6H),0.85–0.76(m,2H),0.74–0.65(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝456.2。
实施例22:(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(0.1g，0.37mmol)，(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.12g，0.37mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.037g，0.04mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.023g，0.04mmol)，碳酸铯(0.24g，0.74mmol)加入到二氧六环(10mL)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.23–8.04(m,4H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.48–6.34(m,1H),4.60–4.41(m,2H),4.35–4.25(m,2H),1.90–1.74(m,4H),0.85–0.74(m,2H),0.74–0.66(m,2H).LC-MS m/z[M+H]+＝510.2。
实施例23：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
步骤1：6-硝基喹啉-4(1H)-酮的制备
在1000mL单口瓶中，将喹啉-4(1H)-酮(49.2g，339mmol)溶解于浓硫酸中(190mL)，冰浴下分批加入硝酸胍(41.4g,339mmol)，撤去冰浴，搅拌反应4h，反应完全后，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼用冰水洗涤多次，烘干得白色固体34.5g，收率：53.5％。MS(ESI)m/z:191.0[M+H]+.
步骤2：1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮的制备
在1000mL两口瓶中，将6-硝基喹啉-4(1H)-酮(33.5g,176mmol)以及无水碳酸钾(48.7g，350mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中，氩气保护条件下加入碘甲烷(13.2mL，211mmol)室温反应过夜，水与乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得产物26.3g产率73.2％。MS(ESI)m/z 205.1[M+H]+.
步骤3：3-碘-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮的制备
在500mL两口瓶中，将1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(26.3g,128mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(31.9g,141mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，氩气置换，氩气保护下加热至70℃搅拌反应3h。反应完全后，加入硫代硫酸钠与冰水混合液，析出黄色固体，抽滤烘干。MS(ESI)m/z:331.1[M+H]+.
步骤4：3-碘-1-甲基-6-氨基喹啉-4(1H)-酮的制备
在1000mL单口瓶中，3-碘-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(31.4g，95mmol)，氯化亚锡(90.4g，400mmol)溶于乙醇(500mL)。氩气保护下，加热回流反应，反应完全后，冷却至室温，加入1N氢氧化钠溶液至溶液由白色沉淀变为红褐色沉淀，二氯甲烷-水萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸氨干燥，减压除去溶剂，无需处理直接投下一步反应。MS(ESI)m/z:301.1[M+H]+.
步骤5：3-碘-1-甲基-6-(2-环丙基-2-氧代乙基)氨基喹啉-4(1H)-酮
在250mL两口瓶中，3-碘-1-甲基-6-氨基喹啉-4(1H)-酮(5g，16.7mmol)，碳酸钾(3.3g，23.8mmol)，碘化钾(3.4g，23.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氩气保护下，注射器注入溴代环丙乙酮(2.7mL，27.8mmol)加热至60℃，反应完成后，水乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸氨干燥，减压除去溶剂。得黄色固体，无需处理直接投下一步反应。MS(ESI)m/z:383.2[M+H]+.
步骤6：3-碘-1-甲基-6-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰氨基喹啉-4(1H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将上一步3-碘-1-甲基-6-(2-环丙基-2-氧代乙基)氨基喹啉-4(1H)-酮溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入甲酸(80mL)和乙酸酐(20mL)，室温反应1小时，反应完全后，减压除去溶剂，饱和碳酸氢钠水溶液-二氯甲烷萃取，石油醚：乙酸乙酯1:1分离，得1.78g黄色固体，两步产率26.2％，MS(ESI)m/z:411.2[M+H]+.
步骤7：6-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰氨基-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮的制备
在25mL两口瓶中，3-碘-1-甲基-6-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰氨基喹啉-4(1H)-酮(20mg，0.05mmol)，2-三丁基锡基-6-(4-异丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(23mg，0.05mmol)四三苯基膦钯(5.6mg，0.005mmol)碘化亚铜(10mg，0.05mmol)2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(4.6mg，0.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，氩气保护下100℃反应3小时，水-二氯甲烷萃取，大板分离，平行反应两次得到29mg白色固体，产率63％。MS(ESI)m/z:471.5[M+H]+.
步骤8：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮的制备
在25mL单口瓶中，6-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰氨基-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(29mg，0.06mmol)，醋酸铵(19.8mg，0.24mmol)溶于醋酸(10mL)中，120℃反应过夜，减压除去溶剂，饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯萃取，大板分离得5mg白色固体产率18.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.82(s,1H),8.75(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(m,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.91(m,2H),7.63(s,1H),5.41(m,1H),3.95(s,3H),1.84(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H),0.85-0.73(m,2H),0.73-0.63(m,2H).MS(ESI)m/z:452.2[M+H]+.
实施例24：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)酮
步骤1：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(300mg,0.67mmol)，2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(56mg,1.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(61mg,67μmol)和氢氧化钾(112mg,2.0mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得棕色固体200mg，收率：77％。MS(ESI)m/z:388.0[M+H]+.
步骤2：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在50mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮(200mg,0.51mmol)，碳酸铯(504mg,1.55mmol)，碘甲烷(80mg,0.56μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温反应3小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得棕色固体180mg，收率：86％。MS(ESI)m/z:402.0[M+H]+.
步骤3：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在100mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(180mg,0.48mmol)溶于三氟乙酸(4mL)，加热至85℃回流反应1.5h。反应完全后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得棕色固体100mg，收率：79％。MS(ESI)m/z:282.1[M+H]+.
步骤4：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)酮
在50mL单口瓶中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.35mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(104mg,0.39mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(8mg,35μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(32mg,70μmol)和碳酸铯(347mg,1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加热至105℃回流反应过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备色谱分离，得标题化合物8mg，收率：4.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.23-8.18(m,1H),8.13(s,1H),7.97(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.29–7.23(m,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),3.99(s,3H),2.25–2.13(m,1H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H),0.82-0.78(m,2H),0.77-0.62(m,2H).MS(ESI)m/z:468.2[M+H]+.
实施例25：(S)-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-(6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在20mL微波管中，将7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟异喹啉-1(2H)酮(120mg，0.45mmol)，(S)-2-溴-6-(4-(1,1,1-三氟-2-丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(171.7mg0.53mmol)，醋酸钯(10mg0.045mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(50.1mg,0.09mmol)和碳酸铯(0.44g 1.35mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)，100℃，氮气保护下反应1h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备色谱分离，得标题化合物50mg，收率：12.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39–8.21(m,3H),8.19–8.06(m,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(m,1H),7.49–7.25(m,3H),4.11(q,J＝5.3Hz,1H),2.08(s,1H),1.24(m,3H),0.90–0.71(m,4H).MS(ESI)m/z:510.2[M+H]+.
按照本发明实施例1-25的合成方法，利用不同的市售原料合成实施例26-29的化合物，这些化合物的表征参数如表1所示：
表1：
比较例1
(Compound ofFormula(I))
比较例1为WO2013112741(PCT/US2013/022997)中公开的上式(I)代表的化合物(即GS-4997)，参照WO2013112741中描述的方法制备该化合物并通过氢谱和质谱鉴定。
实验例1体外凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制实验
1.实验材料
1.1激酶：ASK1，购自Carna Bioscience；
1.2试剂：Poly(Glu,Tyr)sodium salt，购自sigma；
十字孢碱，购自BioAustralis；
ADP-Glo Kinase Assay，购自Promega；
1.3受试化合物为以上实施例制备的本发明的化合物。
2.实验方法
2.1化合物稀释
1)使用DMSO稀释待测化合物至1.11mM或1mM；
2)使用TECAN EVO200系统，3倍梯度稀释化合物至11个浓度；
3)使用Echo550转移20nL化合物至384孔板。用于激酶ASK1检测的测试化合物的最高浓度为1.11μM或1μM。
2.2酶反应实验
1)如表2所述配置1.3×酶反应体系，该体系中包含激酶、荧光标记底物以及反应所需因子；
2)向反应孔中加入15μL 1.3×酶反应体系后于室温孵育30分钟。
表2. 1.3×酶反应体系
3)如表3所述向每孔中加入5μL4×ATP溶液启动酶反应。
表3. 4×ATP溶液
4)将反应体系置于25℃反应90分钟后，加入20μLADP-Glo Reagent孵育40min。
5)加入40μLKinase Detection Reagent孵育35min，EnSpire读荧光值。
3.实验数据处理
1)使用如下公式计算剩余酶活(％RemainingActivity)：
High control(HC)：DMSO；Low control(LC)：十字孢碱1μM；
2)使用XLfit计算IC50值。
4实验结果(见表4)
表4
实施例 ASK1IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 ASK1IC<sub>50</sub>(nM)
1 - 2 6.80
3 2.26 4 1.58
5 2.66 6 6.28
7 2.81 8 -
9 4.07 10 4.10
11 2.68 12 2.26
13 2.52 14 -
15 3.86 16 2.75
17 4.30 18 3.01
19 3.27 20 1.28
21 - 22 4.41
23 0.55 24 3.41
25 3.63 26 -
27 - 28
29 - GS-4997 3.48
“-”表示未测
以上实验结果表明，本发明的化合物对ASK1具有好的抑制活性。
实验例2 HFD-CCL4诱导的NASH及肝纤维化药效评价
先用高脂饮食(HFD)诱导动物肝脏脂肪变性，在此基础上再用四氯化碳(CCL4)诱导肝脏炎症、坏死，纤维化，该模型与人NASH疾病发生过程以及病理现象类似。本实验目的是在HFD-CCL4诱导的C57BL/6小鼠的NASH模型中评价本发明的化合物的药效，以GS-4997作为对照化合物。HFD-CCL4诱导10周，药物干预4周，观察药物对NASH及肝纤维化的治疗作用。
1.实验材料
1.1仪器
脱水机Leica Histo Core PEARL；石蜡包埋机Leica Histo Core Arcadia C&H；石蜡切片机Leica RM2235；自动染色剂Leica ST5020；扫描仪HAMAMATSU NANO ZoomerS210；SR染色分析软件Visiopharm VIS 6.6.0.2516。
1.2对照化合物
使用WO2013/112741(PCT/US2013/022997)中公开的式(a)的化合物GS-4997作为阳性对照。
1.3动物
C57BL/6小鼠(雄性，18-20g)购于北京维通利华有限公司。实验动物饲养所有实验操作都经过KCI动物使用和福利委员会(IACUC)批准。小鼠饲养条件如下：温度20–25℃，湿度40％–70％，昼夜明暗交替时间12小时/12小时。每周换2次垫料。
2.实验方法
2.1化合物配制
本发明实施例的测试化合物和GS-4997采用0.045M盐酸-丙二醇(50:50)溶液稀释至0.3mg/mL，1mg/mL，3mg/mL，备用给药，现配现用。
2.2动物造模
HFD-CCL4诱导C57BL/6小鼠NASH模型：动物在KCI实验动物中心SPF屏障内进行3-7天的适应性饲养后，动物更换HFD饲料饲养，饲养周期为10周。HFD饲养第6周结束时，根据动物体重将HFD组随机分组，每组10只，口服给予CCl4(一周三次，上午9-10点)，并持续4周。详细建模方法根据KCI已建立的方法建立HFD-CCl4诱导的雄性C57BL/6小鼠NASH模型，造模剂为Olive Oil+CCl4溶液(由KCI配制)。随机分组的6只动物给予正常维持饲料伴随饲养作为正常对照组。
动物分为正常对照组、HFD-CCL4模型对照组(模型组，给予0.045M盐酸-丙二醇(50:50))和化合物组(本发明的测试化合物组、GS-4997组)。
2.3化合物的给药方案
HFD饲养第6周结束后开始灌胃给予本发明的待测化合物和GS-4997，每日一次，持续4周，第10周结束给药。其中，本发明的待测化合物组的剂量为3mg/kg/d，GS-4997组的剂量为30mg/kg/d，即本发明的测试化合物组的给药剂量为GS-4997组的给药剂量的十分之一。
2.4实验样本收集
末次给药结束后翌日即CCl4最后一次给予48h后各组动物禁食六小时，按照KCI标准操作规程将动物进行安乐死。根据KCI动物解剖实验操作规程将动物进行解剖，动物经低温PBS全身灌流后，采集肝脏，将部分动物肝脏(固定选择每个动物左侧同一肝叶)液氮迅速冷冻，-80℃低温保存。余下动物肝脏经福尔马林后固定(肝脏与固定液的体积比例为1:10)，进行相关病理相关检测。
2.5苏木素-伊红染色
肝左叶经10％福尔马林固定后，用石蜡包埋，制成5μm切片，用于苏木素-伊红(haematoxylin-eosin,H&E)染色。苏木素-伊红染色反映组织炎症，脂肪沉积，空泡变性和组织纤维化的程度，病变程度半定量分析标准如表5。
表5肝纤维化的病理评分标准
2.6天狼猩红染色
肝组织制成5μm切片，干燥2h，复水后用天狼猩红(北京海德创业，货号26357)室温染色30min，再脱水封片，用于图像分析。用Aperio ScanScope CS2(莱卡)，200×倍数扫描病理切片，再在Aperio ImageScope程序中打开扫描的图片，去除血管，剩下目标图像用Color Deconvolution v9分析算法。使用软件将被染为红色的纤维化部分识别为阳性信号，并计算出纤维化的百分率。
3.统计学分析
数据以均值±标准误表示。显著性分析采用学生t-test,one wayANOVA或者twowayANOVA及post-hoc Dunnett′s test。
4.实验结果
4.1肝细胞坏死
与正常对照组比，模型组肝细胞坏死程度显著性升高；各化合物组治疗后，与模型组相比，肝细胞坏死程度明显减轻。实施例15的化合物组(3mg/kg/d)肝细胞坏死减轻程度明显高于或与GS-4997组(30mg/kg/d)相近。实验结果见表6。
表6肝细胞坏死
**P<0.01vs.正常对照组；#P<0.05vs.模型组；##P<0.01vs.模型组；###P<0.001vs.模型组
4.2肝纤维化评分
CCL4和高脂饮食诱导后，模型组与正常对照组相比，肝脏纤维化面积明显增多；实施例5和实施例15的化合物组(3mg/kg/d)较模型组显著性降低肝纤维化面积，对纤维化的改善程度明显优于GS-4997组(30mg/kg/d)。实验结果见表7。
表7肝纤维化评分
**P<0.01vs.正常对照组；#P<0.05vs.模型组；##P<0.01vs.模型组；###P<0.001vs.模型组
由此可见，本发明的化合物对HFD-CCL4诱导的小鼠NASH模型有一定的治疗作用；在组织病理上，与模型组相比可有效降低肝脏脂肪变性，肝细胞损伤，减轻肝纤维化程度。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自单环芳基、单环杂芳基、二环芳基、二环杂芳基、二环杂环基和三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代；
环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；
W选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Z为-CONH-、-NHCO-或不存在；和
条件是环A为单环芳基或单环杂芳基时，环B为四氮唑。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自苯基、5元至10元杂芳基、10元至18元二环芳基、9元至12元的二环杂芳基、9元至12元的二环杂环基和9元至12元三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；
环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；
W选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自苯基和5元至10元杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；
环B为四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；和
W选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式I具有以下通式Ia的结构，
其中，
Y选自亚烷基、亚烯基、亚烷氧基、亚烷氰基、亚烷基氨基和亚环烷基，其任选被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和环烷基的基团取代，或者当Y为亚烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的C原子一起形成环烷基；
M选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个基团；
X选自N、C和CH；
W、R1如权利要求1、2或3中通式I中所定义；和
虚线表示单键或双键。
5.根据权利要求4所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，Y选自亚C1-6烷基、C2-10亚烯基、亚C1-6烷氧基、亚C1-6烷氰基、亚C1-6烷基氨基和亚C3-10环烷基，其任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氧代基团、C1-6烷氧基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基的基团取代，或者当Y为亚C1-6烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的C原子一起形成C3-8环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，M选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个基团。
7.根据权利要求4-6之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中结构选自 R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氧代基团、C1-6烷氧基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的药物中的应用。
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