CN109438358A - 一种咪唑衍生物及其用途 - Google Patents

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CN109438358A CN201811461869.0A CN201811461869A CN109438358A CN 109438358 A CN109438358 A CN 109438358A CN 201811461869 A CN201811461869 A CN 201811461869A CN 109438358 A CN109438358 A CN 109438358A
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李玲
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Abstract

本发明涉及一种咪唑衍生物，该咪唑衍生物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R是C1‑C5的烷基、苯甲基、苯磺酸基、4‑甲基苯磺酸基、3‑硝基4‑甲氧基苯基、4‑甲氧基苯基、吲哚‑6‑基，吲哚‑5‑基、噻唑‑5‑基或者萘‑1‑基。本发明所述的咪唑衍生物具有抗肿瘤的生物活性。

Description

一种咪唑衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及有机化合物，具体涉及咪唑衍生物，该化合物可制备治疗疾病的药物。
背景技术
肿瘤已经成为人类健康的第二大杀手，严重危害人类的生活质量。目前仍然没有有效的药物可以治疗肿瘤，因此研究抗肿瘤药物已经成为当今的热门课题。目前抗肿瘤药物结构复杂多样，各个不同结构的化合物显示出优良的抗肿瘤活性，基于不同机理研制出的抗肿瘤药物主要包括烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药以及免疫治疗等。随着人类对肿瘤发生发展机理认识的深入，越来越多的靶点也被开发出来，为药物的设计奠定了基础。
咪唑环是生物体内组胺、组氨酸产生生物活性和发挥生理作用的重要基团。咪唑环是结构中含有2个氮原子的五元芳氮杂环,易产生多种非共价键相互作用,如氢键、与金属离子配位和P-P相互作用等。因此，咪唑环是一种具有很大成药性潜力的基团。
多项研究表明咪唑环具有很好的生物活性，如抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、拮抗组胺受体等。例如抗溃疡药物西咪替丁，抗菌药物卢立康唑等都含有咪唑基团并且表现出了优良的生物活性。其次，由于咪唑环含有较多N原子，这在一定程度上增大了咪唑基团的水溶性，有利于提高药物的口服利用度。最后，由于肿瘤微环境处于酸性，而咪唑具有一定的酸性，因此选择咪唑作为母核的抗肿瘤药物可能会在提高抗肿瘤疗效的同时具有靶向作用.
咪唑类化合物作为抗癌药物在放射增敏剂、法尼基转移酶抑制剂、细胞色素P450抑制剂、血管生成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、周期素依赖型蛋白激酶抑制剂及肿瘤耐药逆转剂等应用广泛.。目前已经有多个含咪唑环类化合物已作为抗癌药物应用于临床,如甘氨双唑钠、法曲唑(fadrozole)、达卡巴嗪(dacarba-zine)、替莫唑胺等。硝基咪唑类化合物已经成为国内外公认、且研究较为成熟的一类抗肿瘤放射增敏剂；米索硝唑作为第一个用于临床研究的乏氧细胞放射增敏剂表现出良好的药物活性。这些都说明基于咪唑环的药物能表现出优良的抗肿瘤活性。
但是，由于肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果，因此研发新的咪唑骨架的抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种咪唑衍生物，该化合物具有抗肿瘤的生物活性。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种咪唑衍生物，该咪唑衍生物的化学结构如下式(I)所示，
式(I)中，R是C1-C5的烷基，苯甲基，苯磺酸基，4-甲基苯磺酸基，3-硝基4-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，吲哚-6-基，吲哚-5-基，噻唑-5-基或者萘-1-基。
本发明所述的咪唑衍生物优选下述化合物之一：
当R是苯甲基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是4-甲基苯磺酸基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是苯磺酸基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是甲基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是乙基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是丙基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是异丙基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是丁基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是异丁基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是戊基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是4-甲氧基苯基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是3-硝基4-甲氧基苯基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是吲哚-6-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是吲哚-5-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是噻唑-5-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是萘-1-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
本发明的咪唑衍生物的制备方法包括以下步骤：首先将3,4,5-三甲氧基苯甲醛，氨水和乙二醛反应得化合物II，再将化合物II进行亲核取代或乌尔曼反应或Cham-Lam偶联反应得到。
当本发明所述咪唑衍生物为上述优选方案时，其制备方法如下：
当R为3-硝基4-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基时，首先将3,4,5-三甲氧基苯甲醛，氨水和乙二醛反应得化合物II，再将化合物II和取代溴苯进行乌尔曼反应得到，
当R是C1-C5的烷基时，首先将3,4,5-三甲氧基苯甲醛，氨水和乙二醛反应得化合物II，再将化合物II和卤代烃进行亲核取代反应得到；
当R是吲哚-6-基，吲哚-5-基，噻唑-5-基或者萘-1-基时，首先将3,4,5-三甲氧基苯甲醛，氨水和乙二醛反应得化合物II，再将化合物II和硼酸衍生物进行Cham-Lam偶联反应得到。
上述的咪唑衍生物具有抗肿瘤效果，可用于制备抗肿瘤药物。所述的抗肿瘤药物由所述的咪唑衍生物和医学上可接受的辅料组成。
采用细胞MTT技术测定本发明所述物质对肿瘤细胞的抑制效果，结果显示该类化合物对几种癌细胞均具有较好抑制效果。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1(制备CJ-1-1)
结构式为(CJ-1-1)化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：化合物CJ-1-1的制备
结构式为(CJ-1-1)化合物的制备方法如下
将4g 3,4,5-三甲氧基苯甲醛溶解于7mL乙醇中，再将1.28g乙二醛和7g氨水加入上述溶液，室温搅拌一天。薄层色谱监测。反应结束后，将反应液旋干，乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩溶液，石油醚-乙酸乙酯1：1柱层析得到白色棉花状固体1.2g。将所得到的白色固体采用核磁共振谱，质谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(CDCl3)δ7.19(s,2H),δ7.13(s,2H),δ3.88(s,3H),δ3.81(s,6H).MS(ESI)m/z 235.5(M+H)+.Anal.(C12H14N2O3)C,H,N,O。由上述鉴定结果可知，所得白色固体为化合物CJ-1-1。
步骤二：化合物LJ-1-1的制备
结构式为(LJ-1-1)化合物的制备方法由以下步骤组成：
将234mg化合物CJ-1-1(1mmol)溶于无水DMF中，加入CuI,lig,充入氮气后搅拌半小时，再加入4-甲氧基溴苯185mg(1mmol)，120℃反应7小时，TLC监测。反应完毕，水-乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，石油醚-乙酸乙酯1:1柱层析得到产物30mg。将所得到的化合物采用核磁共振谱、质谱技术进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(CDCl3)δ7.227-7.234(d,1H),δ7.20(s,1H),δ7.12(s,1H),δ6.95-6.97(d,2H),δ3.86(s,3H),δ3.85(s,3H),δ3.66(s,6H).MS(ESI)m/z 341.68(M+H)+.Anal.(C19H20N2O4)C,H,N,由上述鉴定结果可知，所得黄色油状产物为化合物LJ-1-1。
实施例2(制备LJ-1-2)
结构式为(LJ-1-2)化合物的制备方法由以下步骤组成：
LJ-1-2制备方法同LJ-1-1。将所得到的LJ-1-2采用核磁共振谱、质谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(CDCl3)δ8.00(s,1H),δ7.67(s,1H),δ7.47-7.49(dd,1H),δ7.30(s,1H),δ7.24-7.26(dd,1H),δ6.71(s,2H),δ4.07(s,3H),δ3.89(s,3H),δ3.73(s,6H).MS(ESI)m/z386.69(M+H)+.Anal.(C19H19N3O6)C,H,N,O由上述鉴定结果可知，所得黄色固体产物为LJ-1-2。
实施例3(制备LJ-1-3)
结构式为(LJ-1-3)化合物的制备方法由以下步骤组成：
其中CJ-1-1的制备同步骤一，LJ-1-3制备步骤如下：将234mg化合物CJ-1-1(1mmol)溶于无水DMF中，加入CuI 92mg(0.5mmol),DMEDA 0.2ml(2mmol),Cs2CO3 650mg(2mmol)充入氮气后搅拌半小时，再加入6-溴苯并噻唑426mg(2mmol)，120℃反应7小时，TLC监测。反应完毕，水-乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，石油醚-乙酸乙酯1:1柱层析得到产物5mg。将所得到的化合物采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果：1HNMR(CDCl3)δ7.939-7.960(dd,1H),δ7.776-7.781(dd,1H),δ7.600-7.614(dd,1H),δ7.359-7.372(dd,2H),δ7.298(s,1H),δ7.252-7.278(m,1H),δ7.227(s,1H),δ3.827(s,3H),δ3.544(s,6H).由上述鉴定结果可知，所得黄色油状产物为化合物LJ-1-3。
实施例4(制备LJ-1-4)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
其中CJ-1-1的制备同步骤一，LJ-1-4制备步骤如下：将234mg CJ-1-1A(1mmol)和192mg 5-吲哚苯硼酸(1.2mmol)溶解于甲醇中，加入Cu(NO3)2 32mg(O.2mmol)TMEDA0.1mL，通入空气反应过夜。TLC监测反应。反应结束后，乙酸乙酯-水萃取，浓缩有机层，石油醚-乙酸乙酯1：1柱层析，得产物10mg。将所得到的CJ-1-8采用核磁共振谱、质谱技术进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(CDCl3)δ8.73(s,1H),δ7.61(s,1H),δ7.44-7.42(d,1H),δ7.33-7.34(m,1H),δ7.26(s,1H),δ7.20(s,1H),δ7.06-7.09(dd,1H),δ6.69(s,2H),δ6.59(m,1H),δ3.81(s,3H),δ3.51(s,6H).MS(ESI)m/z 349.65(M+H)+.Anal.(C20H19N3O3)C,H,N,O.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-4。
实施例5(制备LJ-1-5)
结构式为(LJ-1-5)化合物的制备方法由以下步骤组成：
LJ-1-5制备方法同LJ-1-4。将所得到的产物用核磁共振进行鉴定，鉴定结果为1HNMR(CDCl3)δ8.747(s,1H),δ7.769-7.711(dd,1H),δ7.319-7.333(m,1H),δ7.255-7.258(dd,1H),δ7.229-7.233(m,1H),δ7.200-7.203(dd,1H),δ7.077-7.102(m,1H),δ6.656(s,2H),δ6.09-6.621(m,1H),δ3.802(s,3H),δ3.485(s,6H).由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-5
实施例6(制备LJ-1-6)
结构式为(LJ-1-6)化合物的制备方法由以下步骤组成：
LJ-1-6制备方法同LJ-1-5。将所得到的产物用核磁共振进行鉴定，鉴定结果为1HNMR(CDCl3)δ7.852-7.939(m,3H),δ7.370-7.498(m,6H),δ6.266(s,2H),δ3.760(s,3H),δ3.490(s,6H),由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-6。
实施例7(制备LJ-1-7)
结构式为(LJ-1-7)化合物的制备方法由以下步骤组成：
其中CJ-1-1的制备步骤一，LJ-1-7制备步骤如下：将CJ-1-1 234mg(1mmol)溶解于5mL THF中，加入32mg(1.5mmol)NaH,搅拌半小时后，加入CH3I(1.2mmol),反应过夜。TLC监测。将反应液加水淬灭，水-乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，石油醚-乙酸乙酯1：1柱层析得黄色油状物，将所得到的产物用核磁共振、质谱进行鉴定，鉴定结果为1H NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),δ7.0(s,1H),δ6.66(s,2H),δ3.932(s,6H),δ3.930(s,3H),δ3.79(s,3H).MS(ESI)m/z249.58(M+H)+.Anal.(C13H16N2O3)C,H,N,O，由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-7。
实施例8(制备LJ-1-8-LJ-1-16)
LJ-1-8-LJ-1-16的制备方式同LJ-1-7，结构依次为
将所得到的产物用核磁共振、质谱进行鉴定，鉴定结果为：
LJ-1-8：1H NMR(CDCl3)δ7.06(s,1H),δ7.157-7.160(d,1H),δ7.061-7.064(d,1H),δ6.81(s,2H),δ4.10-4.14(m,2H),δ3.92(s,9H).δ1.466-1.483(m,3H).MS(ESI)m/z 262.78(M+H)+.Anal.(C14H18N2O3)C,H,N,O。由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-8。
LJ-1-9：1H NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),δ7.141-7.144(d,1H),δ7.032-7.035(d,1H),δ6.80(s,2H),δ3.98-4.02(m,2H),δ3.920(s,3H),δ3.915(s,6H),δ1.856-1.800(m,2H)δ0.92-0.96(m,3H),MS(ESI)m/z276.8(M+H)+.Anal.(C15H20N2O3)C,H,N,O..由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-9。
LJ-1-10：1H NMR(CDCl3)δ7.16(s,1H),δ7.12(s,1H),δ6.77(s,2H),δ3.59-3.62(m,1H),δ3.81(s,9H),δ1.48(s,3H),δ1.47(s,3H).MS(ESI)m/z 277.7(M+H)+.Anal.(C15H20N2O3)C,H,N,O.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-10。
LJ-1-11：1H NMR(CDCl3)δ7.31(s,1H),δ7.07-7.09(m,1H),δ4.038-4.120(m,2H),δ3.937(m,3H),δ3.930(m,6H),δ1.82(m,2H),δ1.281-1.388(m,4H),δ0.92-0.96(m,3H).MS(ESI)m/z 290.(7M+H)+.Anal.(C16H22N2O3)C,H,N,O.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-11。
LJ-1-12：1H NMR(CDCl3)δ7.15(s,1H),δ7.02(s,1H),δ6.79(s,2H),δ3.99-4.03(m,2H),δ3.91(s,3H),δ3.90(s,6H).δ1.74-1.82(m,2H),δ1.27-1.30(m,4H).δ0.86-0.89(m,3H).MS(ESI)m/z 306.19(M+H)+.Anal.(C17H26N2O3)C,H,N,O.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-12。
LJ-1-13：1H NMR(CDCl3)δ7.13(s,1H),δ7.00(s,1H),δ6.79(s,2H),δ3.91(s,3H),δ3.90(s,6H),δ3.83-3.85(d,2H).δ2.02-2.05(m,1H),δ0.88-0.89(d,6H).MS(ESI)m/z290.66(M+H)+.Anal.(C16H22N2O3)C,H,N,O.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-13。
LJ-1-14：1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.70(d,1H),δ7.55-7.59(m,1H),δ7.42-7.22(dd,2H),δ7.35-7.39(m,2H),δ7.129-7.133(dd,1H),δ6.60(s,2H),δ3.91(s,3H),δ3.81(s,6H).MS(ESI)m/z374.66(M+H)+.Anal.(C18H18N2O5S)C,H,N,O,S.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-14。
LJ-1-15 1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.41(m,2H),δ7.35-7.33(dd,1H),δ7.23(s,1H),δ7.13-7.15(dd,2H),δ7.06(s,1H),δ6.73(s,2H),δ5.29(s,2H),δ3.87(s,3H),δ3.70(s,6H).MS(ESI)m/z 324.67(M+H)+.Anal.(C19H20N2O3)C,H,N,O.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-15。
LJ-1-16：1H NMR(DMSO)δ7.875-7.879(dd,1H),δ7.41-7.43(dd,2H),δ7.34-7.37(dd,2H),δ7.17-7.18(dd,1H),δ6.52(s,2H),δ3.73(s,3H),δ3.70(s,6H).MS(ESI)m/z389.90(M+H)+.Anal.(C19H20N2O5S)C,H,N,O,S.由上述鉴定结果可知，所得产物为LJ-1-16。
实施例8含咪唑环类似物对肿瘤细胞抑制效果研究
本发明化合物的对肿瘤抑制效果采用如下方法测试所证明。
这些效果表明本发明化合物对肿瘤细胞抑制效果明显，其可用于治疗癌症。具体测试方法如下：
一、实验目的及原理
实验目的：采用MTT法检测合成的一系列含咪唑环类似物对不同类型肿瘤细胞增殖的抑制效果。
实验原理：MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法，其原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性蓝紫色结晶甲瓒，并沉积在细胞中，而死细胞缺少这一功能。二甲基亚砜(DMSO)可以溶解活细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪检测570nM下的吸光度值(OD值)，可以根据吸光度值反应活细胞的数量，在一定范围内，OD值越小，则表明细胞活性越弱，药物的抑制增殖效果越好。
二、试剂基本信息
试剂名称 品牌
RPMI-1640培养基粉末 Gibco
胎牛血清 Capricorn Scientific
二甲基亚砜(DMSO) Sigma
四甲基偶氮唑蓝(MTT) Sigma
三、试剂配制
1、RPMI-1640完全培养基
配置1L的RPMI-1 640培养基，取相应量的RPMI-1640粉末，溶于含有800ml三蒸水的烧杯中，搅拌4h，直至粉末完全溶解。加入2g NaHCO3，搅拌至完全溶解。用浓度为1mol/L的盐酸调节PH，使其PH在7.2-7.4范围内，定容至1L。用装有0.22μm孔径的滤膜，并提前高压好的滤器过滤，分装，保存于4℃备用。使用时加入5％的血清，使其成完全培养基，即可用于细胞培养。
2、MTT
将50ml的离心管用锡箔纸包裹避光，精密称取MTT粉末250mg，加入到离心管中，加入50ml的PBS，使MTT粉末完全溶解，用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌并分装，在-20℃条件下避光保存。
3、化合物配置
取高压好的EP管用于称取化合物，向EP管中加入对应量的DMSO，使液体成100mM的母液，并分别按比例稀释到30mM，10mM，3mM，1mM。使用时用相应量的培养基稀释1000倍，即可配成浓度为0.1μM，0.3μM，1μM，10μM，30μM，100μM的工作液。
四、实验过程
(1)取对数生长期的细胞，消化，调整细胞数浓度为2.5×104/mL，按100μl/孔接种到96孔板中。在37℃，5％CO2细胞培养箱中培养过夜，待细胞贴壁。
(2)吸出原有培养基，每组加入不同浓度的化合物，化合物浓度分别为0.1μM，0.3μM，1μM，10μM，30μM，100μM。以0.1％的DMSO设为对照组，在细胞培养箱中继续培养72h。
(3)每孔加入10μl MTT液，在培养箱中孵育4h。
(4)弃去培养基，每孔加入100μl DMSO，振荡15min充分溶解甲瓒结晶。
(5)用酶联免疫检测仪测定570nm下的吸光度值。
(6)按以下公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔的吸光度(含细胞、MTT、化合物)
Ac：对照孔的吸光度(含细胞、MTT，无化合物)
Ab：空白孔的吸光度(不含细胞和化合物，含MTT)
根据药物在不同剂量下对细胞增殖的抑制率，通过GraphPad Prism 5软件计算化合物的IC50。
测活性结果如表1-2所示：
表1化合物肿瘤抑制效果
根据上述体外实验结果，我们可以得出专利所述的化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，其中LJ-1-1-LJ-1-6对肿瘤细胞抑制效果显著。

Claims (4)

1.一种咪唑衍生物，该咪唑衍生物的化学结构如下式(I)所示，
式(I)中，R是C1-C5的烷基、苯甲基、苯磺酸基、4-甲基苯磺酸基、3-硝基4-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、吲哚-6-基、吲哚-5-基、噻唑-5-基或者萘-1-基。
2.根据权利要求1所述的咪唑衍生物，其特征在于，所述的咪唑衍生物为下述化合物中的一种：
当R是苯甲基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是4-甲基苯磺酸基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是苯磺酸基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是甲基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是乙基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是丙基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是异丙基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是丁基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是异丁基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是戊基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是4-甲氧基苯基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是3-硝基4-甲氧基苯基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是吲哚-6-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是吲哚-5-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是噻唑-5-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
当R是萘-1-基时，所述咪唑衍生物的化学结构为
3.权利要求1或者2所述的咪唑衍生物在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抗癌药物由权利要求1所述的咪唑衍生物和医学上可接受的辅料组成。
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