CN109438306A - 含双硒醚白花丹素类衍生物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物及其制备方法与应用，该类白花丹素衍生物具有抗氧化活性和抗肿瘤活性，在药物开发体系中具有广阔的应用前景，为合成和筛选白花丹素衍生药物提供了新的更广阔的思路，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径；

Description

含双硒醚白花丹素类衍生物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及含双硒醚白花丹素类衍生物及其制备与应用。
(二)背景技术
白花丹素(IV)是药用植物白花丹的根部提取物，是一种天然的萘醌类化合物，具有多种生物学活性，包括抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗细菌及真菌等，在全球特别是东南亚一带得到广泛的应用。
硒是人体必需的微量元素，具有不可替代的作用。有机硒在人体内组织内的储存、吸收均较容易；人体吸收硒后可迅速利用，能够有效改善人体内血硒状况。硒能直接作用于病毒，抑制病毒在体内的复制，并能参与细胞的修复，预防多种病毒和疾病(如乙肝、心炎等)。人类的四十多种疾病都与人体硒含量过低相关，如癌症、胰脏疾病、心血管病、白内障、糖尿病、肝病、生殖系统疾病等，当硒缺乏的时候，会使得人体免疫能力下降，威胁人类健康和生命。因此，向白花丹素结构引入生物活性硒，将可能会大大提高抗氧化和抗肿瘤活性，成为新的具有潜在药用价值的白花丹素衍生药物。
本发明是通过对白花丹素结构中的羟基进行了化学修饰，得到含双硒醚白花丹素类衍生物，检测了其抗氧化活性，以及检测其对人胰腺癌细胞(CFPAC-1)、人肺癌细胞(A549)、中国仓鼠肺细胞(CHL)的抑制能力，研究结果表明含双硒醚白花丹素类衍生物具有良好的抗氧化活性和抗肿瘤活性，可开发成为相关的药物。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种含双硒醚白花丹素类衍生物及其制备方法，以及该类衍生物在制备抗氧化和抗肿瘤活性药物中的应用，该类衍生物合成工艺简单，有较好的抗氧化活性和抗肿瘤活性，具有良好的应用价值。
本发明的技术方案如下：
一种式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物：
式(V)中，R为卤素(Br、I或Cl)、C1-C10烷氧基、芳氧基、萘氧基、苄氧基或所述的芳氧基为苯氧基或者被一个或多个取代基取代的苯氧基，所述取代基各自独立选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基氧基或卤素。
进一步，优选本发明所述含双硒醚白花丹素类衍生物为下列之一：
本发明还提供了一种所述式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物的制备方法，所述方法为：
(1)无水无氧条件下，向溶剂DMSO(二甲亚砜)中加入KCN，搅拌并升温至125～130℃，分批加入硒粉，硒粉加完后，升温至140℃反应1h，之后降至室温(20～30℃)，向反应体系加入式(A)所示化合物，于50℃反应3h，之后反应液经后处理，得到式(I)所示化合物；
所述式(A)所示化合物与KCN、硒粉的物质的量之比为1：2～3：2～3，优选1：2.05：2.1；
所述溶剂DMSO的体积用量以式(A)所示化合物的物质的量计为0.5～1mL/mmol，优选0.55mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液冷却至室温，加水淬灭反应，体系中析出固体，过滤，滤饼干燥后用乙醇/氯仿体积比10：1的混合溶剂重结晶，得到式(I)所示化合物；
式(A)中，X为卤素(Br、I或Cl)；
(2-a)无水无氧条件下，将50wt％次磷酸水溶液、式(I)所示化合物加到连接有氮气输入管、冷阱的反应容器中，打开氮气，搅拌条件下升温至82～90℃进行反应，反应过程中生成的式(II)所示化合物被氮气流带出反应容器并进入冷阱冷凝收集，当反应容器中的固体物质反应完全后，停止反应，惰性气体保护下，用乙醚萃取冷阱中的式(II)所示化合物，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(II)所示化合物，再用DMF(二甲基甲酰胺)复溶，得到式(II)所示化合物的DMF溶液，惰性气体保护下密封待用；
所述次磷酸水溶液的体积用量以式(I)所示化合物的物质的量计为5～10mL/mmol，优选6mL/mmol；
所述DMF的体积用量以式(I)所示化合物的物质的量计为2～5mL/mmol，优选2.5mL/mmol；
(2-b)无水无氧条件下，将粉末状4A分子筛、一水合氢氧化铯加到溶剂DMF中，搅拌条件下，注入步骤(2-a)准备好的式(II)所示化合物的DMF溶液，室温反应1h，得到混合液，搅拌条件下，将所得混合液滴加到式(A)所示化合物的DMF溶液中，滴完后室温反应12h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示化合物；
所述式(II)所示化合物的DMF溶液的体积用量以式(A)所示化合物的物质的量计为0.17～0.42mL/mmol，优选0.21mL/mmol；
所述一水合氢氧化铯与式(A)所示化合物的物质的量之比为0.15～0.2∶1，优选0.17∶1；
所述粉末状4A分子筛与式(A)所示化合物的质量比为0.06～0.1∶1，优选0.089∶1；
所述式(A)所示化合物的DMF溶液中，式(A)所示化合物的浓度在10～15mmol/mL，优选12mmol/mL；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙醚冲洗，收集滤液和洗涤液，合并后依次经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，以石油醚为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(III)所示化合物；
式(III)中，X的定义与式(A)中相同；
(3)无水无氧条件下，将硝酸银、式(III)所示化合物加到溶剂乙腈中，然后在搅拌下滴加白花丹素(IV)的乙腈溶液，滴完后室温反应1h，之后反应液经后处理，得到式(V-X)所示产物；
所述白花丹素(IV)与硝酸银、式(III)所示化合物的物质的量之比为1：1～3：2～5，优选1∶1：3；
所述溶剂乙腈的体积用量以白花丹素(IV)的物质的量计为5～10mL/mmol，优选7mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙醚冲洗，收集滤液和洗涤液，合并后依次经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，以石油醚/乙酸乙酯体积比10∶1的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(V-X)所示产物；
式(V-X)中，X的定义与式(A)中相同；
式(V-X)所示化合物即为本发明通式(V)中，R为卤素的化合物；当通式(V)中，R为除了卤素之外的取代基时，其制备方法进一步包括：
(4)无水无氧条件下，将式(V-X)所示化合物、硝酸银、式(VI)所示化合物加到溶剂乙腈中，室温搅拌反应2h，之后反应液经后处理，得到式(V-R)所示产物；
所述式(V-X)所示化合物、硝酸银、式(VI)所示化合物的物质的量之比为1：1～3：1～3，优选1：1：1；
所述溶剂乙腈的体积用量以式(V-X)所示化合物的物质的量计为5～10mL/mmol，优选7mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙醚冲洗，收集滤液和洗涤液，合并后依次经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，以石油醚/乙酸乙酯体积比8：1的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(V-R)所示产物；
式(VI)或(V-R)中，R的定义与式(V)中除卤素之外的取代基相同；
式(V-R)所示化合物即为本发明通式(V)中，R为除卤素之外的取代基的化合物。
本发明所述含双硒醚白花丹素类衍生物可以用于制备抗氧化药物，所述含双硒醚白花丹素类衍生物能够清除DPPH、ABTS和超氧自由基(O2 -)，具体优选所述含双硒醚白花丹素类衍生物为式(V-1)～(V-11)所示化合物。
本发明所述含双硒醚白花丹素类衍生物还可用于制备抗肿瘤活性药物，其对人胰腺癌细胞(CFPAC-1)、人肺癌细胞(A549)、中国仓鼠肺细胞(CHL)具有较好的抑制活性，具体优选所述含双硒醚白花丹素类衍生物为式(V-1)～(V-11)所示化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明通过硒醚(III)与白花丹素(IV)反应，制备了新的含双硒醚白花丹素类衍生物；
(2)该类白花丹素衍生物具有抗氧化活性和抗肿瘤活性，其中含双硒醚白花丹素类衍生物(V-3)、(V-4)、(V-6)、(V-7)、(V-10)有良好的抗氧化效果，能够清除DPPH、ABTS和超氧自由基(O2 -)；式(V-3)、(V-7)、(V-10)所示含双硒醚白花丹素类衍生物对人胰腺癌细胞(CFPAC-1)、人肺癌细胞(A549)有很好的抑制活性，远高于白花丹素本身的抑制活性；
(3)通过本发明所得的结果显示出白花丹素衍生物在药物开发体系中具有广阔的应用前景，为合成和筛选白花丹素衍生药物提供了新的更广阔的思路，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：双2-溴乙基双硒醚(III)的制备
(1)1,2-二硒氰基乙烷(I)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向110mL无水DMSO中加入26.70g(410mmol)KCN，开搅拌，升温至125-130℃，向其中分10批加入33.20g(420mmol)干燥的硒粉(待前一批硒粉完全溶解后再加入下一批)，硒粉加完后，升温到140℃反应1小时后，反应体系降温到室温，再向反应中加入37.57g(200mmol)1,2-二溴乙烷。50℃再反应3小时。加入100mL水淬灭反应，反应析出大量固体，过滤，干燥；用乙醇/氯仿(10/1)重结晶，得1,2-二硒氰基乙烷(I)29.04g，收率61％。其结构表征如下：
溶点：136℃；HRMS(ESI)calcd for C4H4N2Se2m/z:239.8705；Found:239.8717.
(2)双2-溴乙基双硒醚(III)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向带有氮气通入管和冷凝、冷阱装置的三口反应瓶内先后加入120mL质量含量为50％的次磷酸、4.76g(20mmol)1,2-二硒氰基乙烷(I)，开搅拌，缓缓打开氮气，升温到82到90℃，使生成的乙二硒醇(II)被氮气流带出反应瓶并进入冷阱冷凝收集。当反应瓶中的固体反应完全后，停止反应并取下冷阱，在氮气气氛下加入乙醚萃取冷阱中的乙二硒醇(II)。萃取经无水硫酸镁干燥后，蒸掉乙醚溶剂，再加入50mL无水DMF，充入氮气并用橡胶塞密封待用。
在干燥的氮气气氛下，向60mL无水DMF中加入4g刚干燥过的粉末状4A分子筛、6.717g(40mmol)一水合氢氧化铯；开搅拌，用注射器将上述得到的乙二硒醇(II)DMF溶液全部注入反应器，室温下反应1小时后，快速转入恒压滴定漏斗，并缓慢滴入搅拌着的45.080g(240mmol)1,2-二溴乙烷的DMF(20mL)溶液中。约5小时滴毕(在滴加过程中若固体粉末堵塞滴定漏斗，应在氮气气氛下用长针小心疏通)，再室温反应12小时。停反应，过滤，用600mL乙醚冲洗；有机层用水洗(300mL×3)，饱和食盐水洗涤(160mL×2)，无水硫酸钠干燥；蒸去溶剂乙醚和过量的1,2-二溴乙烷，用柱层析(石油醚作为洗脱剂，Rf＝0.5-0.7)提纯，得双2-溴乙基双硒醚(III)3.376g，收率42％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C6H12Br2Se2m/z:401.7636；Found:401.7645.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.31-3.25(m,4H),3.27-3.21(m,4H),2.93(s,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ29.8,25.4,21.1.
实施例2：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入0.770g(5mmol)硝酸银和6.030g(15mmol)双2-溴乙基双硒醚(III)，开搅拌，向其中滴入溶有0.941g(5mmol)白花丹素(IV)的15mL无水乙腈，3小时内滴加完毕，室温下反应1小时后，停反应，过滤，用100mL乙醚冲洗；有机层用水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥；蒸去溶剂乙醚，用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1，Rf＝0.5-0.7)纯化得到的含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)1.58g，收率62％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C17H19BrO3Se2m/z:509.8848；Found:509.884.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67-7.55(m,2H),6.88-6.78(m,2H),4.15-4.13(m,2H),3.32-3.20(m,4H),2.90-2.81(m,6H),2.21(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ186.2,183.7,161.1,147.2,134.5,134.1,133.1,121.8,120.3,119.4,61.3,29.7,27.8,26.0,24.4,20.7,16.5.
实施例3：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-2)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.471g(5mmol)苯酚(VI-2)，室温下开搅拌反应2小时后，TLC检测反应完全，停反应，过滤，用100mL乙醚冲洗；有机层用水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥；蒸去溶剂乙醚，用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8：1，Rf＝0.5-0.7)纯化得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-2)3.50g，收率67％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C23H24O4Se2m/z:524.0005；Found:524.0016.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71-7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-6.61(m,7H),4.20-4.12(m,4H),2.93-2.76(m,8H),2.21(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.4,180.8,160.2,158.8,147.0,134.3,134.1,132.8,128.4,121.6,120.7,120.1,119.8,114.2,61.7,60.1,29.1,27.6,25.5,23.7,16.4.
实施例4：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-3)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.541g(5mmol)对甲苯酚(VI-3)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-3)1.770g，收率66％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C24H26O4Se2m/z:538.0162；Found:538.0170.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71-7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.75-6.72(m,1H),6.64(s,1H),4.19-4.10(m,4H),2.90-2.72(m,8H),2.26(s,3H),2.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.2,180.7,161.1,159.8,147.1,134.6,134.1,132.6,129.8,129.4,120.9,120.1,119.8,114.0,61.8,60.2,28.8,27.6,25.4,23.9,21.3,16.4.
实施例5：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-4)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.621g(5mmol)间甲氧基苯酚(VI-4)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-4)1.768g，收率64％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C24H26O5Se2m/z:554.0111；Found:554.0120.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ.7.72-7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.63(m,2H),4.15-4.07(m,4H),3.76(s,3H),2.87-2.66(m,8H),2.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.0,180.6,161.7,155.8,154.8,147.2,134.5,134.0,132.7,120.8,120.1,119.6,114.9,114.1,61.6,60.1,55.8,28.7,27.5,25.3,24.2,16.4.
实施例6：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-5)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、1.285g(5mmol)2-溴-5-三氟甲氧基苯酚(VI-5)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-5)1.850g，收率54％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C24H22BrF3O5Se2m/z:685.8933；Found:685.8924.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72-7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.29(d,J＝7.2Hz,4H),6.81-6.66(m,2H),4.23-4.15(m,4H),2.94-2.72(m,8H),2.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.1,180.8,163.0,161.8,149.1,147.2,135.5,134.1,134.0,132.8,121.1,120.8,120.1,119.6,115.8,102.9,101.1,61.6,59.8,28.7,27.4,25.7,25.3,16.5.
实施例7：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-6)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.815g(5mmol)3,5-二氯苯酚(VI-6)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-6)1.626g，收率55％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C23H22Cl2O4Se2m/z:591.9226；Found:591.9233.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76-7.54(m,2H),7.15(s,2H),7.01(s,1H),6.92-6.80(m,2H),4.21-4.14(m,4H),2.92-2.76(m,8H),2.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.3,180.7,163.4,160.2,147.1,135.3,134.2,134.1,132.7,123.4,121.0,120.2,119.7,113.2,61.4,60.1,29.0,27.6,26.0,25.4,16.5.
实施例8：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-7)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.721g(5mmol)2-羟基萘(VI-7)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-7)1.860g，收率65％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C27H26O4Se2m/z:574.0162；Found:574.0170.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96-7.93(m,1H),7.77-7.68(m,2H),7.60-7.31(m,6H),6.90-6.68(m,2H),4.22-4.15(m,4H),2.93-2.77(m,8H),2.21(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.2,180.5,161.4,156.2,147.2,134.7,134.0,132.8,129.4,128.2,127.6,126.8,126.6,124.1,123.4,120.7,120.1,119.6,112.7,105.7,61.3,60.0,28.8,27.5,26.1,25.4,16.5.
实施例9：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-8)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.541g(5mmol)苄醇(VI-8)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-8)1.770g，收率66％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C24H26O4Se2m/z:538.0162；Found:538.0158.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78-7.55(m,2H),7.31-7.26(s,5H),6.78-6.76(m,1H),6.65(s,1H),4.58(s,2H),4.23-4.15(m,4H),2.94-2.78(m,8H),2.21(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.5,180.6,161.3,147.3,136.9,134.2,134.1,132.8,127.9,127.7,127.4,120.9,120.1,119.5,71.6,63.8,60.1,28.7,27.0,26.0,25.3,16.4.
实施例10：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-9)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向30mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、1.152g(25mmol)乙醇(VI-9)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-9)1.423g，收率60％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C19H24O4Se2m/z:476.0005；Found:476.0011.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70-7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.56(d,J＝7.0Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),6.69(s,1H),4.17-4.14(m,2H),3.57-3.56(m,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),290-2.74(m,8H),2.21(s,3H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.3,180.6,161.8,147.1,134.2,134.1,132.8,121.1,120.4,119.8,65.4,62.1,61.1,28.9,27.7,26.4,25.3,16.5,15.2.
实施例11：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-10)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向30mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、1.322g(15mmol)3-甲基-1-丁醇(VI-10)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-10)1.317g，收率51％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C22H30O4Se2m/z:518.0475；Found:518.0479.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70-7.69(d,J＝7.1Hz,1H),7.57-7.56(d,J＝7.0Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.69(s,1H),4.20-4.17(m,2H),3.59-3.57(m,2H),3.46-3.44(m,2H),2.92-2.74(m,8H),2.20(s,3H),1.78-1.72(m,1H),1.44-1.41(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.4,180.4,161.6,147.2,134.2,134.1,132.8,120.7,120.1,119.3,65.2,62.7,61.1,34.6,28.6,27.7,26.5,25.9,25.3,22.5,16.4.
实施例12：含双硒醚白花丹素类衍生物(V-11)的制备
反应式如下：
在干燥的氮气气氛下，向35mL无水乙腈中加入2.546g(5mmol)含双硒醚白花丹素类衍生物(V-1)、0.770g(5mmol)硝酸银、0.941g(5mmol)白花丹素(IV)，以下操作同实施例3，最后得含双硒醚白花丹素类衍生物(V-11)1.788g，收率58％。其结构表征如下：
HRMS(ESI)calcd for C28H26O6Se2m/z:618.0060；Found:618.0069.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,2H),7.65-7.63(m,2H),6.82-6.88(m,2H),6.75(s,2H),4.20-4.16(m,4H),2.90-2.74(m,8H),2.21(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ187.2,184.5,161.8,147.3,134.5,134.1,132.7,120.8,120.1,119.4,61.1,27.6,25.3,16.5.
实施例13含双硒醚白花丹素类化合物(V-1)至(V-11)抗氧化活性的测定
(1)样品配制
分别称量样品V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、V-9、V-10、V-11、生育酚(维生素E)各3mg，分别溶于无水甲醇中，配制样品浓度为300μg/mL。分别进行清除DPPH(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼)自由基能力的测定、总还原力能力的测定、超氧自由基(O2 -)清除率的测定以及清除ABTS(2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐)自由基能力的测定。每个实验组都进行三组平行实验，取平均值。
(2)清除DPPH自由基能力的测定
测定过程中分为实验组、对照组、空白调零组。取1mmol/L的DPPH甲醇溶液200μL加入试管中，再加入800μL的无水甲醇进行稀释，配制0.2mmol/L的DPPH甲醇溶液。实验组(OD值记为Ai)每试管加入2mL样品液与2mL0.2mmol/L的DPPH甲醇溶液；对照组(OD值记为Aj)每试管加入2mL样品液与2mL无水甲醇；空白调零组(OD值记为A0)每试管加入2mL0.2mmol/L的DPPH甲醇溶液与2mL无水甲醇。25℃下避光反应60min，测定样品在紫外波长为517nm时的吸光度。
样品对DPPH自由基清除能力的计算公式为：
R％＝[1-((Ai-Aj)/A0)]×100％
(3)总还原力能力的测定
测定过程仅需实验组即可。每试管中，2mL的样品液与2mL的0.2mol/L的pH＝6.6的PBS缓冲液以及2mL的质量浓度1％的铁氰化钾缓冲液混匀后，在50℃水浴中反应30min，再分别加入2mL的质量浓度为10％的TCA(三氯乙酸)水溶液，3000rpm离心10min。取上清液2mL与2mL的无水甲醇以及0.4mL质量浓度0.1％的FeCl3水溶液混匀。避光反应10min，测定样品在紫外波长为700nm时的吸光度。OD700值越大，说明其还原力即抗氧化能力越强。
(4)超氧自由基(O2 -)清除率的测定
测定过程中分为实验组、对照组、空白调零组。取0.2mol/L的PBS缓冲液(用NaOH(1.0M)调pH到8.0)1mL，加入99mL的无水甲醇，定容稀释为2mmol/L，pH＝8.35，再取此缓冲液4.5mL加入每试管，在25℃即室温下预热20min。实验组(OD值记为Ax)每试管加入0.1mL样品液与0.4mL的25mmol/L邻苯三酚水溶液混匀；对照组(OD值记为Ai)每试管加入0.1mL样品液与0.4mL的无水甲醇混匀；空白调零组(OD值记为A0)每试管加入0.1mL无水甲醇与0.4mL的25mmol/L邻苯三酚水溶液混匀；25℃下反应5min，每试管滴一滴浓盐酸(物质浓度：12mol/L)以终止反应。测定样品在紫外波长为325nm时的吸光度。
超氧自由基(O2 -)清除率的计算公式为：
R％＝[(A0-(Ax-Ai))/A0]×100％
(5)清除ABTS自由基能力的测定
测定过程中分为实验组、对照组。5mL ABTS(2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐)试剂与过硫酸钾88μL避光反应12-16h配制ABTS自由基储备液后，使用PBS缓冲液(10mmol/L，pH＝7.4)将储备液稀释至其在紫外波长为734nm时的吸光度为0.70±0.02备用。实验组(OD值记为Ax)每试管加入1mL样品溶液和3mL ABTS自由基储备液；对照组(OD值记为A0)每试管加入1mL无水甲醇和3mL ABTS自由基储备液。25℃下避光反应5min，测定样品在紫外波长为734nm时的吸光度。
样品对ABTS自由基清除能力的计算公式为：
R％＝[(A0-Ax)/A0]×100％
实验结果见表1和表2。
表1各样品清除DPPH自由基能力测定与总还原力测定
注：1)*表示样品对DPPH自由基清除能力过小，无法计算；
2)清除DPPH自由基能力测定实验中测定A0值为0.299。
表2各样品清除超氧自由基(O2 -)能力测定与ABTS自由基能力测定
注：清除超氧自由基(O2 -)能力测定实验中A0值为0.346。
从表1可以看出，化合物(V-1)～(V-11)对DPPH自由基都具有清除能力，其中化合物(V-1)、(V-2)、(V-3)、(V-4)、(V-7)、(V-9)、(V-10)、(V-11)的清除能力较强，且高于VE清除能力，特别是化合物(V-1)、(V-9)、(V-10)、(V-11)具有非常强的清除能力；化合物(V-1)～(V-11)都表现出比较高的总还原力，化合物(V-1)、(V-2)、(V-3)、(V-4)、(V-7)、(V-9)、(V-10)、(V-11)的总还原力高于VE，特别是化合物(V-1)、(V-9)、(V-10)、(V-11)具有非常高的总还原力。
从表2可以看出，化合物(V-1)～(V-11)对超氧自由基(O2 -)都具有清除能力，其中，化合物(V-1)、(V-2)、(V-7)、(V-9)、(V-10)、(V-11)的清除能力高于VE，特别是化合物(V-11)具有非常强的清除能力；化合物(V-1)～(V-11)的清除ABTS自由基能力都比较强，都高于VE的清除能力，其中(V-11)的清除能力非常强，远高于VE的清除能力。
实施例12各样品对细胞生长抑制能力的测定
人胰腺癌细胞(CFPAC-1)、人肺癌细胞(A549)、中国仓鼠肺细胞(CHL)，购自中国科学院细胞库。
(1)人胰腺癌细胞(CFPAC-1)
培养条件：90％/IMDM培养基(GIBCO，购自中国科学院细胞库，货号12200036)+10％/优质胎牛血清，37℃，气相：空气(95％)、二氧化碳(5％)。
冻存条件：IMDM培养液+10％/胎牛血清+10％DMSO。
传代方法：细胞在培养瓶中生长到80-90％并仍为单层时进行传代。弃去旧液，向培养瓶中加入2mLPBS缓冲液(pH值为7.2±0.1)，清洗一下，弃掉，重复两次。加入消化液(0.25％胰蛋白酶+0.03％EDTA)1mL消化，显微镜下观察细胞完全脱离瓶壁分离成3-5个抱团细胞后加入2mL(IMDM培养液+10％/牛血清)培养液终止消化，吹打细胞至显微镜下呈单细胞状态，细胞悬液移入离心管中，1000r/min离心5min，弃上清，IMDM培养液重悬细胞重复两次。培养液重悬细胞混匀后分装到T25培养瓶中，补加培养液至4-5mL，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(2)人肺癌细胞(A549)培养
培养条件：RPMI1640培养液+10％/牛血清，37℃，5％CO2培养箱。
冻存条件：RPMI1640培养液+10％/胎牛血清+10％DMSO。
传代方法：细胞在培养瓶中生长到80-90％并仍为单层时进行传代。弃去旧液，向培养瓶中加入2mLPBS缓冲液(pH值为7.2±0.1)，清洗一下，弃掉，重复两次。加入消化液(0.25％胰蛋白酶+0.03％EDTA)1mL消化，显微镜下观察细胞完全脱离瓶壁分离成3-5个抱团细胞后加入2mL(RPMI1640培养液+10％/牛血清)培养液终止消化，吹打细胞至显微镜下呈单细胞状态，细胞悬液移入离心管中，1000r/min离心5min，弃上清，RPMI1640培养液重悬细胞重复两次。培养液重悬细胞混匀后分装到T25培养瓶中，补加培养液至4-5mL，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(3)中国仓鼠肺细胞(CHL)培养
培养条件：RPMI1640培养液+10％/牛血清，37℃，5％CO2培养箱。
冻存条件：RPMI1640培养液+10％/胎牛血清+10％DMSO。
传代方法：细胞在培养瓶中生长到80-90％并仍为单层时进行传代。弃去旧液，向培养瓶中加入2mLPBS缓冲液(pH值为7.2±0.1)，清洗一下，弃掉，重复两次。加入消化液(0.25％胰蛋白酶+0.03％EDTA)1mL消化，显微镜下观察细胞完全脱离瓶壁分离成3-5个抱团细胞后加入2mL(RPMI1640培养液+10％/牛血清)培养液终止消化，吹打细胞至显微镜下呈单细胞状态，细胞悬液移入离心管中，1000r/min离心5min，弃上清，RPMI1640培养液重悬细胞重复两次。培养液重悬细胞混匀后分装到T25培养瓶中，补加培养液至4-5mL，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(4)抗肿瘤活性实验(MTT法)
分别将CFPAC-1、A549细胞贴壁至T25瓶约90％时，经消化制成细胞悬浮液，均匀铺于96孔板，浓度为1.6-2×104个/孔。实验设6个浓度梯度加药组，1个对照组，1个调零组，每组3个平行，对照组以助溶剂代替药物，调零组加同体积相对应的培养液，96孔板边缘加PBS缓冲液。细胞于37℃，5％CO2培养箱培养24h，至细胞贴壁分裂生长至占瓶壁70-80％后，加药组加入不同浓度梯度[化合物(IV)及(V-1)～(V-11)用80μL助溶剂DMSO+920μL相对应的培养液进行配制，终浓度为2.5μM，1.875μM，1.25μM，0.625μM，0.3125μM，0.15625μM]的药物，对照组加入对应相同体积的溶液[即80μL助溶剂DMSO+920μL相对应的培养液]，调零组则加入相对应的培养液，所有组别在96孔板中每孔加液量均为200μL。于37℃、5％CO2培养箱培养24h。加药组，对照组和调零组加入20μL MTT(5mg/mL，PBS现配过膜使用)作用4h，小心吸出培养液，加200μL DMSO，平板振荡器摇匀10min左右至沉淀充分溶解；使用酶标仪于570nm处测量吸光度，计算各自的抑制率，利用SPSS20.0软件计算IC50值。
(5)抗肿瘤活性对照实验(MTT法)
CHL细胞贴壁至T25瓶约90％时，经消化制成细胞悬浮液，均匀铺于96孔板，浓度为1.6-2×104个/孔。实验设6个浓度梯度加药组，1个对照组，1个调零组，每组3个平行，对照组以助溶剂代替药物，调零组加同体积培养基，96孔板边缘加PBS缓冲液。细胞于37℃，5％CO2培养箱培养24h，至细胞贴壁分裂生长至占瓶壁70-80％后，加药组加入不同浓度梯度(实施例1-4制备的化合物用80μL助溶剂DMSO+920μL RPMI1640培养液进行配制，终浓度为2.5μM，1.875μM，1.25μM，0.625μM，0.3125μM，0.15625μM)的药物，对照组加入对应相同体积的溶液(即80μL助溶剂DMSO+920μL RPMI1640培养液)，调零组则加入RPMI1640培养液，所有组别在96孔板中每孔加液量均为200μL。于37℃、5％CO2培养箱培养24h。加药组，对照组和调零组加入20μL MTT(5mg/mL，PBS现配过膜使用)作用4h，小心吸出培养液，加200μL DMSO，平板振荡器摇匀10min左右至沉淀充分溶解；使用酶标仪于570nm处测量吸光度，计算各自的抑制率，利用SPSS20.0软件计算IC50值。实验结果见表3。
表3含双硒醚白花丹素类衍生物的对CFPAC-1、A549和CHL细胞抑制活性
注：1)、*表示没有抑制活性或者抑制活性远远大于500μM。
2)、SICFPAC-1＝IC50(CFPAC-1)/IC50(CHL)，SIA549＝IC50(A549)/IC50(CHL)，SI越小，药物对肿瘤细胞的选择性越高。
如表3所示，大部分含双硒醚白花丹素类衍生物对人胰腺癌细胞(CFPAC-1)、人肺癌细胞(A549)具有较好的抑制活性。其中，化合物(V-2)、(V-4)、(V-7)、(V-8)、(V-11)具有较强抗人胰腺癌细胞(CFPAC-1)作用，活性均大于白花丹素(IV)；特别是(V-7)、(V-8)、(V-11)具有极强抗人胰腺癌细胞(CFPAC-1)作用，(V-7)和(V-11)对人胰腺癌细胞(CFPAC-1)的选择性也非常好。另外，化合物(V-1)、(V-4)、(V-5)、(V-6)、(V-7)、(V-11)具有较好的抗人肺癌细胞(A549)作用；其中，(V-5)、(V-6)、(V-7)、(V-11)具有较强的抗人肺癌细胞(A549)作用，活性均大于白花丹素(IV)；特别是(V-5)、(V-6)、(V-11)具有极强抗人肺癌细胞(A549)作用，(V-5)、(V-6)和(V-11)对人肺癌细胞(A549)的选择性也非常好。

Claims (10)

1.一种式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物：
式(V)中，R为卤素、C1-C10烷氧基、芳氧基、萘氧基、苄氧基或所述的芳氧基为苯氧基或者被一个或多个取代基取代的苯氧基，所述取代基各自独立选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基氧基或卤素。
2.如权利要求1所述式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物，其特征在于，所述含双硒醚白花丹素类衍生物为下列之一：
3.如权利要求1所述的式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法为：
(1)无水无氧条件下，向溶剂DMSO中加入KCN，搅拌并升温至125～130℃，分批加入硒粉，硒粉加完后，升温至140℃反应1h，之后降至室温，向反应体系加入式(A)所示化合物，于50℃反应3h，之后反应液经后处理，得到式(I)所示化合物；
所述式(A)所示化合物与KCN、硒粉的物质的量之比为1：2～3：2～3；
式(A)中，X为卤素；
(2-a)无水无氧条件下，将50wt％次磷酸水溶液、式(I)所示化合物加到连接有氮气输入管、冷阱的反应容器中，打开氮气，搅拌条件下升温至82～90℃进行反应，反应过程中生成的式(II)所示化合物被氮气流带出反应容器并进入冷阱冷凝收集，当反应容器中的固体物质反应完全后，停止反应，惰性气体保护下，用乙醚萃取冷阱中的式(II)所示化合物，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(II)所示化合物，再用DMF复溶，得到式(II)所示化合物的DMF溶液，惰性气体保护下密封待用；
所述次磷酸水溶液的体积用量以式(I)所示化合物的物质的量计为5～10mL/mmol；
(2-b)无水无氧条件下，将粉末状4A分子筛、一水合氢氧化铯加到溶剂DMF中，搅拌条件下，注入步骤(2-a)准备好的式(II)所示化合物的DMF溶液，室温反应1h，得到混合液，搅拌条件下，将所得混合液滴加到式(A)所示化合物的DMF溶液中，滴完后室温反应12h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示化合物；
所述式(II)所示化合物的DMF溶液的体积用量以式(A)所示化合物的物质的量计为0.17～0.42mL/mmol；
所述一水合氢氧化铯与式(A)所示化合物的物质的量之比为0.15～0.2：1；
式(III)中，X的定义与式(A)中相同；
(3)无水无氧条件下，将硝酸银、式(III)所示化合物加到溶剂乙腈中，然后在搅拌下滴加白花丹素(IV)的乙腈溶液，滴完后室温反应1h，之后反应液经后处理，得到式(V-X)所示产物；
所述白花丹素(IV)与硝酸银、式(III)所示化合物的物质的量之比为1：1～3：2～5；
式(V-X)中，X的定义与式(A)中相同；
式(V-X)所示化合物即为通式(V)中，R为卤素的化合物；当通式(V)中，R为除了卤素之外的取代基时，其制备方法进一步包括：
(4)无水无氧条件下，将式(V-X)所示化合物、硝酸银、式(VI)所示化合物加到溶剂乙腈中，室温搅拌反应2h，之后反应液经后处理，得到式(V-R)所示产物；
所述式(V-X)所示化合物、硝酸银、式(VI)所示化合物的物质的量之比为1：1～3：1～3；
式(VI)或(V-R)中，R的定义与式(V)中除卤素之外的取代基相同；
式(V-R)所示化合物即为通式(V)中，R为除卤素之外的取代基的化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂DMSO的体积用量以式(A)所示化合物的物质的量计为0.5～1mL/mmol。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2-a)中，所述DMF的体积用量以式(I)所示化合物的物质的量计为2～5mL/mmol。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2-b)中，所述粉末状4A分子筛与式(A)所示化合物的质量比为0.06～0.1：1。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2-b)中，所述式(A)所示化合物的DMF溶液中，式(A)所示化合物的浓度在10～15mmol/mL。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂乙腈的体积用量以白花丹素(IV)的物质的量计为5～10mL/mmol。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述溶剂乙腈的体积用量以式(V-X)所示化合物的物质的量计为5～10mL/mmol。
10.如权利要求1所述的式(V)所示的含双硒醚白花丹素类衍生物在制备抗氧化药物或抗肿瘤活性药物中的应用。
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