CN109438214A - 高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了高纯度5‑溴‑2,4‑二氟苯甲酸的制备方法，属于医药化工中间体合成技术领域。将2,4‑二氟苯甲酸在硫酸中与溴化试剂反应，反应结束与醇进行酯化，接着精馏提纯，再经水解、酸化等处理后得到高纯度5‑溴‑2,4‑二氟苯甲酸。本发明通过将5‑溴‑2,4‑二氟苯甲酸固体粗品酯化变成液体，通过蒸馏将杂质3,5‑二溴‑2,4‑二氟苯甲酸分离，再水解成酸，得到产品纯度可达99.5％以上，满足了高品质医药中间体的要求，同时收率也有一定程度提高，有利于降低生产成本，减少环境污染。

Description

高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯产品的制备方法，具体涉及高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法，属于医药化工中间体合成技术领域。
背景技术
5-溴-2,4-二氟苯甲酸是一种重要的农药、医药中间体，国内外公开技术有以下几篇报道。
WO2016193997中介绍了用卤代丁二酰亚胺与2,4-二氟苯甲酸合成5-卤代-2,4-二氟苯甲酸的方法，收率为74.6％。
WO2016124141中介绍了用二溴海因与2,4-二氟苯甲酸合成5-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，收率为88.6％，纯度仅有94.37％。
WO2015073342中介绍了用溴代丁二酰亚胺与2,4-二氟苯甲酸合成5-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，但没有提供收率和质量数据。
AU2016101824中介绍了用2,4-二氟苯甲腈溴化、水解合成5-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，收率仅有83％左右，纯度为93.3％。
由于医药中间体中杂质的存在，在后续的合成中会参与反应形成未知杂质，有可能影响药物的药性或形成其他毒副作用，根据美国食品和药物管理局(FDA)的规定，为了将杂质可能带来的安全性隐患降至最小，对原料药中杂质限度做了明确规定。
作为医药中间体的5-溴-2,4-二氟苯甲酸，其质量的要求相当严格，但目前工艺所得的5-溴-2,4-二氟苯甲酸由于含有3,5-二溴-2,4-二氟苯甲酸杂质，经一次重结晶很难得到满意效果，而经多次重结晶又将损失收率，提高了成本，不利于商业化生产。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法，该方法将2,4-二氟苯甲酸在硫酸中与溴化试剂反应，合成5-溴-2,4-二氟苯甲酸粗品，其中主要杂质为3,5-二溴-2,4-二氟苯甲酸，经醇酯化后，采用精馏的方法提纯，再经水解、酸化等步骤得到高纯度的5-溴-2,4-二氟苯甲酸。
一种高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤:将2,4-二氟苯甲酸在浓硫酸中与溴化试剂反应，淬灭得到的粗品与醇进行酯化反应后精馏，接着经碱水解、酸化后得到5-溴-2,4-二氟苯甲酸。
进一步地，优选技术方案中，将2,4-二氟苯甲酸和浓硫酸混合，分批加入溴化试剂后保温反应，加入水中淬灭过滤，得到5-溴-2,4-二氟苯甲酸固体，将所得固体加入醇中，回流反应，接着减压精馏，收集得到的馏分加入碱水溶液中，回流反应，酸化后过滤得固体干燥。
进一步地，在上述技术方案中，所述溴化试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴酸钠其中一种。不同的溴化试剂在反应过程中均产生明显量的二取代产物，优选溴化试剂为溴代丁二酰亚胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述溴化试剂与2,4-二氟苯甲酸摩尔比为1-1.2：1。
进一步地，在上述技术方案中，溴化反应温度为0-40℃。优选溴化反应温度为0-5℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述酯化反应中，醇选自甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇。醇加入量为2,4-二氟苯甲酸重量的3-5倍，酯化反应温度为50-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应中碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，水解反应温度为80-100℃。
进一步地，上述技术方案中，反应收率大于80％，得到的产品纯度大于99.5％。
本发明进一步优选方案如下：
将2,4-二氟苯甲酸、浓硫酸置于反应釜中，分批加入溴代丁二酰亚胺，于0-5℃保温8小时，加入水中过滤，分离所得的固体，干燥得5-溴-2,4-二氟苯甲酸，将所得固体加入甲醇中于回流温度下保温5小时后减压精馏，收集80℃的馏分，将其加入氢氧化钠水溶液中，回流保温10小时，酸化后过滤得固体干燥，收率大于80％，纯度大于99.5％。
本发明的有益效果
本发明在溴化反应结束，将得到的固体粗品，以醇作为酯化试剂，将5-溴-2,4-二氟苯甲酸和3,5-二溴-2,4-二氟苯甲酸杂质同时进行酯化后，经过精馏提纯后，再经过水解酸化后即可得到高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸产品，可满足高品质医药中间体的纯度要求99.5％以上，收率达到80％以上，有益于降低生产成本，减少环境污染。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
向反应瓶中加入961g浓硫酸(9.816mol)和160g 2,4-二氟苯甲酸(1.014mol)，降温至0℃，分批加入189.5g溴代丁二酰亚胺(1.066mol)，在20-25℃保温8小时，加入1283g水淬灭，过滤干燥，得粗品240g(HPLC％:95.9％,其中二溴物1.8％)；加入640g甲醇(19.97mol)中回流反应5小时，减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分；将此中间体加入20％氢氧化钠水溶液242g(1.2mol)中回流10小时，10％盐酸540g(1.48mol)酸化，过滤，干燥得195g白色固体，收率80％，HPLC％:99.7％。
实施例2
向反应瓶中加入96.1g(0.982mol)浓硫酸和16g(0.1mol)2,4-二氟苯甲酸，降温至0℃，分批加入15.2g(0.053mol)二溴海因，在20-25℃保温9小时，淬灭，过滤，干燥后得粗品23.5g(HPLC％:94％,二溴物2.04％)加入64g(2mol)甲醇中回流反应7小时，减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分；将此中间体加入氢氧化钠水溶液中回流10小时，酸化，过滤，干燥得18.5g产品(收率77％)，HPLC％：99.5％。
实施例3
向反应瓶中加入96.1g(0.982mol)浓硫酸和16g(0.1mol)2,4-二氟苯甲酸，降温至0℃，分批加入18.9g(0.107mol)溴代丁二酰亚胺，在15-20℃保温8小时，淬灭后过滤，干燥后得粗品24.7g(HPLC％:96％,二溴物1.82％)加入92g(2mol)乙醇中回流反应5小时，减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分；将此中间体加入氢氧化钠水溶液中回流9小时，酸化，过滤，干燥得19.3g产品(收率80％)，HPLC％：99.7％。
实施例4
向反应釜中加入196Kg(2kmol)浓硫酸和32.7Kg(0.207kmol)2,4-二氟苯甲酸，降温至0℃，分8-10批加入38.7Kg(0.218kmol)溴代丁二酰亚胺，维持5-10℃左右保温10小时，淬灭，过滤，干燥后得粗品48.9Kg(HPLC％:94.8％,二溴物2.00％)加入130Kg(4.07kmol)甲醇中回流反应5小时，减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分；将此中间体加入49Kg(0.248kmol)20％氢氧化钠水溶液中回流12小时，酸化，过滤，干燥得39.6Kg产品(收率80.7％)，HPLC％：99.9％。
比较例1
采用与实施例1相同的操作方法和原料投料比，得到粗品(HPLC％：95％，二溴物2％)，不同的是不经甲醇酯化、精馏、水解，而用甲醇/石油醚重结晶两次，所得产品收率为55％，HPLC％：98.2％，二溴物1.0％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤:将2,4-二氟苯甲酸在浓硫酸中与溴化试剂反应，淬灭得到的粗品与醇反应后精馏，接着经碱水解、酸化后得到5-溴-2,4-二氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将2,4-二氟苯甲酸和浓硫酸混合，分批加入溴化试剂后保温反应，加入水中淬灭过滤，得到5-溴-2,4-二氟苯甲酸固体，将所得固体加入醇中，回流反应，接着减压精馏，收集得到的馏分加入碱水溶液中，回流反应，酸化后过滤得固体干燥。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述溴化试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述溴化试剂与2,4-二氟苯甲酸摩尔比为1-1.2：1。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溴化反应温度为0-40℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：溴化反应温度为0-5℃。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应中，醇加入量为2,4-二氟苯甲酸重量的3-5倍，反应温度为50-80℃。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述水解反应中碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：水解反应温度为80-100℃。
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