CN109432446A - 一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法 - Google Patents
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,以包硅的纳米粒子作为光致发光载体,以胰腺癌BxPC‑3细胞表面过表达蛋白FN14的氨基酸序列为71‑80的肽段与糖肽类抗肿瘤药物博来霉素为模板,采用金属螯合印迹法结合硼酸亲和印迹,合成印迹聚合物。本发明优点是:采用双模板印迹,同时实现药物负载与生物靶向,选用胰腺癌细胞BxPC‑3表面过表达蛋白FN14作为识别目标,可特异性靶向BxPC‑3细胞,并且由于功能单体4‑乙烯基苯硼酸的引入,可实现药物的生物响应释放,减少药物对正常细胞的损伤。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料的制备领域,特别是一种用于药物递送的双模板荧光型印迹聚合物的制备方法。
背景技术
硅纳米粒子是一种具有生物成像应用能力的材料,具有高量子产率,高生物相容性,高荧光稳定等优点,在生物诊断方面具有较大的应用前景,参见Ye H L.Anal Chem2016,88(23),11631-11638.。
分子印迹聚合物,是一种具有特异性结合位点的聚合物。在合成过程中,功能单体与交联剂会形成聚合物网络,将模板分子镶嵌在网格中,通过洗脱液脱除模板分子后,就会留下与模板分子结构、尺寸及官能团相匹配的印迹空穴,以此实现识别目标分子的目的。参见:G.Wulff.;A.Sarhan.;K.Zabrocki.Tetrahedron Lett 1973,14(44),4329–4332.;YangK.;Berg M M.;Zhao C.Macromolecules 2009,42(22),8739-8746.;Li Y,Hong M,Miaomiao.J Mater Chem B 2013,1(7),1044-1051.。由于分子印迹聚合物具有对模板分子的选择性识别及吸附性能较高的优点,常被应用于生物传感、模拟酶催化、模拟抗原-抗体结合、药物递送等领域,参见:Zhang,W.Liu,W.;Li,P.;Xiao,H.;Wang,H.;Tang,B.AngewChem Int Ed 2014,53,(46),12489-12493.;Guo,Y.;Guo,T.Chem Comm 2013,49,(11),1073-1075.;Dan,L.;Wang,H.-F.Anal Chem 2013,85,(10),4844-4848.;Adali-Kaya,Z.;Bui,B.T.S.;Falcimaigne-Cordin,A.;Haupt,K.Angew Chem Int Ed 2015,54,(17),5192-5195.。硼酸亲和印迹在生物诊断中已有应用,利用含硼酸的功能单体与含葡萄糖基的模板之间,在偏碱性条件下形成五元环结构,增强聚合物与模板之间的作用力,而在偏酸性条件下五元环结构化学键断裂,可以使模板分子脱除,达到可控释放模板分子的目的,参见:LiuR H.;Cui Q L.;Wang C.ACS Appl.Mat.Interfaces 2017,9(3),3006-3015.。
双模板印迹聚合物近年来被越来越多的报导,常被应用于单、双分子检测、靶向识别等,参见:Yan Y J.;He X W.;Li W Y.;Zhang Y K.Biosensors&Bioelectronics 2017,91,253-261.;Qin Y P.;Jia C.;He X W.;Li W Y.;Zhang Y K.Acs Applied Materials&Interfaces2018,10,(10),9060-9068.;Bie Z J.;Chen Y.Angew.Chem.Int.Ed.2015,53,10211-10215。虽然已有将双模板分子印迹聚合物应用于药物递送系统(DDS)的报导,参见:Canfarotta,F.;Lezina,L.;Guerreiro,A.;Czulak,J.;Petukhov,A.;Daks,A.;Smolinska-Kempisty,K.;Poma,A.;Piletsky,S.;Barlev,N.A.Nano letters 2018,18(8),4641-4646.,但存在药物负载量较低、药物释放无生物响应等缺点,这将降低治疗的效率,而诊断方式多为使用荧光素,存在一定毒性且荧光稳定性差,在诊断与治疗方面具有一定劣势。
发明内容
本发明的目的是针对上述存在问题,提供一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,该方法以已报导的硅纳米粒子为基础,通过结合金属螯合印迹与硼酸亲和印迹合成具有荧光发射(470nm)的同时具有靶向肿瘤细胞和pH响应药物释放能力的双模板荧光型印迹聚合物,合成步骤简便,易于实现,且目前暂无将苯硼酸作为pH响应释放抗肿瘤药物的功能单体的报导,在肿瘤靶向诊断与靶向治疗的领域中具有较大的应用潜力。
本发明的技术方案:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,结合金属螯合法与硼酸亲和印迹法,同时将丙烯酸锌的高吸附量与苯硼酸的pH响应性应用到分子印迹聚合物中,以包硅的纳米粒子作为光致发光载体,以葡萄糖FN14(胰腺癌BxPC-3细胞表面过表达蛋白)氨基酸序列为71-80的肽段(Glu-PPAPFRLLWP,Glu-FH)与糖肽类抗肿瘤药物博来霉素(BLM)为模板,合成印迹聚合物,包括如下步骤:
1)将柠檬酸钠、3氨丙基三乙氧基硅烷加入到丙三醇中,通氮气20min后,转移至微波反应器中反应15min,经过48h透析得到硅纳米粒子透析液(SiNPs);
2)取上述硅纳米粒子透析液,加入到乙醇中,再加入浓氨水,磁力搅拌1min分散均匀后,再向其中加入原硅酸四乙基酯,反应5h,产物离心,分别用乙醇和水清洗3次后烘干得到包覆硅纳米粒子的硅球(SiNPs@SiO2);
3)取上述SiNPs@SiO2,溶于N,N-二甲基甲酰胺中,向所述体系中加入丙烯酸锌,4-乙烯基苯硼酸,及Glu-FH和BLM,混合搅拌6h,再加入甲基丙烯酸乙二醇酯及偶氮二异丁基,氮气氛围下反应3-5h,产物离心后用洗脱液洗脱;
4)将上述洗脱后的产物水洗3次,冻干,得到的印迹聚合物SiNPs@SiO2@MIP即为所述的药物递送系统。
步骤1)中所述的柠檬酸钠、3氨丙基三乙氧基硅烷的质量比为0.1-0.2:1。
所述步骤2)中硅纳米粒子透析液与浓氨水、原硅酸四乙基酯的体积用量比为4.5-9:1:2.4-3。
所述步骤3)中SiNPs@SiO2硅球、丙烯酸锌、4-乙烯基苯硼酸、葡萄糖十肽、BLM、甲基丙烯酸乙二醇酯与偶氮二异丁腈的质量比为1:0.4-1:0.2-0.6:0.4-0.8:0.1-0.4:1-3:0.4-0.8,洗脱液的组分配比是甲醇:醋酸体积比=9:1。
本发明的优点和有益效果是:
1)合成了有pH相应药物释放的荧光印迹聚合物,该荧光印迹聚合物选用胰腺癌细胞BxPC-3表面过表达蛋白FN14作为识别目标,可特异性靶向BxPC-3细胞并进行荧光成像;
2)创新性的采用丙烯酸锌与4-乙烯基苯硼酸同时作为功能单体,实现肿瘤的靶向诊断与靶向药物递送,并且可以响应肿瘤微酸环境而释放药物,减少其在正常生理环境下的不可控药物流失。
3)实现药物的生物响应释放,减少药物对正常细胞的损伤;
附图说明
图1A为实施例1合成SiNPs@SiO2的TEM图,图1B为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP的TEM图。
图2为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP的药物吸附图。
图3为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP的药物释放图。
图4A为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP对BEAS-2B细胞的成像图,图4B为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP对A549细胞的成像图,图4C为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP对BxPC-3细胞的成像图,图4D为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP的荧光发射光谱。
具体实施方式
实施例1:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,包括以下步骤:
1)将0.318g柠檬酸钠、2mL 3氨丙基三乙氧基硅烷加入到8mL丙三醇中,通氮气20min后,转移至微波反应器中,180℃下微波反应15min,经过48h透析得到硅纳米粒子透析液(SiNPs);
2)取上述硅纳米粒子透析液3mL,加入到40mL乙醇中,再加入0.667mL浓氨水,磁力搅拌1min分散均匀后,再向其中加入1.8mL原硅酸四乙基酯,反应5h,产物离心,分别用乙醇和水清洗3次后烘干得到包覆硅纳米粒子的硅球(SiNPs@SiO2);
3)取50mg上述硅球SiNPs@SiO2,溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,向所述体系中加入40mg丙烯酸锌,20mg 4-乙烯基苯硼酸,及30mg Glu-FH和10mg BLM,混合搅拌6h,再加入100mg甲基丙烯酸乙二醇酯及30mg偶氮二异丁基,氮气氛围下反应4h,产物离心后用甲醇:醋酸=9:1的洗脱液洗脱;
4)将上述洗脱后的产物水洗3次,冻干,得到的印迹聚合物(SiNPs@SiO2@MIP)即为所述的药物递送系统。
作为吸附效果与靶向效果的对比,在其余步骤与条件相同的条件下,制备过程中不添加模板,合成了SiNPs@SiO2@NIP。
图1为本发明方法合成的SiNPs@SiO2、SiNPs@SiO2@MIP的TEM图,图中表明:合成的SiNPs@SiO2分散性较好,粒径约65nm,SiNPs@SiO2@MIP出现聚合物层,厚度约4nm。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM吸附量测定,方法如下:
称取1mg SiNPs@SiO2@MIP、NIP分散于2ml,7mmol L-1的BLM溶液中,分别于pH 5.5和pH 8.0条件下,振荡吸附12h后离心,用UV-vis测上清液中BLM(243nm)的浓度,SiNPs@SiO2@MIP、NIP对BLM的吸附能力(Q,mg g-1)可根据以下公式计算得到:Q=(C0-Ct)*V/m,其中Q为吸附量,C0为BLM初始浓度,Ct为吸附后的BLM浓度,V为吸附体系的总体积,m为吸附时使用的SiNPs@SiO2@MIP、NIP的质量。
图2为实施例1合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP的药物吸附图,图中表明:在pH 7.4的条件下,SiNPs@SiO2@MIP、NIP对BLM的吸附容量分别为3177mg g-1和1768mg g-1,而在pH 8.0时,SiNPs@SiO2@MIP、NIP对BLM的吸附容量为4371mg g-1和1436mg g-1,表明药物BLM在碱性环境中更容易被MIP吸附。
图3为合成SiNPs@SiO2@MIP、NIP在不同pH下的药物释放图,图中表明:SiNPs@SiO2@MIP在pH 5.3条件下的药物释放量和释放率都要大于在pH 7.4条件下,且SiNPs@SiO2@MIP的药物释放速率要缓于SiNPs@SiO2@NIP,表明SiNPs@SiO2@MIP在偏酸性条件下药物释放效果更好。
图4为合成的SiNPs@SiO2@MIP、NIP对不同细胞的成像图和SiNPs@SiO2@MIP的荧光发射光谱,图中表明:合成的SiNPs@SiO2@MIP最佳发射峰为480nm,具有激发波长不依赖性,且其可以特异性识别BxPC-3细胞,且靶向性能优于NIP,表明SiNPs@SiO2@MIP具有特异性的细胞靶向能力,而对不表达FN14的A549细胞和Beas-2B细胞均未表现出靶向性能。
实施例2:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤2)中,硅纳米粒子透析液为4mL。
制得的SiNPs@SiO2形貌与粒径实施例1类同。
实施例3:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤2)中,硅纳米粒子透析液为5mL。
制得的SiNPs@SiO2形貌与粒径实施例1类同。
实施例4:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤2)中,硅纳米粒子透析液为6mL。
制得的SiNPs@SiO2形貌与粒径实施例1类同。
实施例5:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,丙烯酸锌的用量为20mg。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
实施例6:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,丙烯酸锌的用量为30mg。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
实施例7:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,丙烯酸锌的用量为50mg。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
实施例8:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,4-乙烯基苯硼酸的用量为10mg。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
实施例9:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,4-乙烯基苯硼酸的用量为30mg。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
实施例10:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,反应时间为3h。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
实施例11:
一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,制备步骤与实施例1基本相同,不同之处在于:步骤3)中,反应时间为5h。
制得的SiNPs@SiO2@MIP对BLM的吸附量与实施例1类同。
Claims (5)
1.一种基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,以包硅的纳米粒子作为光致发光载体,以葡萄糖FN14氨基酸序列为71-80的十肽与糖肽类抗肿瘤药物博来霉素为模板,采用金属螯合印迹法结合硼酸亲和印迹,合成印迹聚合物,包括如下步骤:
1)将柠檬酸钠、3氨丙基三乙氧基硅烷加入到丙三醇中,通氮气20min后,转移至微波反应器中反应15min,透析后得到硅纳米粒子透析液(SiNPs);
2)将上述硅纳米粒子透析液加入到乙醇中,再加入浓氨水,磁力搅拌1min分散均匀后,再向其中加入原硅酸四乙基酯,反应5h,产物离心,分别用乙醇和水清洗后烘干,得到包覆硅纳米粒子的硅球(SiNPs@SiO2);
3)将上述硅球SiNPs@SiO2溶于N,N-二甲基甲酰胺中,依次加入丙烯酸锌、4-乙烯基苯硼酸、葡萄糖十肽和BLM,混合搅拌6h,再加入甲基丙烯酸乙二醇酯及偶氮二异丁基,氮气氛围下反应3-5h,产物离心后用洗脱液洗脱;
4)将上述洗脱后的产物经水洗,冻干,得到的印迹聚合物SiNPs@SiO2@MIP即为所述的药物递送系统。
2.根据权利要求1所述基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,其特征在于:步骤1)中所述的柠檬酸钠、3氨丙基三乙氧基硅烷和丙三醇的质量比为0.025-0.05:0.125-0.375:1;
所述步骤2)中硅纳米粒子透析液与浓氨水的体积用量比为4.5-9:1。
3.根据权利要求1所述基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中浓氨水与原硅酸四乙基酯的体积比为1:2.4-3。
4.根据权利要求1所述基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中SiNPs@SiO2硅球、丙烯酸锌、4-乙烯基苯硼酸、葡萄糖十肽、BLM、甲基丙烯酸乙二醇酯与偶氮二异丁腈的质量比为1:0.4-1:0.2-0.6:0.4-0.8:0.1-0.4:1-3:0.4-0.8。
5.根据权利要求1所述基于双模板分子印迹技术的pH响应荧光型药物递送系统的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中洗脱液的组分配比是甲醇:醋酸体积比=9:1。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190308 |