CN1094282A - 尼得平快释及缓释剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明系制备一种含尼得平(Nifedipine)快速、
缓释、控释等圆球粒(pellet)控释剂型之方法,在选择
包覆形式为基质控释剂型(matrix type)上,将药物水
性的聚合物悬浮液混合,同时添加黏合剂,将混合悬
浮液利用流动层造粒包覆机(fluid bed)操作,使之包
覆于糖芯表面作成圆球粒(pellet)以达到延缓药物释
出之效果。
Description
最近几年来,制药界在发现一些新聚合物后便一直努力于将原来药品市场85%以上的固体剂型加以改良成为更安全、更有效、更方便的控释剂型。然而口服控释剂型常受胃肠道液体的酸碱值,消化酶,以及胃排空时间、蠕动活性等一些生理因素的影响,导致药物释出不良、无法发挥药效、吸收上偏差、一时性剂量过高等现象。SKF公司早在1949年发展出一种以糖粒为蕊心,外层包覆少量药物的控释剂型,目前这些以糖粒为蕊心,或以药物为蕊心,再包覆上各种聚合物形成多次给药(multiple dose)的控释剂型,通称为圆球粒(pellet)。
1992年日本公开公报第4103525号揭示将溶解或悬浮于含有1.5%乙醇(EtOH)之尼得平(nifedipine)溶液利用喷雾方式包覆于乳糖颗粒上制成缓释型粉剂之一种的方法。1991年日本公开公报第3206039号揭示将尼得平、乙基纤维素(ethylcellulose)和羟基丙基甲基纤维素(hydroxy-propylmesthylcellulose)溶于含乙醇之有机溶液利用喷雾方式包覆于晶状纤维素制成缓释型锭剂。1989年欧洲专利第339420号揭示含有二羟基吡咯碇(dihydropyridine)衍生物和尼得平核心所配方之缓释型控释剂型。1988年德国专利第3639073 A1号揭示尼得平和乙基纤维素混合物包覆于氢氧化烷基纤维素(hydroxyalkylcellulose)、蔗糖和淀粉溶于含乙醇制成缓释型锭剂,或将圆球粒装入硬明胶囊中制成缓释型控释锭剂。1987年日本公开公报第62145014号将含尼得平之羟基丙基纤维素乙醇溶液喷洒在膨松乙基纤维素颗粒之载体,制成缓释型制剂。1986年日本公开公报第61148114号先将羟基丙基纤维素和尼得平细结晶混合物包覆圆型载体,再以类似胃液之溶液物质包覆制备成控释药丸。1986年国际协会专利第8601717号揭示将含10%聚乙烯基吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)乙醇溶液喷洒于尼得平晶体混合物,再以聚甲基丙烯酸(Eudragit L)的乙醇-丙酮溶液及滑石依次包覆制备成控释药剂。
圆球粒(pellet)内含主成分药物之小颗粒,可以散布在胃肠道中,即使在胃不同排空速率下避免造成吸收上偏差,同时亦能达到较安全较有效的
药物吸收,并且可降低血中浓度的波动性及副作用。另外由于圆球粒中各个小颗粒只含有少量的药物,对于药效(potency)高的药物不怕因一起倾泻(dumping)造成剂量超过之危险,或造成局部性高浓度刺激胃肠道的情况。又由于圆球粒的流动性较佳,在包覆药物聚合物的制造过程中,可以获得较高的产率及再现性。而制造圆球粒控释剂型处方的设计上除了可以藉着包覆不同量聚合物,制成不同厚度膜衣之方式以达到所需要之溶离速率,还可以利用糖蕊或药蕊本身不同的粒子直径,形成不同的表面积,或运用选择圆球粒表面积方式调整药物的释放速率、负荷(loading)药量达到控制药物释放量之目的。甚至可以将不同药物的圆球粒混合一起,形成复方的控释剂型,如康得600感冒药。可见圆球粒控释剂型无论在增加安全性、提高治疗效力上,或者制程及处方的调配上均具有相当优点及多变性(flexibility)。
尼得平(Nifedipine)属于一种钙抑制剂(calcium antagonist),临床上用于治疗缺血性心脏病(ischemic heart disease),及高血压。但是尼得平的半衰期非常短,为了延长控制心脏痉挛的作用及保持尼得平抗高血压的疗效,以及避免频繁服药的麻烦,N.Kohri等人及A.Benita等人利用有机溶媒造粒法(solvent evaporation)分别得到颗粒及微圆粒(microsphere),虽然拥有明显的控释效果,但是产品存在着残留有机溶媒及不易scaleup之缺点。A.Hasegawa采用Eudragit L肠溶性聚合物包覆尼得平以达到控释的效果,但是产品仍然存在着使用有机溶媒之缺点。
为了避免产品有残留有机溶媒之缺点及降低成本,目前已有一些水溶性的聚合物出现,例如聚乙烯基醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯基吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)、甲基纤维素(methylcellulose)、羟基丙基纤维素(hydroleneglycol)等或其混合物,其中较佳的水溶性聚合物为聚乙烯基吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)。水不溶性聚合物包括乙基纤维素(ethylcellulose),纤维素醋酸盐(celluloseacetate),纤维素丙酸盐(cellulose propionate),纤维素醋酸盐丙酸酯(cellulose acetate propionate),纤维素醋酸盐丁酸酯(cellulose acetate butyrate),纤维素醋酸盐脑酸酯(cellulose acetate phthalate),纤维素三醋酸盐(cellulose triacetate),聚合甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate),聚合甲基丙烯酸乙酯(poly ethyl
methacrylate),聚合甲基丙烯酸丁酯(polybutyl methacrylate),聚合甲基丙烯酸异丁酯(polyisobutyl methacrylate),聚合甲基丙烯酸己酯(polyhexyl metharcrylate),聚合甲基丙烯酸异十烷酯(polyisodecyl methacrylate),聚合甲基丙烯酸月桂酯(polylauryl methacrylate),聚合甲基丙烯酸酚酯(polyphenyl methacrylate),聚合甲基丙烯盐(polymethylacrylate),聚合异丙基丙烯盐(polyisopropyl acrylate),聚合异丙基丙烯盐(polyisobutyl acrylate),聚合乙烯(polyethylene),聚合丙烯(polypropylene),聚合氧化乙烯(polyethyleneoxide),聚合乙烯四脑酸盐(poly ethylene tetrephthalate),聚合乙烯异丁醚(poly vinyl isobutyl ether),聚合乙烯醋酸盐(poly vinyl acetate),聚合乙烯氯化物(poly vinylchloride)及聚合氨脲(polyurethane)等或其混合物。以丙烯酸及/或甲基丙烯酸为基质的聚合物通称为EUDRAGIT,此类聚合物概分为几种其中仅容许少量水分通透的聚合物有包含丙烯酸及少量四级氨甲基丙烯酸脂类所构成的共聚合物丙烯酸树脂,商品名为EUDRAGIT RL、RS,RL属于自由通透性,RS为少量通透性。另外易受pH值影响通透性的聚合物有EUDRAGITL、S或E等商品。EUDRAGITL为含甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲基酯所合成的阴离子聚合物,其溶解度在酸和纯水中属于不溶,在碱盐所形成中性到弱碱环境中具有溶解性,通透性受pH值影响,在pH为5.0以上此聚合物通透性增强。较有名的乙基纤维素水性悬浮液商品名为Aquacoat及Surelease。本发明采用苏拉司(Surelease)及优打基(Eudragit RS30D)两种聚合物来制造尼得平(Nifedipine)的控释圆球粒纤维素(Pellet)。苏拉司水性悬浮液最大特色在于含有25%(w/w)固体的乙基纤维素(EC),及油酸铵(ammonium oleate)作为安定剂,18%二丁基辛二酸(dibutyl sebacate DBS)作为塑化剂,而进行包覆干燥的操作过程中氨(ammonia)会挥发逸去,所留下之油酸(oleic acid)仍能发挥塑化剂之功能,优打基则含有30%(w/w)固体的EUDRAGIT RS,除了安定剂外并无任何的塑化剂,因此使用前必须加入塑化剂。另外亦可依不同比例将含有尼得平之EUDRAGIT RS聚合物、或苏拉司(Surelease)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯酮(PVP)予以组合作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上制成圆粒控释和快速溶离剂型。
由于尼得平(Nifedipine)之水溶性很差,因此本发明在选择包覆型式为基质控释剂型(matrix type)上,采用将药物与聚合物悬浮液混合,同时添加可作为黏合剂及助强剂(channeling agent)作用的各种适宜亲水性聚合物,直接将混合悬浮液利用流动层造粒包覆机(fluid bed)操作,使之包覆于糖蕊表面作成圆球粒(pellet)以达到延缓药物释出之效果。操作上包覆前需要找一种与药物有较高黏性(ahesive)的黏合剂,以防止药物在包覆过程因颗粒滚动产生高速的摩擦力而造成已包覆在圆粒表面的药物再度脱落。常用的黏合剂有聚乙烯基吡咯酮(polyvinylpyrrolidone,PVP K-30)及15cps之羟基丙基甲基纤维素(hydropropylmethylcellulose′HPMC)添加聚合物与药物混合后直接包覆。本发明尼得平(Nifedipine)制备圆球粒(pellet)控释剂型之方法,系先秤取适量的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)使其不溶于水溶液中,加入适量的聚合物水性悬浮液于不断地搅拌下添加或不添加适量的塑化剂,最后将已通过150号筛尼得平药物在避光下逐次加入以形成悬浮液。将制备妥之药物聚合物混和悬浮液以设定之进风温度将上喷式流动层造粒机温热至37℃,以设定之喷洒速度约7.5ml/min,将上述含有尼得平之水溶液包覆在1公斤的核心(nonpareil seed)上,包覆期间出风温度维持在33-38℃之间,喷洒后以50℃温度干燥5分钟。为判定尼得平圆球粒控释制剂之疗效以美国药典第21版(USP XXI)规定的桨式法(Paddle Method)作溶离试验,秤取140mg的尼得平圆球粒将转速调整为100rpm于37~±0.5℃添加0.2%的吐恩(Tween 80)分散剂之900ml 0.1N盐酸为溶离液,于2小时后改变pH值至6.8,整个试验以自动取样方式定时取样并自动检测波长350nm之吸光值。
以水性的聚合物悬浮液形成膜衣(film)时由于水性聚合物所含水分减小,而在固体粒子间产生内聚力(capillary force),导致聚合固体粒子变形(deform)、凝集(coalesce)形成均匀之膜衣。Shirley T.等人在1990年Int.J.Pharm.第60期第109-124页,及G.P.Millili等人在1990年Drug Dev.Ind.Pharm.第16卷第16期第2383-2407页之报告以水性聚合物悬浮液形成膜衣时必须添加塑化剂,使聚合物的玻璃转化温度(Glass Transition Temperature Tg)降低,在包覆温度使聚合物粒子产生充分之流动性,粒子本身可扩散而达到粒子重排之效果形成完整连续的膜衣。制造圆球粒控
制药物处方中添加塑化剂之用量以及种类,随着所使用的聚合物而不同,根据R.Bodmeier等人于1990年Int.J.Pharm.第59期第197-204页的报告,以10~30%三乙基柠檬酸盐(Triethyl Citrate′TEC)用于Eudragit RS可以产生最好的软化效果。根据F.C.Masilungan等人于1984年Int.J.Pharm.第20期第295-305页,及B.H.Lippold等人于1989年在Int.J.Pharm.第54期第12-25页报告,认为苏拉司(Surelease)中添加总固形物的16%二丁基辛烷二酸(DBS)是乙基纤维素(EC)最佳的塑化剂。如图(1)所示同样浓度的Eudragit RS及苏拉司聚合物悬浮液,Eudragit RS所得到的圆球粒得到较完整、连续性的膜衣,即使添加亲水性的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)结果也相同。
在固定尼得平用量增加Eudragit RS及苏拉司包覆聚合物的浓度,导致增加药物自圆球粒剂型中释放的曲度(tortuosity),因此延缓药物的释出,如图(2、3)所示药物自圆球粒释出之速率,随着添加聚合物浓度之增加量而降低,其中又以添加Eudragit RS的圆球粒更为显著。虽然以不溶性聚合物载体形成多次给药(multiple dose)之圆球粒控释剂型,通常可以利用加入亲水性或水溶性物质来修改其释放速率,如羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。不溶性聚合物添加羟基丙基甲基纤维素会增加水份的渗透力,影响膜衣的品质,还能降低难溶性药物粒子间的内聚力(cohesive),如图(4)所示,当只有利用5%羟基丙基甲基纤维素作黏合剂直接将药物包覆于圆球粒(Pellet)可帮助尼得平粒子分散,增进尼得平(Nifedipine)的溶离速率。
事实上投与控释剂型的重要目标,在于达到一个理想的治疗浓度,以及保持有效治疗的血中浓度,因此设计处方时需要一个负载剂量(loading dose),以及一个持续量(maintain dose),因此本发明所制备含5%羟基丙基甲基纤维素的快速、稳定释出剂型,与含有5%羟基丙基甲基纤维素、3%适当比例不同聚合物混合之延缓释出剂型,此两类控释圆球粒与市售尼得平控释圆球粒剂型比较,如图(5)所示在适当的比例下可以得到与标准品相同的溶离曲线。
实施例
实例1
秤取5g羟基丙基甲基纤维素(HPMC)溶于适量之水溶液,加入1gEudragit RS聚合物水性悬浮液,添加或不添加适量的塑化剂,并不断地搅拌。最后将已经过150号筛尼得平逐次加入形成悬浮液,另以不添加Eudragit RS聚合物作为对照组。
实例2
秤取5g羟基丙基甲基纤维素(HPMC)溶于适量的水溶液,加入1g苏拉司(Surelease)聚合物水性悬浮液,添加或不添加适当的塑化剂,并不断地搅拌。最后将已经过150号筛尼得平逐次加入形成悬浮液,另以不添加苏拉司作为对照组。
实例3-7
比照实例1秤取5-0g羟基丙基甲基纤维素(HPMC)溶于适量之水溶液,加入3-5g Eudragit RS聚合物水性悬浮液,添加过150号筛尼得平形成悬浮液。
实例8-12
比照实例2秤取5-0g羟基丙基甲基纤维素溶于适量之水溶液,加入3-5g苏拉司聚合物水性悬浮液,添加过150号筛尼得平形成悬浮液。
实例13-19
比照实例1秤取5-0g羟基丙基甲基纤维素溶于适量的之水溶液,加入0-5g苏拉司聚合物或Eudragit RS聚合物水性悬浮液,添加过150号筛尼得平形成悬浮液。
图式之说明:
图1 各种膜衣之溶离状况
图2 添加乙基纤维素量影响溶离作用
图3 添加优打基量影响溶离作用
图4 包覆羟基丙基甲基纤维素之溶离作用
图5 混合处方之溶离作用
Claims (14)
1、一种含有尼得平(nifedipine)之圆粒控释剂型,其特征在于:该等剂型系将含有尼得平之Eudragit RS聚合物,或将含有尼得平之苏拉司(Surelease)作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
2、根据权利要求1所述之圆粒控释剂型,其特征在于:其系以上喷式流动层造粒机(Fluidized bed granulator)将含有尼得平之Eudragit RS聚合物,或将含有尼得平之苏拉司(Surelease)作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
3、一种尼得平(nifedipine)圆粒控释剂型,其特征在于:其系将含有尼得平之Eudragit RS聚合物作为膜衣材料包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
4、根据权利要求3所述之圆粒控释剂型,其特征在于:其中系以上喷式流动层造粒机(Fluidized bed granulator)将含有尼得平之苏拉司(Surelease)作为膜衣材料包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
5、一种含有尼得平(nifedipine)之圆粒控释剂型,其特征在于:其系将含有尼得平之苏拉司(Surelease)作为膜衣材料包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
6、根据权利要求5所述之圆粒控释剂型,其特征在于:其中系以上喷式流动层造粒机(Fluidized bed granulator)将含有尼得平之苏拉司(Surelease)作为膜衣材料包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
7、一种含有尼得平(nifedipine)之快速溶离剂型,其特征在于:该等剂型系将含有尼得平之羟基丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物,或将含有尼得平之聚乙烯基吡咯酮(PVP)作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
8、根据权利要求7所述之快速溶离剂型,其特征在于:其系以上喷式流动层造粒机(Fluidezed bed granulator)将含有尼得平之羟基丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物,或将含有尼得平之聚乙烯基吡咯酮(PVP)作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
9、一种含有尼得平(nifedipine)之快速溶离剂型,其特征在于:该等剂型系将含有尼得平之羟基丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物,作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
10、根据权利要求9所述之快速溶离剂型,其特征在于:其系以上喷式流动层造粒机(Fluidezed bed granulator)将含有尼得平之羟基丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物,作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
11、一种含有尼得平(nifedipine)之快速溶离剂型,其特征在于:该等剂型系将含有尼得平之聚乙烯基吡咯酮(PVP)作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
12、根据权利要求11所述之快速溶离剂型,其特征在于:其系以上喷式流动层造粒机(Fluidezed bed granulator)将含有尼得平之聚乙烯基吡咯酮(PVP)作为膜衣材料而包覆在核蕊(nonpareil seed)之上。
13、一种含有尼得平(nifedipine)之圆粒控释和快速溶离剂型,其特征在于:该等剂型系分别包覆着不同比例含有尼得平之Eudragit RS聚合物、或苏拉司(Surelease)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯酮(PVP)之圆粒再组合成特定溶离速率之圆粒组合。
14、根据权利要求13所述之圆粒控释和快速溶离剂型,其特征在于:其系以上喷式流动层造粒机(Fluidezed bed granulator)将包覆不同比例含有尼得平之Eudragit RS等聚合物、或苏拉司(Surelease)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯酮(PVP)予以组合。
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