CN109414422A - 使用包含phy906提取物、黄芩提取物或来自这些提取物的化合物的联合疗法改善抗免疫检查点抑制剂的治疗指数 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗受试者中的黑素瘤和其他癌症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的PHY906或黄芩的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，以及一种或多种免疫检查点抑制剂。在某些实施方式中，该方法还包括给予选自甘草、芍药和枣中的至少一种草药的至少一种草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。本发明的方法可用于治疗癌症如黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、尿路上皮膀胱癌和胰腺癌。在某些实施方式中，给予本发明的草药提取物抵消免疫检查点抑制剂的一种或多种胃肠副作用和/或增加其对抗癌症的治疗指数。

Description

使用包含PHY906提取物、黄芩提取物或来自这些提取物的化 合物的联合疗法改善抗免疫检查点抑制剂的治疗指数
相关申请的交叉引用
本申请要求根据35U.S.C.§119(e)的2016年5月23日提交的美国临时申请号62/340,164的优先权，其以其全部通过引用并入本文。
关于联邦政府资助研究或发展的声明
本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予的CA154295-01A1下经政府支持完成的。政府拥有本发明的某些权利。
发明背景
许多肿瘤可以通过上调共抑制途径(也称为免疫检查点)来逃避免疫系统反应。PDL-PD1途径是一种这样的免疫检查点。当细胞毒性T细胞(CD8阳性)接近肿瘤细胞时，它们分泌干扰素-γ(IFNγ)，其上调肿瘤细胞表面上的PD-L1蛋白表达。肿瘤细胞膜上的PD-L1蛋白与T细胞膜上的PD1蛋白之间的相互作用可以使T细胞杀伤作用失活，从而使肿瘤不被T细胞消除。例如，已显示抑制PDL-PD1途径对于抑制非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌中的肿瘤细胞生长是有效的。不幸的是，美国FDA批准的PD1和PD-L1抑制剂(如但不限于派姆单抗(pembrolizumab)纳武单抗(nivolumab)德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、阿特朱单抗(Atezolizumab)和伊匹单抗(ipilumumab))还已知引起恶心、腹泻、疲劳、结肠炎和呕吐，特别是与抗CTLA4组合时(参见，例如，图4)。
PHY906是一种基于黄芩汤草药混合物的草药混合物提取物，首次在1800年前的中文文献中描述，并已被用于治疗胃肠症状。PHY906由四种草药组成：黄芩(Scutellariabaicalensis)(S)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)(G)、芍药(Paeonia lactiflora)(P)和枣(Ziziphus jujuba)(Z)。PHY906目前根据cGMP(现行良好生产规范)制造。在临床试验中，PHY906显示出增强化疗对抗癌症的治疗指数。
因此，本领域对通过抑制PDL-PD1途径治疗肿瘤的新的组合物和方法存在未满足的需求。在某些实施方式中，此类方法应增强PDL-PD1途径抑制剂的治疗指数，并且不损害抗免疫检查点疗法的抗癌活性。本发明满足了这种未满足的需求。
发明概述
本发明包括套组(套装，kit)，其包含一种或多种免疫检查点抑制剂，和选自以下的至少一种草药组合物：(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(b)草药提取物PHY906(其包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(c)包含S的提取物的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；和(d)草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。
在本发明的套组的某些实施方式中，(a)或(c)进一步包含草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，所述草药提取物来自选自甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)中的至少一种草药。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。在其他实施方式中，免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗(Ipilimumab)、派姆单抗、纳武单抗、德瓦鲁单抗和阿特朱单抗。
在某些实施方式中，套组进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明进一步提供治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向需要其的受试者给予治疗有效量的本发明的至少一种草药组合物和一种或多种免疫检查点抑制剂，其中癌症是选自黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、尿路上皮膀胱癌(urothelialbladder cancer)和胰腺癌中的至少一种。在某些实施方式中，癌症是黑素瘤。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。在其他实施方式中，免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、派姆单抗、纳武单抗、德瓦鲁单抗和阿特朱单抗。
在某些实施方式中，治疗有效量的草药组合物最小化或消除一种或多种免疫检查点抑制剂的胃肠副作用，所述胃肠副作用选自恶心、呕吐、疲劳、结肠炎和腹泻。
在某些实施方式中，将草药组合物口服给予受试者。在其他实施方式中，草药组合物以选自丸剂、片剂、胶囊、汤、茶、浓缩物、糖锭剂、液体、滴剂和明胶胶囊(gelcaps)的形式口服给予受试者。
在某些实施方式中，草药组合物的治疗有效量为约20mg/天至约2g/天。在其他实施方式中，草药组合物的治疗有效量为约1,600mg/天。在其他实施方式中，草药组合物每天给予两次。
在某些实施方式中，草药组合物每天给予两次持续约一约两周，然后暂停治疗至少一周。
在某些实施方式中，在选自向受试者给予一种或多种免疫检查点抑制剂之前、同时和之后时给予草药组合物。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在其他实施方式中，哺乳动物是人。
附图简述
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的特定实施方式的以下详细描述。出于说明本发明的目的，在附图中显示了具体实施方式。然而，应该理解，本发明不限于附图中所示实施方式的精确布置和手段。
图1A-1G描绘了报告PHY906和抗PD-L1对B6小鼠中皮下植入的B16黑素瘤肿瘤生长的效果的图和表。给予如下：PHY906(500mg/kg，每日两次(b.i.d.)，第0天至第5天)和/或抗PD-L1(每只动物150μg，腹腔注射(IP)，第0天和第4天)。图1A-1E示出了各种治疗方案后的相对肿瘤大小。图1A示出了四种潜在治疗方案的总结。图1B示出了对照实验。图1C示出了仅用PHY906治疗。图1D示出了仅用抗PD-L1治疗。图1E示出了用PHY906和抗PD-L1治疗。图1F是示出图1A-1E中报告的数据的显著性的表，其中P<0.05表明显著性结果。图1G是示出图1B-1F中报告的每种治疗方案的相对体重变化的图。
图2A-2F描绘了报告PHY906和抗PD-L1对B6小鼠中脑植入的B16黑素瘤肿瘤的生长的效果的图。图2A描绘了示出用对照、PHY906(500mg/kg，每日两次，在第0天和第5天)、抗PD-L1(每只动物150μg，腹腔注射，在第0天和第4天)或PHY906和抗PD-L1两者治疗后的带有B16脑肿瘤的小鼠的存活率的图。图2B是示出用对照治疗后肿瘤萤光素酶强度(使用萤光素酶成像测量)的图。图2C是示出用PHY906治疗后肿瘤萤光素酶强度(使用萤光素酶成像测量)的图。图2D是示出用抗PD-L1治疗后肿瘤萤光素酶强度(使用萤光素酶成像测量)的图。图2E是示出用PHY906和抗PD-L1治疗后的肿瘤萤光素酶强度(使用萤光素酶成像测量)的图。图2F描绘了示出图2B-2E中报告的每种治疗方案的体重(克)变化的图。
图3描绘了示出PHY906(500mg/kg，每日两次，在第0、1、2和3天)、抗PD-L1(每只动物150μg，腹腔注射，在第0天)、PHY906+抗PD-L1和黄芩(S，500mg/kg，每日两次，在第0、1、2和3天)+抗PD-L1对B6小鼠中皮下植入的B16黑素瘤肿瘤的生长效果的图。
图4是示出批准的自身免疫检查点治疗剂的胃肠副作用的表(改编自Larkin,etal.,2005,N.Engl.Med.373:23-34)。
图5是示出晚期结肠直肠癌患者中基于伊立替康的IFL化学疗法的非血液学毒性的表(改编自Kummar,et al.,2011,Clin.Colorectal Cancer 10(2):85-96)。
图6A-6D是报告体内PHY906单独和与抗B16黑素瘤的抗PD-L1、抗PD1和抗CTLA4抗体组合的效果的图。在图6A-6C中，PHY906以500mg/kg的剂量每天给予两次，并且在适当情况下，抗PD-L1(图6A，150μg/动物)、抗PD1(图6B，150μg/动物)和抗CTLA4(图6C，300μg/动物)每3天给予一次。在图6D中，如上所述，PHY906以500mg/kg或1g/kg的剂量每天给予两次，并且抗PD1(150μg/动物)和抗CTLA4(300μg/动物)每3天给予一次。
图7A-7E是报告PHY906单独和与抗PD1抗体组合对Hepa 1-6小鼠肝腺癌肿瘤大小的效果的图。在图7A中，PHY906以500mg/kg的剂量每天给予两次，持续7天。在实验开始时抗PD1抗体以200μg/小鼠的剂量给予一次。图7B显示了对于图7A中的每种治疗方案的多次试验平均的肿瘤大小的变化。图7C和7D是报告与图7A类似的实验的图，其中PHY906以500mg/kg的剂量每天给予两次，持续7天，并且抗PD1抗体在实验开始时以70μg/小鼠或200μg/小鼠的剂量给予一次。图7E显示了对于图7C-7D中的每种治疗方案的多次试验平均的肿瘤大小的变化。
图8A和8B是报告PHY906单独和与抗PD1抗体组合对CMT-167非小细胞肺癌肿瘤大小的效果的图。在图8A中，PHY906以500mg/kg的剂量每天给予两次，持续7天，并且抗PD1抗体在实验开始时以200μg/小鼠的剂量给予一次。图8B显示了对于图8A中的每种治疗方案的多次试验平均的肿瘤大小的变化。
发明详述
本发明在一个方面涉及意外发现，即任何以下组合物或其任何组合可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合用于治疗黑素瘤和其它癌症：(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(b)草药提取物PHY906(其包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(c)草药提取物(包含S的提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；和(d)草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。在某些实施方式中，这些草药提取物或其分离的部分或其中存在的活性化学物质可以同时或与免疫检查点抑制剂组合给予患有癌症的受试者。在某些实施方式中，草药提取物包含水提取物、醇提取物、酸提取物、碱提取物或其任何组合。
本发明还涉及包含药物组合物的套组，所述药物组合物包含一种或多种免疫检查点抑制剂和任何以下组合物或其任何组合：(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(b)草药提取物PHY906(包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(c)草药提取物(包含S的提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；和(d)草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。
定义
如本文所用，以下术语中的每一个具有与本节中相关的含义。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但是描述了示例性方法和材料。
通常，本文使用的命名法和药理学、天然产物化学和有机化学中的实验室程序是本领域熟知和常用的那些。
如本文所用，冠词“一(a)”和“一(an)”是指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)的语法对象。举例来说，“一个元素”表示一个元素或多于一个元素。
如本文所用，术语“癌症”定义为以异常细胞的快速和不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。各种癌症的实例包括但不限于骨癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等等。
在一个方面，与受试者有关的术语“共同给予的(co-administered)”和“共同给予(co-administration)”是指向受试者给予本发明的化合物和/或组合物以及也可以治疗或预防本文考虑的疾病或病症的化合物和/或组合物。在某些实施方式中，共同给予的化合物和/或组合物单独给予，或作为单一治疗方法的一部分以任何种类的组合给予。共同给予的化合物和/或组合物可以在各种固体、凝胶和液体制剂下以任何种类的组合配制为固体和液体的混合物，和配制为溶液。
如本文所用，术语“提取物”是指源自天然存在的来源如草药或其他植物材料的化合物或药物的浓缩制剂或溶液。提取物可以通过许多方法制备，包括将草药浸泡在溶液中，或将草药干燥和研磨成粉末并将粉末溶解在溶液中。在将一定量的所需化合物溶解在溶液中之后，通过除去一部分溶剂可以进一步浓缩提取物。还可以对提取物进行过滤或离心以从溶液中除去任何固体物质。
本文所用的短语“抑制”指减少分子、反应、相互作用、基因和/或蛋白质的表达、稳定性、功能或活性可测量的量或完全阻止。抑制剂是例如，结合、部分或完全阻断刺激、减少、阻止、延迟激活、灭活、脱敏或下调蛋白质或基因的稳定性、表达、功能和活性的化合物，例如拮抗剂。
如本文所用，术语“药物组合物”或“组合物”是指至少一种本发明中可用的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于向受试者给予化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除在本发明中有用的化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即，可以对受试者给予，而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含在组合物中的任何组合物组分相互作用的材料。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，涉及在受试者内运送或运输在本发明中有用的化合物或运送或运输在本发明中有用的化合物到受试者使得其可以执行其预期的功能。通常，这种构建体从一个器官或身体的一部分被运送或运输到另一个器官或身体的一部分。在与制剂的其他成分——包括在本发明中有用的化合物——相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，并且对受试者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相容并且对于受试者是生理学上可接受的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂、和吸收延迟剂等。补充的活性化合物也可以并入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括在本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在本发明实践中使用的药物组合物中的其他额外成分是本领域已知的并且描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其通过引用并入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸和碱——包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、其溶剂化物、水合物和包合物——制备的所给予化合物的盐。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。合适的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟乙基磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。合适的本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐如，例如钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，例如，N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有这些盐可以通过使例如适当的酸或碱与化合物反应由相应的化合物制备。
术语“药学有效量”和“有效量”是指提供所需的生物学结果的剂的无毒但足够的量。该结果可以是减少和/或减轻疾病或病症的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。本领域普通技术人员使用常规实验可确定任何个别情况下的适当有效量。“药物制剂”还指载体、溶剂、赋形剂(或多种)和/或盐必须与制剂(例如本发明的化合物)的活性成分相容。本领域普通技术人员应理解，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常是可互换的，并且它们如此用于本申请的目的。
如本文所用，术语“PHY906”是指包含甘草(G)、芍药(P)、黄芩(Scutellariabaicalensis Georgi)(S)和枣(Z)的草药组合物。PHY906可以指，例如，包含在标准操作程序下制备的3：2：2：2比例的S、G、P和Z的特定组合物。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指部分或完全预防或延迟疾病、病症和/或状况(例如，癌症)的一种或多种症状或特征的发作的任何方法。预防导致疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患疾病状态但尚未经历或显示疾病状态症状的受试者中不发展，即，抑制疾病发作。可以对没有表现出疾病、病症和/或状况迹象的受试者进行预防。
如本文所用，预期给予的术语“受试者”、“患者”或“个体”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年人))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
如本文所用，术语“治疗有效量”是本发明的化合物的量，当向患者给予时，其治疗、最小化和/或减轻疾病或病症的症状。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、疾病状态及其严重性、待治疗患者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他自己的知识和本公开内容常规确定。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”定义为治疗剂(即，本发明中有用的化合物(单独或与另一种药剂组合))对受试者的应用或给予，或治疗剂对来自受试者的分离组织或细胞系的应用或给予(例如，用于诊断或离体应用)，该受试者具有癌症、癌症的症状或发展癌症的可能性，目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、减轻、改善或影响癌症、癌症的症状或发展癌症的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，可以特别定制或修改这些治疗。
范围：贯穿本公开，本发明的各个方面可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应该被解释为对本发明范围的不灵活限制。因此，应该认为范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，应当认为对诸如1至6的范围的描述已具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个和部分数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。
以下缩写用于本文：
cGMP 现行良好生产规范
G 甘草，也称为中国甘草
IFNγ 干扰素-γ
P 芍药，也称为中国牡丹
S 黄芩，也称为贝加尔黄芩(Baikal skullcap)或黄芩(scute)
Z 枣，也称为红枣或中国枣
组合物
本发明涉及用于治疗癌症的化合物和组合物。在某些实施方式中，本发明的组合物可用于治疗黑素瘤和其他癌症，减少由抗PD-L1、抗PD1或抗CTLA4引起的胃肠毒性，同时不影响它们的抗肿瘤活性。
在某些实施方式中，组合物包含黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。
在某些实施方式中，组合物包含草药提取物PHY906(其包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中任何活性化学物质。
在某些实施方式中，组合物包含草药提取物(包含S的提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。
在某些实施方式中，组合物包含草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。在其他非限制性实施方式中，组合物包含草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，其中草药S、G、P和Z的比例为约3：2：2：2。在再非限制性实施方式中，草药提取物是PHY906。
在某些实施方式中，组合物包含草药提取物(包含G，P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。
在某些实施方式中，组合物包含一种或多种免疫检查点抑制剂。
在某些实施方式中，组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，一种或多种免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。在其他实施方式中，免疫检查点抑制剂选自靶向CTLA4的伊匹单抗靶向PD1的派姆单抗和纳武单抗以及靶向PD-L1的德瓦鲁单抗和阿特朱单抗
治疗方法
本发明包括治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向需要其的受试者给予治疗有效量的本发明的组合物。在某些实施方式中，该方法包括向受试者给予选自下的至少一种：(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(b)草药提取物PHY906(其包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(c)草药提取物(其包含S的提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；以及(d)草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。在其他实施方式中，该方法包括向受试者共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂。
在某些实施方式中，一种或多种免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。在其他实施方式中，免疫检查点抑制剂选自但不限于靶向CTLA4的伊匹单抗靶向PD1的派姆单抗和纳武单抗以及靶向PD-L1的德瓦鲁单抗和阿特朱单抗
在某些实施方式中，将一种或多种草药提取物口服给予受试者。在其他实施方式中，一种或多种草药提取物以选自丸剂、片剂、胶囊、汤、茶、浓缩物、糖锭剂、液体、滴剂和明胶胶囊的一种或多种形式给予。
在某些实施方式中，一种或多种草药提取物的治疗有效量为约20mg/天至约2g/天，在某些实施方式中为约100mg/天至约2g/天，并且在其他实施方式中为约1.6g/天。
在某些实施方式中，本发明的草药提取物可以每天给予两次，剂量为约800mg(即800mg，每天两次或1,600mg/天)。在某些实施方式中，草药提取物每天给予一次或两次，持续约1至约2周。在某些实施方式中，给予草药提取物约1至约2周，然后暂停治疗一周或多周。
在某些实施方式中，治疗有效量的草药提取物抵消免疫检查点抑制剂的一种或多种胃肠副作用。在某些非限制性实施方式中，副作用是选自恶心、呕吐、疲劳、结肠炎和腹泻中的至少一种。
在某些实施方式中，癌症是选自以下的至少一种，但不必限于以下：黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、尿路上皮膀胱癌和胰腺癌。
在某些实施方式中，草药提取物和一种或多种免疫检查点抑制剂表现出协同效应。在某些实施方式中，与单独给予时相比，当作为本发明方法的一部分给予时，免疫检查点抑制剂的治疗有效量较低。在其他实施方式中，与单独给予时相比，当作为本发明方法的一部分给予时，用免疫检查点抑制剂治疗的治疗有效疗程更短。在再其他实施方式中，与单独给予时相比，当作为本发明方法的一部分给予时，免疫检查点抑制剂的肿瘤收缩和/或肿瘤抑制效应较大。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在其他实施方式中，受试者是人。
给予/剂量/制剂
给予方案可影响什么构成有效量。治疗制剂可以在本发明所考虑的疾病或病症发作之前或之后给予受试者。此外，可以每天或依次给予几种分开的剂量以及交错剂量，或者可以连续输注剂量，或者可以是弹丸注射(bolus injection)。此外，治疗制剂的剂量可按比例增加或减少，如治疗或预防情况的紧急所指示。
将本发明的组合物给予患者，优选哺乳动物，更优选人，可以使用已知的程序，在有效治疗本发明所考虑的疾病或病症的剂量和时间段进行。实现治疗效果所需的治疗化合物的有效量可根据诸如患者的疾病或病症的状态；患者的年龄、性别和重量；和治疗化合物治疗本发明所考虑的疾病或病症的能力等因素而变化。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，可以每天给予几个分开的剂量，或者可以按比例减少剂量，如治疗情况的紧急所指示。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例是在约1和1,000mg/kg体重/每天之间。可以给予可用于实施本发明的药物组合物以递送1ng/kg/天和100mg/kg/天之间的剂量。本领域普通技术人员将能够研究相关因素并且无需过度实验就可以确定治疗化合物的有效量。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和给予方式的所需治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。
特别地，所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、给予时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料、正被治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和先前的医疗史、以及医学领域中众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生(例如，医师或兽医)可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于实现所需治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
在具体实施方式中，以剂量单位形式配制化合物对于便于给予和剂量的均匀性是有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位(单一，unitary)剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与所需的药物载体一起产生所需治疗效果的预定量的治疗化合物。本发明的剂量单位形式由以下支配并直接取决于以下：(a)治疗化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)配药/配制这种用于治疗本发明所考虑的疾病或病症的治疗化合物领域中固有的局限性。
在某些实施方式中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本发明的组合物。在其他实施方式中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。在再其他实施方式中，本发明的化合物是组合物中唯一的生物活性剂(即，能够治疗癌症)。在再其他实施方式中，本发明的化合物是组合物中治疗有效量的唯一生物活性剂(即，能够治疗癌症)。
载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、和植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现对微生物作用的预防。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如，糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。通过在组合物中包括延迟吸收的剂，例如，单硬脂酸铝或明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
在某些实施方式中，本发明的组合物以每天一至五次或更多次的范围的剂量给予患者。在其他实施方式中，本发明的组合物以包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至每周一次、以及每两周一次的剂量范围给予患者。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的各种组合组合物的给予频率因个体而异，取决于许多因素，包括但不限于年龄、待治疗的疾病或病症、性别、整体健康和其他因素。因此，本发明不应该被解释为限于任何特定的剂量方案，并且通过主治的身体检查(attending physical)考虑患者的所有其他因素来确定给予任何患者的精确剂量和组合物。
用于给予的本发明的化合物和/或组合物的范围可以为约1mg至约10,000mg、约20mg至约9,500mg、约40mg至约9,000mg、约75mg至约8,500mg、约150mg至约7,500mg、约200mg至约7,000mg、约400mg至约6,000mg、约500mg至约5,000mg、约750mg至约4,000mg、约1,000mg至约3,000mg、约1,000mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、以及它们之间的任何和所有全部或部分增量。在某些实施方式中，本发明的化合物和/或组合物的剂量为约800mg。
在某些实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的本发明的化合物的容器，单独或与第二药剂组合；和使用该化合物治疗、预防或减少本发明所考虑的疾病或病症的一种或多种症状的说明书。
制剂可以与常规赋形剂混合使用，所述赋形剂是适用于口服、肠胃外、鼻、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其它合适给予方式的药学上可接受的有机或无机载体物质。药物制剂可以灭菌，如果需要，可以与辅助剂混合，例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。它们也可以根据需要与其他活性剂组合。
本发明的任何组合物的给予途径包括口服、鼻、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径给予，如口服或肠胃外，例如，经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道或阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、腹膜内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给予。
合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片(caplets)、丸剂、明胶胶囊(gelcaps)、锭剂(troches)、分散体、悬浮液、溶液、糖浆、颗粒、珠、经皮贴片、凝胶、粉末、丸粒(pellets)、乳浆剂、锭剂(lozenges)、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片(discs)、栓剂、用于鼻或口服给予的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内给予的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。
口服给予
对于口服应用，特别合适的是汤、茶、浓缩物、片剂、糖锭剂、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和明胶胶囊。意图用于口服使用的组合物可根据本领域已知的任何方法制备，并且这样的组合物可含有一种或多种选自适合制备片剂的惰性、药学上无毒的赋形剂的剂。这样的赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖；造粒和崩解剂如玉米淀粉；粘合剂如淀粉；和润滑剂如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以优雅(美观，elegance)或延迟活性成分的释放。口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于口服给予，本发明的化合物可以是片剂或胶囊形式，通过常规方法用诸如以下的药学上可接受的赋形剂制备：粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。如果需要，可以使用合适的方法和包衣材料包被片剂，如购自Colorcon,West Point,Pa.的OPADRYTM薄膜包衣系统(例如，OPADRYTMOY型、OYC型、Organic Enteric OY-P型、AqueousEnteric OY-A型、OY-PM型和OPADRYTMWhite，32K18400)。用于口服给予的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液的形式。液体制剂可以通过常规方法用诸如以下的药学上可接受的添加剂制备：悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如，杏仁油，油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
造粒技术在制药领域中是众所周知的，用于修改活性成分的起始粉末或其他颗粒材料。粉末通常与粘合剂材料混合成较大的永久自由流动的附聚物或颗粒——称为“造粒”。例如，使用溶剂的“湿”造粒方法的一般特征在于将粉末与粘合剂材料混合并在一定条件下用水或有机溶剂润湿，从而形成湿的颗粒状物质，然后溶剂必须由此形成蒸发。
熔体造粒通常在于使用在室温下为固体或半固体的材料(即，具有相对低的软化或熔点范围)以促进粉末或其他材料的造粒——基本上在没有添加水或其他液体溶剂的情况下。当加热至熔点范围内的温度时，低熔化固体液化以充当粘合剂或造粒介质。液化的固体在与其接触的粉末材料的表面之上扩散液化的固体自身，并且在冷却时形成固体颗粒状物质，其中初始材料结合在一起。然后可将所得熔体造粒提供给压片机或包封以制备口服剂型。熔体造粒通过形成固体分散体或固体溶液来改善活性物质(即，药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了具有改进的流动性能的可直接压缩的含蜡颗粒。当蜡在熔体中与某些流动改进添加剂掺合，然后冷却和造粒掺合物时，得到颗粒。在某些实施方式中，只有蜡本身在蜡(或多种)和添加剂(或多种)的熔体组合中熔化，并且在其他情况下，蜡(或多种)和添加剂(或多种)都熔化。
本发明还包括多层片剂，其包含提供用于一种或多种本发明的化合物的延释的层，和提供用于治疗本发明所考虑的疾病或病症的药物的立即释放的另一层。使用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可以获得胃不溶性组合物，其中捕获活性成分，确保其延释。
肠胃外给予
如本文所用，药物组合物的“肠胃外给予”包括任何给予途径，其特征在于物理破坏受试者的组织和通过组织中的破口给予药物组合物。因此，肠胃外给予包括但不限于通过注射组合物、通过手术切口应用组合物、通过组织穿透非手术伤口应用组合物等来给予药物组合物。特别地，预期肠胃外给予包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内注射和肾透析输注技术。
适于肠胃外给予的药物组合物的制剂包含与药学上可接受的载体如无菌水或无菌等渗盐水组合的活性成分。这样的制剂可以以适于弹丸给予或连续给予的形式制备、包装或销售。可以以单位剂型制备、包装或销售可注射制剂，如在安瓿或含有防腐剂的多剂量容器中。用于肠胃外给予的制剂包括但不限于悬浮液、溶液、油性或水性载体中的乳液、糊剂和可植入的缓释或可生物降解的制剂。这样的制剂可进一步包含一种或多种另外的成分，包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外给予的制剂的一个实施方式中，活性成分以干燥(即，粉末或颗粒)形式提供，用于在肠胃外给予重构组合物之前用合适的载体(例如，无菌无热原水)重构。
药物组合物可以以无菌可注射水性或油性悬浮液或溶液的形式制备、包装或销售。该悬浮液或溶液可根据已知技术配制，并且除活性成分外，还可包含另外成分如本文所述的分散剂、润湿剂或悬浮剂。这样的无菌可注射制剂可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如如水或1,3-丁二醇制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格溶液、等渗氯化钠溶液和固定油如合成的甘油单酯或甘油二酯。其它可用于肠胃外给予的制剂包括含有微晶形式、在脂质体制剂中或作为可生物降解的聚合物系统的组分的活性成分的那些制剂。用于缓释或植入的组合物可包含药学上可接受的聚合或疏水材料如乳液、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。
控释制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是，但不限于，短期的、快速失效(rapid-offset)的、以及受控的，例如缓释、延释和脉冲式释放制剂。
术语缓释以其常规意义使用，是指这样的药物制剂，其在延长的时间段里提供药物的逐渐释放，并且尽管不是必需的，但其可以导致在延长的时间段里药物的基本恒定的血液水平。该时间段可以长达一个月或更长时间，并且应该是比以弹丸形式给予的相同量的剂更长的释放。
对于缓释，化合物可以用合适的聚合物或疏水材料——其为化合物提供缓释性质——配制。因此，可用于本发明的方法的化合物可以以微粒的形式给予，例如通过注射，或通过植入以圆盘(薄片，wafers)或圆片的形式给予。
在本发明的一个实施方式中，使用缓释制剂将本发明的化合物单独或与另一种药剂组合给予患者。
术语延释在本文中以其常规意义使用，是指这样的药物制剂，其在药物给予后一些延迟之后提供药物的初始释放，并且尽管不是必需的，但其可包括从约10分钟上至约12小时的延迟。
术语脉冲式释放在本文中以其常规意义使用，是指这样的药物制剂，其以在药物给予后产生药物的脉冲血浆曲线的方式提供药物释放。
术语立即释放以其常规意义使用，是指在药物给予后立即提供药物释放的药物制剂。
如本文所用，短期是指药物给予后药物给予后上至并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、约10分钟、或约1分钟及其任何或所有全部或部分增量的任何时间段。
如本文所用，快速失效是指药物给予后上至并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、约10分钟、或约1分钟及其任何或所有全部或部分增量的任何时间段。
给药
本发明的化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄和重量、患者的当前医学状况以及本发明所考虑的疾病或病症的进展。技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
本发明的化合物的合适剂量可以是每天约0.01mg至约5,000mg，如约0.1mg至约1,000mg，例如，约1mg至约500mg，如每天约5mg至约250mg。剂量可以以单剂量或多剂量给予，例如每天1至5次或更多次。当使用多剂量时，每种剂量的量可以相同或不同。例如，每天1mg的剂量可以作为两个0.5mg剂量给予，剂量之间间隔约12小时。
应当理解，在非限制性实例中，每天服用的化合物的量可以每天、每隔1天、每2天、每3天、每4天或每5天给予。例如，每隔一天给予，可以在星期一开始每天5mg剂量，在星期三给予每天第一随后的5mg剂量，在星期五给予每天第二随后的5mg剂量，等等。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，任选地连续给出本发明的抑制剂的给予；或者，所给予的药物剂量暂时减少或暂时停止一段时间(即，“药物假期”)。药物假期的长度任选地在2天和1年之间变化，包括仅举例，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假期期间的剂量减少包括10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦发生患者状况的改善，必要时给予维持剂量。随后，作为疾病或病症的函数，给予的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病的水平。在某些实施方式中，患者在症状和/或感染的任何复发时需要在长期基础上的间歇治疗。
用于本发明的方法的化合物可以以单位剂型配制。术语“单位剂型”是指适合作为经历治疗的患者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质，经计算可产生所需的治疗效果，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以是单个日剂量或多个日剂量中的一种(例如，每天约1至5次或更多次)。当使用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
这样的治疗方案的毒性和治疗功效任选地在实验动物中确定，包括但不限于测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其表示为LD50和ED50之间的比。从动物研究中获得的数据任选地用于配制用于人的剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括ED50且具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量任选地在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的给予途径。
本领域技术人员将认识到或能够只是使用常规的实验确定本文所述的具体程序、实施方式、权利要求和实施例的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。例如，应该理解，用本领域公认的替代方案并且只是使用常规实验引起的反应条件的改变，包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂，都在本发明的范围内。
应当理解，在本文提供的值和范围的任何地方，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应该被解释为对本发明范围的不灵活限制。因此，这些值和范围所包含的所有值和范围都意为包含在本发明的范围内。而且，本申请还考虑了落入这些范围内的所有值，以及一系列值的上限或下限。应该认为范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值，并且在适当时，范围内的数值的部分整数。例如，应当认为对诸如1至6的范围的描述已具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。
以下实施例进一步说明了本发明的各方面。然而，它们决不是对本文所述的本发明的教导或公开内容的限制。
实施例
现在参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明决不应被解释为限于这些实施例，而应被解释为包括由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。
材料和方法
B16B10萤光素酶小鼠黑素瘤细胞用于C57BL6小鼠中的肿瘤实施(皮下(subcustanuosly)或脑实施)。在所有实验中使用小鼠单克隆抗PD-L1(克隆10B5)(150μg/小鼠)。在实验中使用PHY906(500mg/kg，每日两次)水提取物。
在C57BL6小鼠中皮下(每只小鼠106个细胞)或脑中(每只小鼠103个细胞)植入B16B10萤光素酶小鼠黑素瘤细胞。在肿瘤植入6天后开始治疗。在所有实验中使用小鼠单克隆抗PD-L1(克隆10B5)(每3天150μg/小鼠)。将PHY906水提取物口服给予小鼠500mg/kg，每日两次：每天皮下实施B16肿瘤；对于脑B16肿瘤，从第6-9天和第13-16天开始。选择肿瘤大小为150-300mm3的小鼠。通过使用公式(长度×宽度2)/2估计肿瘤体积。对于萤光素酶成像，向每只小鼠注射萤光素25mg/kg，并使用IVIS成像系统记录萤光素酶成像。
实施例1：草药提取物的制备
PHY906由四种草药——黄芩(Scutelleria baicalensis Georgi)(S)、芍药(P)、甘草(G)和枣(Z)(比例分别为3：2：2：2)——的传统热水提取物组成，在标准操作程序下制备。该提取物包含具有多种生物学和药理学性质的多种植物化学物质的复杂混合物。此时，不可能从整个混合物中鉴定相关生物活性植物化学物质的子集。出于这个原因，我们利用高水平的化学和生物学度量来表征PHY906产品。
预先选择PHY906的原料以符合PhytoCeutica设定的严格规格——为台湾的草药制造商Sun Ten Pharmaceuticals所接受。PHY906提取物由大于75％的低于1000amu的低分子量植物化学化合物、10％大分子组分(包括蛋白质、核酸、复合碳水化合物)、和5％水组成。另外，在制造中的喷雾干燥步骤期间加入10重量％的赋形剂不溶性纤维素。如通过原子吸收测量检测的，重金属(Pb、Hg、Cd、As)均小于0.5ppm，汞和镉小于0.03ppm。通过LC-MS或GC-MS，农药水平(BHC、DDT、PCNB)小于0.2ppm。细菌总数为260cfu/g，而未检测到大肠杆菌和沙门菌。超过90重量％的PHY906，不包括水含量(5％)和不溶性淀粉赋形剂(10％)，可以再提取。最终的PHY906液体提取物(100mg/ml)在室温下稳定18小时，适当储存的块状(bulk)干提取物(真空包装，不透光和4℃)似乎稳定超过三年。关于PHY906的更多详细信息可在Lam W,Bussom S,Guan F,Jiang Z,Zhang W,Gullen EA,Liu SH,Cheng YC,2010,“TheFour-Herb Chinese Medicine PHY906Reduces Chemotherapy-InducedGastrointestinal Toxicity”,Sci.Transl.Med.2(45):45ra59中找到。
实施例2：PHY906草药提取物的皮下黑素瘤肿瘤生长抑制活性
研究了PHY906和抗PD-L1对B6小鼠皮下植入的B16黑素瘤肿瘤生长的效果。
评估了PHY906和PD-L1对B6小鼠皮下或脑植入的B16黑素瘤肿瘤生长的组合效果。
PHY906(500mg/kg，每日两次，第0天至第5天；图1C)和抗PD-L1(每只动物150μg，腹腔注射，第0天和第4天；图1D)均显示对B6小鼠皮下植入的B16黑素瘤肿瘤生长的显著(P<0.005)抑制。抗PD-L1加PHY906治疗显示比单独的抗PD-L1对B16肿瘤生长的更大抑制(图1A和1D)。
并非所有动物都对抗PD-L1治疗有反应(图1D)。然而，抗PD-L1加PHY906组合治疗对所有动物的B16肿瘤的生长表现出抑制作用(图1A和1E)。就动物毒性而言，在任何治疗组中均未检测到体重减轻和显著的血细胞计数(白细胞、红细胞和血小板)(图1G)。
总之，单独的PHY906在体内显示出抗黑素瘤效果。此外，抗PD-L1加PHY906组合治疗显示出比单独的抗PD-L1更大的抗黑素瘤活性。
实施例3：PHY906草药提取物的脑植入的黑素瘤肿瘤生长抑制活性
研究了PHY906和抗PD-L1对B6小鼠脑内植入的B16黑素瘤肿瘤生长的效果。
脑转移常见于黑素瘤。因此，探索了PHY906和PD-L1对B6小鼠脑植入的B16黑素瘤肿瘤生长的组合效果。结果表明单独的PHY906不会增加具有B16肿瘤脑植入的动物的存活时间。此外，单独的抗PD-L1确实延长了具有B16肿瘤脑植入的动物的存活。萤光素酶测量确实显示抗PD-L1减少了脑中B16肿瘤的生长(图2A-2E)。与单独的抗PD-L1相比，抗PD-L1加PHY906的组合不改变脑中带有B16肿瘤的动物的生存中值(图2A)。对于动物毒性，在任何治疗组中均未检测到体重减轻(图2F)。总之，PHY906不损害脑中抗PD-L1的抗B16黑素瘤活性。
实施例4：PHY906和S草药提取物的皮下黑素瘤肿瘤生长抑制活性
研究了分离的S、PHY906和抗PD-L1对B6小鼠皮下植入的B16黑素瘤肿瘤生长的效果。
测试了PHY906加抗PD-L1和S加抗PD-L1的联合疗法对B6小鼠皮下植入的B16黑素瘤肿瘤生长的效果。如图3所示，就增强抗PD-L1的抗肿瘤活性和增强抗PD-L1的治疗活性而言，单独的S具有与PHY906相当的效果。
实施例5：提取物分级程序
在本发明的某些实施方式中，本发明的提取物(其包括水提取物和其他溶剂提取物)可以进一步加工成分离的部分，其可以用于本发明的治疗方法中。非限制性实例如下：
固相提取方法
将草药水提取物或其他溶剂提取物(1ml，100mg/ml)通过DSC-18SPE管床(重1g)。使用1ml水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇和100％乙醇依次洗脱结合的化学物质。将不同部分(fractions)真空干燥以形成丸粒(pellet)。用水将干燥的丸粒重新溶解至1ml。重新溶解的溶液被认为是原始草药水提取物输入(input)的“100mg/ml等同物”，用于进一步实验。
液相色谱-质谱(LC-MS)
在ZORBAX-SBC18柱(100mm×2.1mm内径，3.5μm，Agilent,Palo Alto,CA)上实现色谱分离。流动相A是含有0.05％(v/v)甲酸的水，而流动相B是乙腈。液体流速设定为0.3mL/min，柱温保持在30℃。流动相由0.05％(v/v)甲酸(A)和乙腈(B)的线性梯度组成。所用的色谱系统由Agilent 1200HPLC系列组成，包括二元泵(型号G1312B)、真空脱气器(型号G1379B)、自动进样器(型号G1367C)和柱温箱(型号G1316B)。通过Applied BiosystemsSciex 4000质谱仪(Applied Biosystems Sciex；Foster,CA)检测大量化学物质。数据采集由DELL计算机上的Analyst软件执行。
实施例6：PHY906与抗PD-L1、抗PD1和抗CTLA4抗体的B16黑素瘤生长抑制活性
通过给予500mg/kg PHY906每天两次(图6A-6D)、抗PD-L1(图6A，150μg/动物，每3天一次)、抗PD1(图6B/6D，150μg/动物，每3天一次)、抗CTLA4(图6C/6D，300μg/动物，每3天一次)的剂量或这些剂量中的两种或更多种的组合来测试PHY906单独和与抗PD-L1、抗PD1和抗CTLA4抗体组合对体内B16黑素瘤的效果。
抗PD-L1和PHY906的组合对阻碍小鼠模型中肿瘤生长具有很大效果(图6A)。抗PDl和PHY906的组合也比各自地任一个效果更强。抗CTLA4和PHY906的组合似乎对抑制肿瘤生长没有强的效果，然而，组合抗PD1、抗CTLA4和PHY906显示出非常强的效果，完全抑制某些受试者中肿瘤的生长。
实施例7：PHY906与抗PD1抗体的Hepa 1-6小鼠肝腺癌肿瘤抑制活性
通过给予：500mg/kg PHY906每天两次的剂量、在实验开始时每只小鼠一次的70或200μg的抗PD1抗体的剂量或两种治疗的组合来测试在体内PHY906单独和与抗PD1抗体组合对Hepa 1-6小鼠肝腺癌肿瘤的效果。发现当与用安慰剂治疗的小鼠相比时，用PHY906或抗PD1的单独治疗阻碍肿瘤生长。此外，用PHY906和抗PD1的组合的治疗产生了更强的肿瘤抑制效果。重复实验并且组合治疗的功效是可重复的。
实施例8：PHY906与抗PD1抗体的CMT-167非小细胞肺癌肿瘤抑制活性
通过给予：500mg/kg PHY906每天两次的剂量、在实验开始时每只小鼠一次的200μg抗PD1抗体的剂量或两种治疗的组合来测试PHY906单独和与抗PD1抗体组合对体内CMT-167非小细胞肺癌肿瘤的效果。发现虽然两种治疗均单独阻碍肿瘤生长，但是PHY906和抗PD1的组合对非小细胞肺癌肿瘤的生长表现出大得多的抑制效果。
本文引用的每个专利、专利申请和出版物的公开内容均通过引用整体并入本文。虽然已经参考具体实施方式公开了本发明，但是显而易见的是，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，本领域的其他技术人员可以想出本发明的其他实施方式和变型。所附权利要求旨在被解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims (20)

1.套组，其包含一种或多种免疫检查点抑制剂和选自以下的至少一种草药组合物：
(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；
(b)草药提取物PHY906、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，所述草药提取物PHY906包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物；
(c)包含S的提取物的草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；和
(d)包含S、G、P和Z的组合的草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。
2.权利要求1所述的套组，其中(a)或(c)还包含草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，所述草药提取物来自选自甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)中的至少一种草药。
3.权利要求1所述的套组，其中所述免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。
4.权利要求3所述的套组，其中所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、派姆单抗、纳武单抗、德瓦鲁单抗和阿特朱单抗。
5.权利要求1所述的套组，其还包含一种或多种药学上可接受的载体。
6.治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向需要其的所述受试者给予治疗有效量的选自以下的至少一种草药组合物：
(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；
(b)草药提取物PHY906、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，所述草药提取物PHY906包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物；
(c)包含S的提取物的草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；和
(d)包含S、G、P和Z的组合的草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；
其中所述受试者还被给予一种或多种免疫检查点抑制剂，
其中所述癌症是选自黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、尿路上皮膀胱癌和胰腺癌中的至少一种。
7.权利要求6所述的方法，其中(a)或(c)还包含草药提取物、其部分或存在于所述草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，所述草药提取物来自选自甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)中的至少一种草药。
8.权利要求6所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。
9.权利要求8所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、派姆单抗、纳武单抗、德瓦鲁单抗和阿特朱单抗。
10.权利要求6或7所述的方法，其中所述治疗有效量的所述草药组合物最小化或消除一种或多种所述免疫检查点抑制剂的胃肠副作用，所述胃肠副作用选自恶心、呕吐、疲劳、结肠炎和腹泻。
11.权利要求6或7所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
12.权利要求6或7所述的方法，其中将所述草药组合物口服给予所述受试者。
13.权利要求12所述的方法，其中所述草药组合物以选自丸剂、片剂、胶囊、汤、茶、浓缩物、糖锭剂、液体、滴剂和明胶胶囊的形式口服给予所述受试者。
14.权利要求6或7所述的方法，其中所述草药组合物的所述治疗有效量为约20mg/天至约2g/天。
15.权利要求14所述的方法，其中所述草药组合物的所述治疗有效量为约1,600mg/天。
16.权利要求6或7所述的方法，其中所述草药组合物每天给予两次。
17.权利要求16所述的方法，其中所述草药组合物每天给予两次持续约一约两周，然后暂停治疗至少一周。
18.权利要求6或7所述的方法，其中在选自向所述受试者给予所述一种或多种免疫检查点抑制剂之前、同时和之后时给予所述草药组合物。
19.权利要求6所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
20.权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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