CN109406480A - 基于sers技术的芯片级试纸血糖检测方法 - Google Patents

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    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
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Abstract

本发明属于医疗检测领域，具体涉及一种基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,包括下述步骤：1)组装纳米阵列，制成具有拉曼增强衬底结构的有序银纳米点阵活性基底纳米阵列芯片；2)将不同浓度的人血葡萄糖含量标准样品滴加在纳米阵列芯片上，分别进行拉曼光谱测试，找到某一特征峰信息，加以比对地址信息与强度信息，进行数据统计，构造形成数据库；3)将待测血液进行拉曼光谱测试，将获得的拉曼光谱与数据库里存储的信息相互比对，得到待测血液葡萄糖的浓度。本发明提出的基于芯片级试纸的检测人血葡萄糖含量的方法，为医学工作者和科研工作者探索微量生物医学信息提供新的实验手段，应用范围也相当广泛。

Description

基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法
技术领域
本发明属于医疗检测领域，具体涉及一种基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法。
背景技术
随人们饮食结构与生活节奏的变化以及人口老龄化程度的提高，糖尿病发病率迅速增加，糖尿病及其并发症已成为世界各国面对的严重公共卫生问题。临床上主要通过频繁监测血糖浓度来指导用药，其中糖耐量试验，也称葡萄糖耐量试验，是诊断糖尿病的一种实验室检查方法。
临床上常用糖耐量试验来诊断病人有无糖代谢异常，常用口服的糖耐量试验，被试者清晨空腹静脉采血测定血糖浓度，然后一次服用75克葡萄糖，服糖后的1/2、1、2小时(必要时可在3小时)各测血糖一次，以测定血糖的时间为横坐标(空腹时为0时)，血糖浓度为纵坐标，绘制糖耐量曲线。其测量机理为，正常人服葡萄糖后几乎全部被肠道吸收，使血糖迅速上升，并刺激胰岛素分泌，肝糖原合成增加、分解受抑制，肝糖原分解减少，体内组织对葡萄糖的利用增加。服葡萄糖后30-60分钟血浆血糖达到最高峰(峰值<200mg/dL)以后迅速下降，在2小时左右下降到接近正常水平，3小时血糖降至正常。糖尿病时，耐糖功能低下，服葡萄糖因糖峰值超过正常，多≥200mg/dL，且高峰延迟，2小时也不能下降到正常。葡萄糖耐量试验，多用于可疑糖尿病病人，通过观察给糖前后血糖浓度的变化，借以推知胰岛素分泌情况。
目前医院采用的精确血糖测量仪器是血糖生化仪，通过抽取静脉血，利用离心机分离得到血浆，血浆通过与葡萄糖氧化酶反应氧化葡萄糖后产生过氧化氢，通过测定中间产物过氧化氢的量，进而得出血糖含量。虽然生化仪具有测量精准的优点；但是有诸多缺点：其测量用血量过多，通常要3000～5000微升，给病人带来极大痛苦。尤其是对于孕妇这类特殊人群，必要的孕期糖耐量检查所需的血样量是十分多的；检测时间慢，通常第二天才能得到结果，无法立即出结果；检测操作复杂、机器价格昂贵，只有部分医院才有配备。
近期研究出基于拉曼光谱技术的无创血糖检测法，虽具有无创伤、无污染的优点，但由于测量时皮肤表面的微小振动等变化对光学探测的影响，并无法确保检测精确度。且对检测部位的选择要求性高，不同个体,或同一个体身体上的不同位置,或不同时间血液在皮肤表层分布形态都可能产生变化；另一方面,对采样体积也相应要求。并不能实现普及和广泛应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法。
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：
一种基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,包括下述步骤：
1)组装纳米阵列，制成具有拉曼增强衬底结构的有序银纳米点阵活性基底纳米阵列芯片；
2)将不同浓度的人血葡萄糖含量标准样品滴加在纳米阵列芯片上，分别进行拉曼光谱测试，找到某一特征峰信息，加以比对地址信息与强度信息，进行数据统计，构造形成数据库；
3)将待测血液滴加在有序银纳米点阵活性基底的纳米阵列芯片上，进行拉曼光谱测试，将获得的拉曼光谱与数据库里存储的信息相互比对，得到待测血液葡萄糖的浓度。
2.根据权利要求1所述的基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,其特征在于，银纳米点阵活性基底纳米阵列芯片的制备方法包括下述步骤：
1)超薄氧化铝模板的制备：高纯铝片经清洗、退火和抛光处理后，采用两步氧化法进行阳极氧化；氧化结束后，用高纯去离子水将样品冲洗干净，自然风干，在样品表面旋涂光刻胶，置于60℃恒温干燥箱内烘干，约4h后取出.以CuCl2溶液去除铝基底，最后在温度为30℃的5％磷酸溶液中进行扩孔，扩孔时间分别为55，60，65和70min.最后，将样品转移到硅片上得到结构参数不同的UTAM；
2)有序银纳米点阵活性基底的制备：将步骤1)制备的结构参数不同的UTAM样品置于蒸发镀膜设备中，在真空度为8×10-4Pa、蒸发速率为0.3-0.5nm/s的条件下，蒸发银粉厚度为60nm.然后，用0.1mol/L的Na0H溶液去除UTAM，得到在硅衬底上的大面积高度有序、结构参数不同的银纳米点阵结构。
具体的，步骤1)中的两步氧化法为在温度为2℃、电压为40V、浓度为0.3mol/L的草酸溶液中，进行第一次氧化的时间为12h，一次氧化结束后，铝片表面生成一层氧化铝膜.将带有氧化层的铝片放入体积比为l：1的1.8％铬酸和6％磷酸的混合溶液中，在温度为60℃时去除氧化铝膜；用高纯去离子水反复冲洗后，放入电解槽中进行二次氧化；二次氧化与一次氧化条件相同，氧化时间为5min。
优选的，对步骤1)制备的结构参数不同的银纳米点阵需要进行预处理；首先将银纳米点阵浸于浓度为lmmol/L的癸硫醇溶液中，浸泡45min后取出，转移到浓度为1mmol/L的6-巯基-l-己醇溶液中，浸泡至少12h后取出，氮气吹干；所有预处理的银纳米点阵均置于真空干燥箱内备用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本申请克服了传统拉曼光谱与生俱来的信号微弱、灵敏度低的缺点，可以使得拉曼强度增大几个数量级，并获得常规拉曼光谱所不易得到的结构信息。其增强因子可以高达1014－1015倍，足以探测到单个分子的拉曼信号，可大大减少检测用血量。
本发明提出的基于芯片级试纸的检测人血葡萄糖含量的方法，为医学工作者和科研工作者探索微量生物医学信息提供新的实验手段，应用范围也相当广泛。可使得血液葡萄糖含量的检测变得更加便捷，更加易于操作。同时实现真正意义上的“芯片级实验室”，并商业化应用。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施1：一种基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,包括下述步骤：
1)组装纳米阵列，制成具有拉曼增强衬底结构的有序银纳米点阵活性基底纳米阵列芯片；1.1)超薄氧化铝模板的制备：高纯铝片经清洗、退火和抛光处理后，采用两步氧化法进行阳极氧化；在温度为2℃、电压为40V、浓度为0.3mol/L的草酸溶液中，进行第一次氧化的时间为12h，一次氧化结束后，铝片表面生成一层氧化铝膜.将带有氧化层的铝片放入体积比为l：1的1.8％铬酸和6％磷酸的混合溶液中，在温度为60℃时去除氧化铝膜；用高纯去离子水反复冲洗后，放入电解槽中进行二次氧化；二次氧化与一次氧化条件相同，氧化时间为5min。氧化结束后，用高纯去离子水将样品冲洗干净，自然风干，在样品表面旋涂光刻胶，置于60℃恒温干燥箱内烘干，约4h后取出.以CuCl2溶液去除铝基底，最后在温度为30℃的5％磷酸溶液中进行扩孔，扩孔时间分别为55，60，65和70min.最后，将样品转移到硅片上得到结构参数不同的UTAM；1.2)有序银纳米点阵活性基底的制备：将步骤1)制备的结构参数不同的UTAM样品置于蒸发镀膜设备中，在真空度为8×10-4Pa、蒸发速率为0.3-0.5nm/s的条件下，蒸发银粉厚度为60nm.然后，用0.1mol/L的Na0H溶液去除UTAM，得到在硅衬底上的大面积高度有序、结构参数不同的银纳米点阵结构。
由于葡萄糖分子具有较小的散射截面、弱的吸收以及自身的吸附特性，因此很难在裸露的基底表面观测到葡萄糖的SERS现象。通过在SERS基底上吸附一层修饰分子，从而得到了葡萄糖分子的表面增强拉曼光谱，这是由于这层修饰分子可以形成自组装分子层(SAM)，使葡萄糖更易于吸附在基底表面.能够形成SAM的修饰分子有癸硫醇、十二烷基硫醇、邻巯基苯甲酸和癸硫醇/巯基己醇等。
对制备的结构参数不同的银纳米点阵需要进行预处理；首先将银纳米点阵浸于浓度为lmmol/L的癸硫醇溶液中，浸泡45min后取出，转移到浓度为1mmol/L的6-巯基-l-己醇溶液中，浸泡至少12h后取出，氮气吹干；所有预处理的银纳米点阵均置于真空干燥箱内备用。
2)将不同浓度的人血葡萄糖含量标准样品滴加在纳米阵列芯片上，分别进行拉曼光谱测试，找到某一特征峰信息，加以比对地址信息与强度信息，进行数据统计，构造形成数据库；
3)将待测血液滴加在有序银纳米点阵活性基底的纳米阵列芯片上，进行拉曼光谱测试，将获得的拉曼光谱与数据库里存储的信息相互比对，得到待测血液葡萄糖的浓度。
待测样品测量与数据判别输出系统步骤(2)训练出的数据库，可以打印出来成为产品数据手册、可以形成电子版数据库信息表，也可以作为嵌入式代码编入拉曼光谱仪的数据处理芯片，这样只需要使用特定纳米结构的阵列芯片试纸做测试，规定的时间所呈现的拉曼光谱信息，就可以让作为对比信息，将其引入数据库信息中查找，找到对应的数据库节点，就可以很轻松的判断葡萄糖含量的多少。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,其特征在于，包括下述步骤：
1)组装纳米阵列，制成具有拉曼增强衬底结构的有序银纳米点阵活性基底纳米阵列芯片；
2)将不同浓度的人血葡萄糖含量标准样品滴加在纳米阵列芯片上，分别进行拉曼光谱测试，找到某一特征峰信息，加以比对地址信息与强度信息，进行数据统计，构造形成数据库；
3)将待测血液滴加在有序银纳米点阵活性基底的纳米阵列芯片上，进行拉曼光谱测试，将获得的拉曼光谱与数据库里存储的信息相互比对，得到待测血液葡萄糖的浓度。
2.根据权利要求1所述的基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,其特征在于，银纳米点阵活性基底纳米阵列芯片的制备方法包括下述步骤：
1)超薄氧化铝模板的制备：高纯铝片经清洗、退火和抛光处理后，采用两步氧化法进行阳极氧化；氧化结束后，用高纯去离子水将样品冲洗干净，自然风干，在样品表面旋涂光刻胶，置于60℃恒温干燥箱内烘干，约4h后取出.以CuCl2溶液去除铝基底，最后在温度为30℃的5％磷酸溶液中进行扩孔，扩孔时间分别为55，60，65和70min.最后，将样品转移到硅片上得到结构参数不同的UTAM；
2)有序银纳米点阵活性基底的制备：将步骤1)制备的结构参数不同的UTAM样品置于蒸发镀膜设备中，在真空度为8×10-4Pa、蒸发速率为0.3-0.5nm/s的条件下，蒸发银粉厚度为60nm.然后，用0.1mol/L的Na0H溶液去除UTAM，得到在硅衬底上的大面积高度有序、结构参数不同的银纳米点阵结构。
3.根据权利要求2所述的基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,其特征在于，步骤1)中的两步氧化法为在温度为2℃、电压为40V、浓度为0.3mol/L的草酸溶液中，进行第一次氧化的时间为12h，一次氧化结束后，铝片表面生成一层氧化铝膜.将带有氧化层的铝片放入体积比为l：1的1.8％铬酸和6％磷酸的混合溶液中，在温度为60℃时去除氧化铝膜；用高纯去离子水反复冲洗后，放入电解槽中进行二次氧化；二次氧化与一次氧化条件相同，氧化时间为5min。
4.根据权利要求1所述的基于SERS技术的芯片级试纸血糖检测方法,其特征在于，对步骤1)制备的结构参数不同的银纳米点阵需要进行预处理；首先将银纳米点阵浸于浓度为lmmol/L的癸硫醇溶液中，浸泡45min后取出，转移到浓度为1mmol/L的6-巯基-l-己醇溶液中，浸泡至少12h后取出，氮气吹干；所有预处理的银纳米点阵均置于真空干燥箱内备用。
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