CN109385373A - 用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置 - Google Patents

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Abstract

本发明属生物医药及实验技术领域，涉及一种用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置。本装置由两个培养小室组成，两室间由PEG水凝胶相隔，水凝胶中交联豪猪信号受体PTCH1或SHh特异抗体已捕获豪猪适配体(SHh)，两室分别设有进水口和出水口，培养液由液体流量根据压力控制，两室分别安装探测电极其表面标记有SHh适配体DNA，用于结合SHh以产生电信号。本发明采用微流体技术培养手术切除标本，再经表面修饰及电化学感应技术能实时检测微量分子标记，运用适配体技术制备豪猪音配体的实时检测探针，用于监控SHh的水平改变，能预测肝癌组织的转移性及对化疗药物的敏感性。

Description

用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置
技术领域
本发明属生物医药及实验技术领域，涉及体外辅助诊断微型装置，具体涉及一种用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置。本发明采用微流体技术(microfluidic technology)培养新鲜手术切除标本，再经表面修饰(micropatterning)及电化学感应(biosensing and electronic conversion)技术实时检测微量分子标记。
背景技术
据有关统计表明，中国多种肿瘤的发病率与死亡率均呈上升趋势，肿瘤患者的死亡率占总死亡率的前三位，已严重影响人民的生命健康。统计显示，全世界600万肝癌患者一半在中国，肝癌的转移和耐药复发是导致低5年存活率的主要原因之一。业内学者认可研究肝癌的转移或药物敏感性最常用的方法是细胞培养，而癌组织免疫缺陷小鼠移植瘤(PDX)模型目前还只能用于研究；前者需培养分离的肿瘤细胞，成功率低，长期培养后失去原代肿瘤细胞的表型；后者需要形成移植瘤模型，时间长，费用高，很难被普遍推广。因此，肝癌的转移和耐药复发研究急需要一个既能反映肿瘤细胞的转移性或/和耐药性，又简便、快捷、个性化、高通量的装置，使能在手术切除后尽快提示肿瘤的转移倾向及对现有抗癌药如索拉非尼(sorafenib)、类胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)受体抑制剂的敏感性，同时，在患者治疗过程中也需监控耐药株的产生，因此，有关用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的装置具有广泛的临床应用需求及市场前景。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种能体外直接培养肿瘤组织的辅助诊断微型装置，具体涉及一种用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的体外无法直接培养肿瘤组织等的缺陷，提供一种能体外直接培养肿瘤组织的辅助诊断微型装置，具体涉及一种用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置。本装置能同时检测肿瘤组织释放的分子标记，可利用手术切除标本最大化为患者提供肿瘤对化疗药物的敏感性及复发转移的参考信息。
本申请基于发明人在先前的研究，包括，依据肝癌细胞表面分子分选出不同亚群，其中一个亚群表现出高转移的稳定特征，该特征与该亚群超表达豪猪(hedgehog，Hh)信号分子，如表面受体分子PTCH1、转录因子Gli-1/2关系密切，使得Hh信号水平及下游分子，如间质金属蛋白酶(MMP-1，2，9)表达水平升高1-3个数量级；该结果不仅证实了豪猪信号通路对调控HCC转移的决定作用，也为确立豪猪信号通路信号分子作为肝癌转移标记奠定了实验依据；同时，本课题组研究发现经多次传代的另一肝癌亚群具有高度耐药性，该耐药特征也与豪猪信号通路的高表达呈正相关；应用豪猪信号通路阻止剂可降低豪猪信号通路活性，但不能改变对索拉非尼的敏感性，原因是下游耐药基因ABCG1的高表达；因此，豪猪信号通路可作为HCC高转移及耐药的调控分子标记，检测肝癌组织细胞的转移性及对抗癌药的敏感性，判断预后及指导选择化疗方案；另有临床研究显示60-70％HCC病理标本豪猪信号通路的关键分子，如豪猪音配体(SHh)、PTCH1、转录因子Gli-1/2等呈高表达，且与HCC的险恶预后、高转移性成正相关，还与IGF、FGF阻止剂的耐药有关；肿瘤细胞可分泌豪猪音配体(SHh)，作用于自身及附近细胞的PTCH1受体，启动豪猪信号通路，促进肿瘤的生长、间质化改变，从而发生转移及产生耐药性；因此豪猪信号通路的关键分子成为肝癌治疗的分子靶点，也可作为反映肿瘤浸润性的分子标记。
具体的，本发明的微流体共培养装置，其由两个培养小室组成，两个培养小室之间由PEG水凝胶相隔，PEG水凝胶中交联豪猪信号受体PTCH1或SHh特异抗体已捕获豪猪适配体(SHh)，两个培养小室分别设有进水口和出水口，培养液由液体流量根据压力控制，进、出口管径大小根据瘤球大小及培养组织块设置，两个培养小室分别安装多个探测电极，探测电极表面标记有SHh适配体DNA，用于结合SHh以产生电信号。
本发明中，采用计算机辅助设计光刻技术，制备双层微流体共培养装置，安装流体循环调控设施，控制微流体的灌注、温度、细胞的营养、氧气、CO2水平等因素。
本发明的微流体共培养装置中，可在同一装置内同时培养两种类型的细胞或组织，相互间可发生分子间的交流而无实际接触。
本发明的微流体共培养装置中，根据培养瘤球和肿瘤组织的特点，设置控制流体循环的回路及更新通道，以保证1-3mm直径大小组织块的存活。
本发明的微流体共培养装置中，，配备专门软件，控制整个体系的流体动力、温度、氧气、CO2、电信号转换、结果分析等。
本发明的微流体共培养装置中，在水凝胶中安置SHh的捕获抗体，用于ELISA定量测试培养液中SHh的实际水平，作为参考。
本发明的微流体共培养装置中，将豪猪信号配体(SHh)特异的适配体标记探测电极；优选的，本装置将根据新的分子标记对探测电极的适配体标记作相应更换，以检测更有价值的分子标记。
本发明的微流体共培养装置中，转换探测电极的电信号为可测SHh水平，用于实时监测培养液中实际SHh水平，其敏感度达到皮克级水平。
本发明的微流体共培养装置中，安置多个探测电极，可同时检测不同分子标记，如SHh、IGF、FGF或与肝肿瘤耐药与转移相关的其它分子标记。
本发明的微流体共培养装置可用于肝癌组织，脑肿瘤、肺肿瘤、消化道、泌尿生殖系统的肿瘤以及其它部位的实体肿瘤的检测，进一步可用于白血病、淋巴瘤等血液免疫系统恶性肿瘤的检测。
本发明的微小流体共培养装置在现有技术单项功能培养装置的基础上进行了改进，运用适配体技术制备豪猪音配体(SHh)的实时检测探针，用于监控SHh的水平改变，能预测肝癌组织的转移性及对化疗药物的敏感性。
本发明的微小流体共培养装置在原单项功能培养装置的优点有：
(1)根据临床需求，依据最新实验数据、采用生物医学工程尖端微缩制备及生物分子感应技术，填补肝癌或其它肿瘤生物诊断无体外检测转移及耐药装置与方法的空白。
(2)整合微缩制备技术与分子感应技术于一体，利用流体共培养装置，改变体外培养仅局限细胞，而无法用肿瘤组织块直接培养，以解决体外肿瘤细胞分离难、存活率低、长期培养易改变表型的缺点。
(3)利用电化学感应技术，探测电极能实时监控培养液中SHh浓度，以备建立起快捷、可靠、高通量的微小流体培养体系，用于不同肿瘤转移及耐药的检测。因此，此装置的开发有广阔的临床需求和市场前景。
附图说明
图1是本发明的微流体共培养装置平面结构示意图。
具体实施方式
实施例1 制备微流体共培养装置
在现有技术单项功能培养装置的基础上进行改进，按图1所述，制备微流体共培养装置，其由两个培养小室组成，两个培养小室之间由PEG水凝胶相隔，PEG水凝胶中交联豪猪信号受体PTCH1或SHh特异抗体已捕获豪猪适配体(SHh)，两个培养小室分别设有进水口和出水口，培养液由液体流量根据压力控制，进、出口管径大小根据瘤球大小及培养组织块设置，两个培养小室分别安装多个探测电极，探测电极表面标记有SHh适配体DNA，用于结合SHh以产生电信号；
所述的微流体共培养装置中，运用适配体技术制备豪猪音配体(SHh)的实时检测探针，用于监控SHh的水平改变，能预测肝癌组织的转移性及对化疗药物的敏感性。
实施例2 测试肿瘤组织对化疗药物的敏感性
获取的新鲜手术切除标本(离体不超过30分钟)按标准留取病理检查所需的组织后，经冰生理盐水清洗，将10mg组织切成1.0mm3大小块。直接加入细胞培养室，动态监控SHh的分泌和培养液其它成分的改变，以判断肝癌组织直接培养的可能性及关键细胞因子的释放；同时，用Sorafenib处理培养的肿瘤组织，获取杀伤50％肿瘤细胞的最小剂量(C50)，考证肝癌组织的耐药性需要建立病人组织来源的移植瘤(PDX)模型，用此小鼠模型上直接观察PDX的转移性及对药物的敏感度；用所述数据验证体外肝癌组织培养所获得的结果。
实施例3 预测肿瘤实验
直接检测肿瘤组织的转移性：建立肝原位移植瘤动物模型验证肿瘤的转移性，先标记肿瘤组织或细胞，将标记的肿瘤组织或细胞移植到肝包膜下，用生物发光动态跟踪移植瘤的生长和转移，如肺或脑转移等，以此来校正体外微流体共培养装置的检测结果。

Claims (8)

1.用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，其由两个培养小室组成，两个培养小室之间由PEG水凝胶相隔，PEG水凝胶中交联豪猪信号受体PTCH1或SHh特异抗体已捕获豪猪适配体(SHh)，两个培养小室分别设有进水口和出水口，培养液由液体流量根据压力控制，进、出口管径大小根据瘤球大小及培养组织块设置，两个培养小室分别安装多个探测电极，探测电极表面标记有SHh适配体DNA，用于结合SHh以产生电信号。
2.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，采用安装流体循环调控设施，控制微流体的灌注、温度、细胞的营养、氧气和CO2水平因素。
3.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，所述的微流体共培养装置内同时培养两种类型的细胞或组织，相互间可发生分子间的交流而无实际接触。
4.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，微流体共培养装置中，设置控制流体循环的回路及更新通道，保证1-3mm直径大小组织块的存活。
5.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，微流体共培养装置中，在水凝胶中安置SHh的捕获抗体，用于ELISA定量测试培养液中SHh的实际水平。
6.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，微流体共培养装置中，将豪猪信号配体(SHh)特异的适配体标记探测电极；或根据新的分子标记对探测电极的适配体标记作相应更换。
7.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，所述微流体共培养装置中转换探测电极的电信号为可测SHh水平，用于实时监测培养液中实际SHh水平，其敏感度达到皮克级水平。
8.按权利要求1所述的用于检测肿瘤药物敏感性及转移倾向的微流体共培养装置，其特征在于，微流体共培养装置中安置多个探测电极，可同时检测不同分子标记，如SHh、IGF、FGF或与肝肿瘤耐药与转移相关的其它分子标记。
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