CN109336863A - 一种新型酞嗪酮类btk抑制剂、制备及其应用 - Google Patents

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CN109336863A CN201811164077.7A CN201811164077A CN109336863A CN 109336863 A CN109336863 A CN 109336863A CN 201811164077 A CN201811164077 A CN 201811164077A CN 109336863 A CN109336863 A CN 109336863A
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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一种新型酞嗪酮类BTK抑制剂、制备及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。

Description

一种新型酞嗪酮类BTK抑制剂、制备及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一种新型酞嗪酮类BTK抑制剂、制备及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Src homology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。
基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。
目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)的酞嗪酮类BTK抑制剂或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、烷基；
R2选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：R1选自氢、卤素、硝基、C1-6烷基；优选地，R1选自氢、氟、氯、硝基、C1-3烷基；进一步优选地，R1选自氢、氯、硝基、甲基和乙基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：R2选自卤素、硝基、烷氧基；优选地，R2选自卤素、硝基、C1-3烷氧基；进一步优选地，R2选自卤素、硝基、甲氧基。
本发明提供了以下具体化合物：
第二方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，通式I的化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；
步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；
步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；
步骤D：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：
式中，R1和R2的定义如通式I；X表示卤素，优选地，X表示氯、溴。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药及包含本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：HDAC抑制剂、PD-1抑制剂、EGFR抑制剂等。
可以将本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用，包括向布鲁顿酪氨酸激酶过度表达的肿瘤疾病患者施用本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效抑制布鲁顿酪氨酸激酶过度表达，阻止病程进展。
具体实施方式
实施例1(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苯酯的制备
称取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mmol)和DIPEA(100mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，室温搅拌下缓慢滴加和氯甲酸邻氯苯酯(51mmol)，滴毕，室温下继续搅拌1h，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯70ml，稀盐酸水溶液(0.2-0.3N)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯，直接用于下一步，ESI–MS:[M+H]+m/z 403。
ESI–MS:[M+H]+m/z 403。
实施例2(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯的制备
以5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯和氯甲酸对氯苯酯为原料，同实施例1的方法制得标题化合物
ESI–MS:[M+H]+m/z 403。
实施例3 2H-酞嗪-1-酮的制备
步骤1：称取二甲氧基甲基苯(500mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(800ml)溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi(565mmol)，将反应液在-60℃下搅拌1h。
步骤2：称取干冰(50mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(200ml)，加入n-BuLi(5ml)，氮气保护下搅拌2h后，加入步骤1的混合物，继续搅拌30min，停止反应，加入水1000ml，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到2-二甲氧基甲基苯甲酸。
步骤3：称取步骤2所得物(400mmol)、乙酸(93mmol)、肼(600mmol)于反应瓶中，加入异丙醇300ml，氮气保护下，100℃回流反应2h，停止反应，加入乙酸乙酯300ml，水500ml，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 147。
实施例48-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
以3-氟-1-二甲氧基甲基苯和肼为原料，同实施例3的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 165。
实施例58-甲氧基-2H-酞嗪-1-酮的制备
以3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯和肼为原料，同实施例3的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 177。
实施例6 8-硝基-2H-酞嗪-1-酮的制备
以3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯和肼为原料，同实施例3的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 192。
实施例7(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯的制备
称取2H-酞嗪-1-酮(150mmol)、(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苯酯(195mmol)于反应瓶中，加入DMF100ml，55℃下反应过夜，停止反应，加入水100ml，二氯甲烷200ml，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 513。
实施例8(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以8-氟-2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 531。
实施例9(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-硝基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以8-硝基-2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 558。
实施例10(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以8-甲氧基-2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 543。
实施例11(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯的制备
以2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 513。
实施例12(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以8-氟-2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 531。
实施例13(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以8-硝基-2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 558。
实施例14(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以8-甲氧基-2H-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 543。
实施例15[1-氯-2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-2-[(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
称取(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯(50mmol)于反应瓶中，加入三氟乙酸20ml，室温下搅拌1h，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯80ml，依次用1.5M磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯，直接投下一步。
称取中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯(20mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA(40mmol)，搅拌30min后，继续在0℃下滴加1-氯丙烯酰氯(20mmol)，滴毕，室温搅拌3h，停止反应，加水100ml，二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.25～8.23(m,1H),8.10(s,1H),8.05～8.04(m,1H),7.79～7.77(m,3H),7.70～7.69(m,1H),7.24～7.20(m,5H),6.85～6.81(m,1H),4.23(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 501。
实施例16[1-硝基-2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-2-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯和1-硝基丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.78～8.75(m,1H),8.13～8.11(m,1H),8.09(s,1H),7.92～7.89(m,3H),7.78～7.76(m,2H),7.54～7.53(m,1H),7.24～7.20(m,4H),4.25(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 530。
实施例17[1-氯-2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯和1-氯丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.20～8.19(m,1H),8.11(s,1H),8.01～7.99(m,1H),7.79～7.76(m,3H),7.70～7.69(m,1H),7.28～7.24(m,5H),7.13～7.11(m,1H),6.79～6.77(m,1H),4.22(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 501。
实施例18[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.10(s,1H),7.90～7.88(m,1H),7.78～7.75(m,3H),7.55～7.53(m,1H),7.28～7.26(m,2H),7.20～7.18(m,3H),6.68～6.66(m,1H),5.97～5.95(m,1H),5.35～5.33(m,1H),4.22(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 485。
实施例19[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-硝基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.41～8.39(m,1H),8.16～8.14(m,1H),8.10(s,1H),8.03～8.01(m,1H),7.78～7.75(m,2H),7.28～7.26(m,3H),7.18～7.15(m,3H),6.62～6.60(m,1H),5.96～5.94(m,1H),4.22(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 512。
实施例20[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
以(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.10(s,1H),7.80～7.78(m,2H),7.58～7.55(m,2H),7.44～7.43(m,1H),7.28～7.26(m,3H),7.18～7.15(m,2H),6.62～6.60(m,1H),5.96～5.94(m,1H),5.36～5.3(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 497。
实验例1本发明的化合物体外激酶活性评价
以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO稀释至10mM后，依次稀释至1uM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nM。
取每个浓度的化合物溶液10μl至96孔板中，加入90μl1×激酶缓冲液(50mMHEPES,pH7.5,0.0015％Brij-35,10mMMgCl2,2mM DTT，临用前配制)；同时设立DMSO对照组和无酶活对照组，均仅含10μlDMSO和90μl1×激酶缓冲液。各组在室温下混匀10min，然后分别转移5μl至384孔板中；将激酶BTK溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×激酶溶液，然后转移10μl2.5×激酶溶液至上述含各浓度化合物的384孔板中；DMSO对照组加入10μl2.5×激酶溶液；无酶活对照组加入10μl不含激酶的1×激酶缓冲液。室温下孵育10min；将FAM标记的多肽和ATP溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×底物溶液，然后转移10μl2.5×底物溶液至上述384孔板中，28℃孵育1hr；各孔中加入25μl(100mMHEPES,pH7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3，50mMEDTA临用前配制)，终止液终止反应；置于LabChipEZReader上读取转化率数据，并计算抑制率I％，计算公式为I％＝(Max-Conversion)/(Max-Min)×100，其中Max为DMSO对照组的转化率，Min为无酶活对照组的转化率，Conversion为化合物处理组的转化率，数据经XLfit处理，拟合得IC50。IC50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50％酶活力时对应的化合物浓度。IC50结果见表1。
表1
受试化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 受试化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例15 20.5 实施例16 27.3
实施例17 15.7 实施例18 10.9
实施例19 19.5 实施例20 5.5
实验例2本发明的化合物体外Romas细胞活性评价
取处于指数生长期状态良好的Raji细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至5×104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算IC50，结果见表2.
表2
受试化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 受试化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
实施例15 29 实施例16 50
实施例17 16 实施例18 12
实施例19 19 实施例20 7

Claims (7)

1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、烷基；
R2选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其特征在于：R1选自氢、卤素、硝基、C1-6烷基；优选地，R1选自氢、氟、氯、硝基、C1-3烷基；进一步优选地，R1选自氢、氯、硝基、甲基和乙基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其特征在于：R2选自卤素、硝基、烷氧基；优选地，R2选自卤素、硝基、C1-3烷氧基；进一步优选地，R2选自卤素、硝基、甲氧基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，具体化合物如下：
5.权利要求1-4所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；
步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；
步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；
步骤D：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：
式中，R1和R2的定义如通式I；X表示卤素，优选地，X表示氯、溴。
6.包含权利要求1-4所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物。
7.权利要求1-4所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或权利要求6的药物组合物在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用。
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