CN109307702A - 用于biofet传感器的数字时域读出电路及其操作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例描述了各个bioFET传感器读出电路及其操作方法。读出电路包括级联连接的多个逻辑门、延迟提取器和计数模块。多个逻辑门的每个逻辑门包括至少一个bioFET传感器。延迟提取器被设计为基于来自多个逻辑门的输出信号与参考信号之间的时间差产生脉冲宽度信号。计数模块被设计为接收脉冲宽度信号并且输出与脉冲宽度信号的宽度相对应的数字计数。

Description

用于BIOFET传感器的数字时域读出电路及其操作方法
技术领域
本发明的实施例总体涉及生物材料的测量分析领域，更具体地，涉及生物传感器读出电路及其操作方法。
背景技术
生物传感器是用于感测和检测生物分子并且基于电子、电化学、光学和机械检测原理工作的器件。包括晶体管的生物传感器是电性感测生物实体或生物分子的电荷、光子或机械性能的传感器。通过检测生物实体或生物分子自身或通过特定反应物和生物实体/生物分子之间的相互作用或反应来来实施检测。这种生物传感器可以使用半导体工艺来制造，且可以很快地转换电信号，以及可以容易地应用于集成电路(IC)和MEMS。
通常需要额外的电路来读出来自生物传感器的信号并且产生可量化的检测信号。这种电路可以产生模拟输出信号，或者使用模数(ADC)转换器来测量来自生物传感器的模拟信号并且产生数字检测信号。模拟信号容易受到噪声的影响，并且与模拟信号一起使用的电路组件可能消耗生物感测系统总功率的很大一部分。此外，集成ADC增加了芯片成本和管芯面积。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种传感器读出电路，包括：级联连接的多个逻辑门，其中，每个逻辑门均包括至少一个bioFET传感器；延迟提取器，被配置为基于所述多个逻辑门的输出信号和参考信号之间的时间差产生脉冲宽度信号；以及计数模块，被配置为接收所述脉冲宽度信号并且输出与所述脉冲宽度信号的宽度相对应的数字计数。
根据本发明的另一个方面，提供了一种传感器读出电路，包括：级联连接的多个反相器，每个反相器均包括至少一个bioFET传感器，其中，所述多个反相器的输出被反馈作为所述多个反相器的输入；以及计数模块，被配置为接收多个所述反相器的输出，并输出与多个所述反相器的输出的频率相对应的数字计数。
根据本发明的又一个方面，提供了一种传感器读出电路，包括：级联连接的多个反相器，每个反相器均包括至少一个bioFET传感器，其中，所述多个反相器的输出被反馈作为所述多个反相器的输入；混频器，被配置为接收所述多个反相器的输出和振荡参考信号，并且被配置为产生与所述多个反相器的输出与所述振荡参考信号之间的振荡频率的差异相对应的下变频信号；以及计数模块，被配置为接收所述下变频信号并且输出与所述下变频信号的频率相对应的数字计数。
附图说明
当结合附图进行阅读时，从以下详细描述可最佳地理解本发明的各个方面。应该注意，根据工业中的标准实践，各个部件未按比例绘制。实际上，为了清楚的讨论，各种部件的尺寸可以被任意增大或减小。
图1示出根据一些实施例的感测器件的组件。
图2示出根据一些实施例的示例性双栅背侧感测FET传感器的截面图。
图3A示出根据一些实施例的示例性双栅背侧感测FET传感器的截面图。
图3B和图3C示出根据一些实施例的使用双栅背侧感测FET传感器作为pH传感器。
图4A至图4C示出根据一些实施例的包括bioFET传感器的逻辑栅极。
图5示出根据一些实施例的使用级联连接的bioFET传感器的多个逻辑栅极。
图6示出根据一些实施例的使用bioFET传感器实施感测的读出电路。
图7示出根据一些实施例的计数模块的组件。
图8示出根据一些实施例的使用bioFET传感器实施感测的另一读出电路。
图9示出根据一些实施例的计数模块的组件。
图10示出根据一些实施例的使用bioFET传感器实施感测的另一读出电路。
图11示出根据一些实施例的计数模块的组件。
图12示出根据一些实施例的测量来自一个或多个bioFET传感器的感测信号的示例性方法的流程图。
图13示出根据一些实施例的测量来自一个或多个bioFET传感器的感测信号的另一示例性方法的流程图。
图14示出根据一些实施例的测量来自一个或多个bioFET传感器的感测信号的另一示例性方法的流程图。
图15示出根据一些实施例的检测DNA的示例性双栅背侧感测bioFET的截面图。
图16A示出根据一些实施例的受体表面上的DNA的结合机制(bindingmechanics)。
图16B示出根据一些实施例的基于匹配的分析物结合的示例性双栅背侧感测bioFET的阈值电压的变化。
图17示出根据一些实施例的具有固定在其感测层上的抗体的示例性双栅背侧感测bioFET的截面图。
图18示出根据一些实施例的受体表面上的抗原和抗体的结合机制。
具体实施方式
以下公开内容提供了许多用于实现所提供主题的不同特征的不同实施例或实例。下面描述了组件和布置的具体实例以简化本发明。当然，这些仅仅是实例，而不旨在限制本发明。例如，在以下描述中，在第二部件上方或者上形成第一部件可以包括第一部件和第二部件以直接接触的方式形成的实施例，并且也可以包括在第一部件和第二部件之间可以形成额外的部件，从而使得第一部件和第二部件可以不直接接触的实施例。此外，本发明可在各个实例中重复参考标号和/或字符。该重复是为了简单和清楚的目的，并且其本身不指示所讨论的各个实施例和/或配置之间的关系。
而且，为了便于描述，在此可以使用诸如“在…下方”、“在…下面”、“下部”、“在…之上”、“上部”等空间相对术语以描述如图所示的一个元件或部件与另一个(或另一些)元件或部件的关系。除了图中所示的方位外，空间相对术语旨在包括器件在使用或操作中的不同方位。装置可以以其他方式定向(旋转90度或在其他方位上)，并且在此使用的空间相对描述符可以同样地作出相应的解释。
术语
除非另有规定，本文使用的技术和科学术语(包括技术术语和科学术语)具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用在根据本发明的实施例的实践或测试中；现在描述方法、器件和材料。本文提及的所有专利和出版物通过引用并入本文，从而用于描述和公开在可能与本发明结合使用的出版物中报道的材料和方法。
本文所用的首字母缩写“FET”是指场效应晶体管。一种FET类型的实例称为金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)。历史上，MOSFET一直是内置在诸如半导体晶圆的衬底的平坦表面中和上面的平面结构。但是半导体制造的最新进展已经产生三维鳍式MOSFET结构。
术语“bioFET”是指包括作为表面受体以检测生物来源的目标分析物的存在的固定的捕获试剂的FET。根据一些实施例，bioFET是具有半导体换能器的场效应传感器。bioFET的一个优势是无标签操作的前景。具体地，bioFET使得能够避免昂贵且费时的诸如用例如荧光或放射性探针标记分析物的贴签操作。用于由BioFET检测的分析物通常是生物来源的，诸如但不限于蛋白质、碳水化合物、脂质、组织碎片或它们的部分。BioFET是更广义的FET传感器的部分，BioFET还可以检测任何化学化合物(本领域中称为“ChemFET”)或包括诸如质子或金属离子的离子的任何其他元素(在本领域中称为“ISFET”)。本发明可应用于所有类型的基于FET的传感器(“FET传感器”)。本文的一种特定类型的FET传感器是双栅背侧感测FET传感器。
“S/D”是指形成FET四个端子中的两个端子的源极/漏极结。
表述“高k”指的是高介电常数。在半导体器件结构和制造工艺的领域中，高k指的是大于SiO2的介电常数(即，大于3.9)的介电常数。
术语“分析”通常是指涉及物理、化学、生物化学或生物分析的工艺或步骤，其包括但不限于表征、测试、测量、优化、分离、合成、添加、过滤、溶解或混合。
术语“测定”通常是指涉及分析化学或目标分析物的工艺或步骤并且包括，但不限于，基于细胞的测定、生物化学测定、高通量测定和筛选、诊断测定、pH测定、核酸杂交测定、聚合酶活性测定、核酸和蛋白测序、免疫测定(例如，抗体-抗原结合测定、ELISA和iqPCR)、用于检测基因甲基化模式的亚硫酸氢盐甲基化测定、蛋白质测定、蛋白质结合测定(例如，蛋白质-蛋白质，蛋白-核酸和蛋白-配体结合测定)、酶测定、偶联酶测定、动力学测量(例如，蛋白质折叠动力学和酶反应动力学)、酶抑制剂和活化剂筛选、化学发光和电化学发光测定、荧光测定、荧光偏振和各向异性测定、吸光度和比色测定(例如，Bradford测定、Lowry测定、Hartree-Lowry测定、Biuret测定和BCA测定)、化学测定(例如，用于检测环境污染物和致污物、纳米颗粒或聚合物)和药物发现测定。本文描述的装置、系统和方法可以使用或采用与本文所述的FET传感器设计一起使用的这些测定中的一种或多种。
术语“液体活检”通常是指与受试者的组织样本相比，从受试者的体液获得的活组织检查样本。使用体液样本实施测定的能力通常比使用组织样本更好。使用体液样本的侵入性较差的方法在患者福利、进行纵向疾病监测的能力以及甚至当组织细胞不易于接近的情况下(例如在前列腺中)获得表达谱的能力具有广泛的意义。用于检测液体活检样本中的目标分析物的测定包括但不限于上述那些。作为非限制性实例，可以在液体活检样本上进行循环肿瘤细胞(CTC)测定。
例如，固定在FET传感器上的捕获试剂(例如，抗体)可以用于使用CTC测定来检测液体活检样本中的目标分析物(例如，肿瘤细胞标记物)。CTC是从肿瘤流入脉管系统并在例如血液中循环的细胞。通常，CTC以非常低的浓度存在于循环中。为了测定CTC，通过本领域已知的各种技术从患者血液或血浆中富集CTC。可以使用本领域已知的方法对CTC进行染色以用于特定标记，所述方法包括但不限于基于细胞计数(例如，流式细胞术)的方法和基于免疫组织化学(IHC)的方法。对于本文所述的装置、系统和方法，可以使用捕获试剂捕获或检测CTC。在另一实例中，来自CTC的核酸、蛋白质或其他细胞环境可以被靶向作为用于结合捕获试剂或由捕获试剂检测的目标分析物。
表达或含有CTC的目标分析物的增加可能有助于将受试者识别为具有可能对特定治疗做出反应的癌症(例如，与目标分析物相关联的癌症)或允许优化具有例如针对目标分析物的抗体的治疗方案。CTC测量和定量可以提供关于例如肿瘤的阶段、对治疗的反应、疾病进展或它们的组合的信息。从检测CTC上的目标分析物获得的信息可以用作例如预后的、预测的或药效动力学的生物标志物。此外，用于液体活检样本的CTC测定可以单独使用或与固体活检样本的附加肿瘤标志物分析结合使用。
术语“识别”通常是指基于目标分析物与身份已知的捕获试剂的结合来确定该目标分析物的身份的方法。
术语“测量”通常是指基于目标分析物与捕获试剂的结合来确定该目标分析物的量、数量、质量或性质的过程。
术语“定量”通常是指基于目标分析物与捕获试剂的结合来确定该目标分析物的量或浓度的过程。
术语“检测”通常是指基于其与捕获试剂的结合来确定目标分析物的存在或不存在的过程。检测包括但不限于识别、测量和定量。
术语“化学物”是指物质、化合物、混合物、溶液、乳液、分散体、分子、离子、二聚体、诸如聚合物或蛋白质的大分子、生物分子、沉淀物、晶体、化学部分或基团、颗粒、纳米颗粒、试剂、反应产物、溶剂或流体，其中任何一种可以固态、液态或气态存在，并且通常是分析对象。
术语“反应”是指涉及至少一种化学物质，并且通常涉及(在化学、生物化学和生物转化的情况下)破坏或形成诸如共价键、非共价键、范德华键、氢键或离子键的一种或多种键的的物理、化学、生化或生物转化。该术语“反应”包括典型的化学反应，诸如合成反应、中和反应、分解反应、置换反应、还原-氧化反应、沉淀、结晶、燃烧反应和聚合反应，以及共价和非共价结合、相变、颜色变化、相形成、结晶、溶解、发光、光吸收或发射性质的变化、温度变化或热吸收或发射、构象变化以及诸如蛋白质的大分子的折叠或去折叠。
本文所用的“捕获试剂”是能够结合目标分析物或目标试剂的分子或化合物，其可直接或间接地附接到大致固体的材料上。捕获剂可以是化学物质，特别是存在天然存在的目标分析物(例如，抗体、多肽、DNA、RNA、细胞、病毒等)或可以制备目标分析物的任何物质，并且捕获试剂可以在测定中结合一种或多种目标分析物。
本文所用的“目标分析物”是使用本发明在待测样本中待检测的物质。目标分析物可以是化学物质，特别是存在天然存在的捕获试剂(例如抗体、多肽、DNA、RNA、细胞、病毒等)或可以制备捕获试剂的任何物质，并且目标分析物可以在测定中结合一种或多种捕获试剂。“目标分析物”还包括任何抗原物质、抗体和它们的组合。目标分析物可以包括蛋白质、肽、氨基酸、碳水化合物、激素、类固醇、维生素，包括用于治疗目的而管理的那些以及用于非法目的而管理的那些的药物、细菌、病毒、以及任何上述物质的代谢物或抗体。
本文所用的“测试样本”是指使用本发明检测和测定的包括目标分析物的组合物、溶液、物质、气体或液体。测试样本可以包括除了目标分析物之外的其他组分，可以具有液体或气体的物理属性，并且可以是任何尺寸或体积，包括例如液体或气体的移动流。只要其他物质不干扰目标分析物与捕获试剂的结合或第一结合部件与第二结合部件的特异性结合，则测试样本可以含有除目标分析物以外的任何物质。测试样本的实例包括但不限于天然存在和非天然存在的样本或它们的组合。天然存在的测试样本可以是合成物的或合成的。天然存在的测试样本包括从受试者体内或体上分离的身体或体液，包括但不限于血液、血浆、血清、尿液、唾液或痰液、脊髓液、脑脊液、胸膜液、乳头吸入液、淋巴液、呼吸道，肠道和泌尿生殖道液、泪液、唾液、母乳、淋巴系统液、精液、脑脊液、器官内系统液、腹水、肿瘤囊肿液、羊水和它们的组合，以及诸如地下水或废水、土壤提取物、空气和农药残留物的环境样本或食品相关的样本。
检测到的物质可以包括例如核酸(包括DNA和RNA)、激素、不同的病原体(包括对其宿主引起疾病或病的生物试剂，诸如病毒(例如H7N9或HIV)、原生动物(例如，导致疟原虫的疟疾)或细菌(例如大肠杆菌或结核分枝杆菌))、蛋白质、抗体、包括氢或其他离子、非离子分子或化合物、多糖、诸如化学组合库成员的小化学化合物的各种药物或治疗剂或其他化学或生物物质等。检测或确定的参数可以包括但不限于pH变化、乳糖变化、变化的浓度、流体在器件上流过一段时间中的每单位时间内的颗粒以检测颗粒，例如稀疏的颗粒，和其他参数。
如本文所用的，术语“固定”当用于例如捕获试剂时，包括将分子水平的捕获试剂大致附接至表面。例如，捕获试剂可以使用包括非共价相互作用(例如，静电力、范德华力和疏水界面的脱水)的吸附技术以及共价键合技术固定在衬底材料的表面上，其中官能团或接头有助于将捕获试剂连接至表面。将捕获试剂固定至衬底材料的表面可以基于衬底表面的性质、携带捕获试剂的介质和捕获试剂的性质。在一些情况下，可以首先修改衬底表面以具有与表面结合的官能团。然后官能团可以结合生物分子或生物或化学物质以将它们固定在其上。
术语“核酸”通常是指通过磷酸二酯键彼此连接的一组核苷酸，并且是指天然存在的核酸，自然中存在的天然存在的核苷酸连接至该核酸，该核酸可以是诸如包括具有彼此连接的腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶中的任何的脱氧核糖核苷酸的DNA和/或包括具有彼此连接的腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶的任何的核糖核苷酸的RNA。此外，非天然存在的核苷酸和非天然存在的核酸在本发明的核酸的范围内。实例包括肽核酸(PNA)、具有磷酸基团的肽核酸(PHONA)、桥连核酸/锁定核酸(BNA/LNA)和吗啉代核酸。进一步的实例包括化学修饰的核酸和核酸类似物，诸如甲基膦酸酯DNA/RNA、硫代磷酸酯DNA/RNA、氨基磷酸酯DNA/RNA和2'-O-甲基DNA/RNA。核酸包括可以修饰的那些。例如，可以根据需要标记核酸中的磷酸基团、糖和/或碱基。本领域已知的任何用于核酸标记的物质都可用于标记。其实例包括但不限于放射性同位素(例如，32P、3H和14C)、DIG、生物素、荧光染料(例如FITC、Texas、cy3、cy5、cy7、FAM、HEX、VIC、JOE、Rox、TET、Bodipy493、NBD和TAMRA)和发光物质(例如，吖啶酯)。
本文所用的适配体是指结合至特定目标分子的低聚核酸或肽分子。使用单链核酸(适体)作为蛋白质结合的亲和分子的概念是在目标存在的情况下，基于短序列折叠成为独特的三维结构的能力，该三维结构与具有高亲和力和特异性的目标结合。适体可以是选择用于高亲和力结合至分子靶标的寡核苷酸配体。
本文所用的术语“抗体”是指能够非共价、可逆地且以特定方式结合相应抗原的免疫球蛋白家族的多肽。例如，天然存在的IgG抗体是包括至少两个重(H)链和通过二硫键相互连接的两个轻链(L)链的四聚体。每个重链包括重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个域CH1、CH2和CH3。每个轻链包括轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个域CL。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，散布于更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由以下顺序从氨基末端至羧基末端排列的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。三个CDR构成可变域的约15％至20％。重链和轻链的可变区包括与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以调节免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞))和经典补体系统的第一组分(C1q)的结合。
术语“抗体”包括但不限于单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体和抗独特型(抗-Id)抗体(包括例如本发明抗体的抗-Id抗体)。抗体可以是任何同种型/类(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
术语“聚合物”是指由两个或多个彼此重复连接的构件(“mers”)组成的任何物质或化合物。例如，“二聚体”是其中两个构件已经结合在一起的化合物。聚合物包括缩聚物和加成聚合物。缩聚物的实例包括聚酰胺、聚酯、蛋白质、羊毛、丝绸、聚氨酯、纤维素和聚硅氧烷。加成聚合物的实例是聚乙烯、聚异丁烯、聚丙烯腈、聚(氯乙烯)和聚苯乙烯。其他实例包括诸如导电或光折射聚合物的具有增强的电学或光学特性的聚合物(例如非线性光学特性)。聚合物包括直链和支链聚合物。
示例性生物感测器件的概述
图1示出可以包括在生物传感器测试平台100中的组件的概述。生物传感器测试平台100包括传感器阵列102和流体传输系统104，其中，传感器阵列102具有至少一个感测元件，以用于检测生物分析物或化学分析物，流体传输系统104设计为将一个或多个流体样本传输至传感器阵列102。流体传输系统104可以是简单的，诸如位于传感器阵列102之上以容纳位于传感器阵列102上方的流体的微流体阱。流体传输系统104还可以包括微流体沟道，以用于将各种流体传输至传感器阵列102。流体传输系统104可以包括设计为将流体传输至传感器阵列102的任何数量的阀、泵、腔室、沟道。
根据一些实施例，提供读出电路106以测量来自传感器阵列102中的传感器的信号并且产生指示目标溶液中存在的特定分析物的量的可量化传感器信号。本文所述的读出电路106的不同实施例利用数字组件来降低功耗和管芯面积。
控制器108可用于向传感器阵列102和读出电路106两者发送电信号并且从传感器阵列102和读出电路106两者接收电信号，以实施生物或化学感测测量。控制器108还可以用于将电信号发送至流体传输系统104，以例如驱动一个或多个阀、泵或电动机。
传感器阵列102可以包括bioFET的阵列，其中，将阵列中的一个或多个bioFET功能化以检测特定的目标分析物。可以使用不同的捕获试剂将不同的传感器功能化，以用于检测不同的目标分析物。稍后提供关于特定bioFET的示例性设计的进一步的细节。
控制器108可以包括诸如微处理器的一个或多个处理器件，并且可以被编程以控制读出电路106和/或传感器阵列102的操作。控制器108本身的细节对于理解本文描述的实施例不重要。然而，稍后将更详细地讨论可以从传感器阵列102发送和接收的各个电信号。
首先提供关于传感器阵列102内的bioFET传感器本身的设计和操作的细节，接着详细描述利用数字组件的各个读出电路架构。
双栅背侧FET传感器
一种可以在传感器阵列102中使用的示例性类型的bioFET传感器是双栅背侧FET传感器。双栅背侧FET传感器利用半导体制造技术和生物捕获试剂形成成阵列排布的传感器。虽然MOSFET具有连接至单个电节点的单个栅电极，但是双栅背侧感测FET传感器具有两个栅电极，每个栅电极连接至不同的电节点。两个栅电极中的第一个在此称为“前侧栅极”，并且两个栅电极中的第二个称为“后侧栅极”。前侧栅极和后侧栅极两者都配置为使得在操作中每个都可以充电和/或放电，从而每个都影响双栅背侧感测FET传感器的源极/漏极端子之间的电场。前侧栅极是导电的，通过前侧栅极电介质与沟道区分离，并且配置为通过与其连接的电路充电和放电。背侧栅极通常通过背侧栅极电介质与沟道区分离，并且包括设置在背侧栅极电介质上的生物功能化感测层。背侧栅极上的电荷量是是否发生生物识别反应的函数。在双栅背侧感测FET传感器的操作中，将前侧栅极充电至预定的电压范围内的电压。前侧栅极上的电压决定了相应的FET传感器的沟道区的电导率。背侧栅极上的电荷的相对少量的变化改变了沟道区的电导率。正是电导率的这种变化表明了生物识别反应。
FET传感器的一个优势是免标记操作的前景。具体地，FET传感器使得能够避免昂贵且费时的诸如用例如荧光或放射性探针标记分析物的贴签操作。
图2示出根据一些实施例的示例性双栅背侧感测FET传感器200。双栅背侧感测FET传感器200包括形成在衬底214上方且通过设置在衬底214上的中间电介质215与衬底214分开的控制栅极202。衬底214还包括源极区204、漏极区206和位于源极区204与漏极区206之间的沟道区208。在一些实施例中，衬底214具有介于约100nm和约130nm之间的厚度。可以使用合适的CMOS工艺技术形成栅极202、源极区204、漏极区206和沟道区208。栅极202、源极区204、漏极区206和沟道区208形成FET。在衬底214的与栅极202相对的一侧上设置隔离层210。在一些实施例中，隔离层210具有约1μm的厚度。在本发明中，衬底214的其上方设置有栅极202的侧面称为衬底214的“前侧”。类似地，衬底214的其上设置有隔离层210的侧面称为“背侧”。
在隔离层210中提供开口212。开口212可以与栅极202大致对准。在其他实施例中，开口212大于栅极202并且可以在多个双栅背侧感测FET传感器上方延伸。可以在沟道区208的表面上的开口212中设置界面层(未示出)。界面层可供操作以提供用于定位和固定一个或多个受体的界面，以检测生物分子或生物实体。本文提供了关于界面层的更多细节。
双栅背侧感测FET传感器200分别包括至漏极区206和源极区204的电接触件216和218。前侧栅极接触件220可以至栅极202，而背侧栅极接触件222可至有源区208。应当注意，背侧栅极接触件222不需要物理接触衬底214或位于衬底214上方的任何界面层。因此，虽然FET可以使用栅极接触件来控制半导体在源极和漏极之间的(例如，沟道)电导，但是双栅背侧感测FET传感器200允许受体形成在与FET器件的栅极202相对的侧上来控制电导，而栅极202提供另一区域来控制电导。因此，双栅背侧感测FET传感器200可用于检测开口212的周围环境中和/或开口212中的一个或多个特定的生物分子或生物实体，如本文中使用各个实例更详细讨论的。
双栅背侧感测FET传感器200可以连接至：诸如电阻器、电容器、电感器和/或熔丝的附加无源组件；和包括P沟道场效应晶体管(PFET)、n沟道场效应晶体管(NFET)、金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)、高压晶体管和/或高频晶体管的其他有源组件；其他合适的组件；和/或它们的组合。还应理解，对于双栅背侧感测FET传感器200的额外的实施例，可以在双栅背侧感测FET传感器200中添加额外的部件，并且可以替换或省略所描述的一些部件。
参考图3A，根据一些实施例，提供了示例性双栅背侧感测FET传感器300的截面图。双栅背侧感测FET传感器300是双栅背侧感测FET传感器200的一个实施方式。因此，用图2的元件编号来标记先前描述的图2元件，因此在此不再重复它们的描述。双栅背侧感测FET传感器300包括栅极202、源极区204、漏极区206和沟道区208，其中在衬底214内形成源极区204和漏极区206。栅极202、源极区204、漏极区206和沟道区208形成FET。应当注意，如相关领域技术人员将理解的，图3A的各个组件不旨在按比例绘制而是为了视觉上的方便有所放大。
在一些实施例中，双栅背侧感测FET传感器300连接至金属互连件302的各个层，金属互连件302与形成在衬底214内的各个掺杂区和其他器件形成电连接。可以使用相关领域的技术人员所熟知的制造工艺来制造金属互连件302。
双栅背侧FET传感器300可以包括与源极区204和漏极区206分离的主体区304。主体区304可用于偏置位于源极区204和漏极区206之间的有源区208中的载流子浓度。在一些实施例中，负电压偏置可以施加到主体区304以提高双栅背侧FET传感器300的灵敏度。在一些实施例中，主体区304电连接至源极区204。在一些实施例中，主体区304电接地。
双栅背侧FET传感器300可以连接至制造在衬底214内的额外的电路306。电路306可以包括任何数量的MOSFET器件、电阻器、电容器和/或电感器，以形成辅助双栅背侧感测FET传感器300操作的电路。电路306可以表示用于测量来自双栅背侧FET传感器300的信号的读出电路，其中，该信号指示分析物检测。电路306可以包括放大器、模数转换器(ADC)、数模转换器(DAC)、电压发生器、逻辑电路和/或DRAM存储器，仅举出一些实例。在一些实施例中，电路306包括数字组件，并且不测量来自双栅背侧FET传感器300的模拟信号。额外的电路306的全部或部分组件可以与双栅背侧FET传感器300集成在同一衬底214中。应当理解，许多FET传感器(其中每个大致类似于双栅背侧FET传感器300)可以集成在衬底214中并连接至额外的电路306。在另一实例中，额外的电路306的全部或部分组件提供在与衬底214分开的另一半导体衬底上。在另一实例中，额外的电路306的一些组件与双栅背侧FET传感器300集成在同一衬底214中，而额外的电路306的一些组件提供在与衬底214分开的另一半导体衬底上。
仍参考图3A的说明性实例，双栅背侧感测FET传感器300包括沉积在隔离层210上方并且位于沟道区208上方的开口内的界面层308。在一些实施例中，界面层308具有据介于约和约之间的厚度。界面层308可以是诸如硅酸铪、氧化铪、氧化锆、氧化铝、五氧化二钽、二氧化铪-氧化铪(HfO2-Al2O3)合金或它们的任何组合的高K介电材料。界面层308可以充当捕获试剂的附着物的支撑，如下文将在针对生物感测的部分中更详细地讨论的。在双栅背侧感测FET传感器300的反应位置上方提供溶液312，并且将流体栅极310放置在溶液312内。溶液312可以是含有捕获试剂、靶试剂、洗涤溶液或任何其他生物或化学物质的缓冲溶液。
现在将描述用作pH传感器的双栅背侧FET传感器300的示例性操作。简而言之，流体栅极310用于提供至双栅背侧感测FET传感器的“第二栅极”的电接触。在双栅背侧感测FET传感器300的反应位置上方提供溶液312，并且将流体栅极310放置在溶液312内。溶液的pH通常与溶液中氢离子[H+]的浓度有关。离子在位于沟道区208之上的界面层308的表面附近的积聚影响反型层在沟道区208内的形成，其中，沟道区208在源极区204和漏极区206之间形成导电通路。在一些实施例中，电流Ids从漏极区206流向源极区204。
可以测量电流Ids以确定溶液312的pH。在一些实施例中，流体栅极310在感测期间用作晶体管的栅极，同时栅极202保持浮置。在一些实施例中，流体栅极310在感测期间用作晶体管的栅极，而将栅极202偏置于给定的电势处。例如，可以根据应用将栅极202偏置在-2V和2V之间的电势处，而流体栅极310在一定的电压范围内扫描(sweep)。在一些实施例中，在感测期间，流体栅极310偏置在给定电势(或接地)处，而栅极202用作晶体管的栅极(例如，其电压在电势范围内扫描)。流体栅极310可以由铂形成，或者可以由电化学分析中用于参考电极的通常使用的任何其他材料形成。参考电极的实例是Ag/AgCl电极，其具有约0.230V的稳定电势值。
图3B示出溶液中结合至界面层308的表面的离子。界面层308的最顶原子层描述为各种悬空[O-]、[OH]和[OH2+]键。当离子积聚在表面上时，总表面电荷影响晶体管的阈值电压。如本文所用，阈值电压是在FET传感器的源极和漏极之间形成少数载流子的导电路径所需的FET传感器的栅极和源极之间的最小电势。总电荷也直接关系到溶液的pH值，因为较高的正电荷积累意味着较低的pH值，而较高的负电荷积累则意味着较高pH值。
图3C示出由于n沟道FET传感器中不同的pH值导致阈值电压变化的实例。从该实例中可以看出，阈值电压增加59mV大致表示溶液pH值增加1。换言之，当测得为导通晶体管所需的电压时，一个pH变化导致总表面电荷当量为59mV。
改变双栅背侧FET传感器300的阈值电压也改变了在将给定电压输入至流体栅极310或栅极202之间而在源极区204和漏极区206之间形成导电路径所花费的时间。根据一些实施例，“导通”FET传感器的时延可以使用数字电路来量化并且用于确定分析物浓度。
读出电路
图4A至图4C示出根据一些实施例的利用bioFET传感器作为逻辑电路中的至少一个晶体管的示例性逻辑门。图4A示出包括两个晶体管(p沟道晶体管402和bioFET传感器404)的反相器401。BioFET传感器404可以是如参考图3A至图3C所述的双栅背侧FET传感器。在反相器401的布置中，p沟道晶体管402的源极端子连接至正导轨电压(VDD)，而p沟道晶体管402的漏极端子连接至bioFET传感器404的漏极端子。bioFET传感器404的源极端子接地。p沟道晶体管402和bioFET传感器404的栅极连接在一起并接收输入信号406。在p沟道晶体管402和bioFET传感器404的漏极端子处产生输出信号408。在bioFET传感器404是双栅背侧FET传感器的实例中，bioFET传感器404的接收输入信号406的栅极是前栅极(类似于图3A中的栅极202)，而流体栅极偏置在介于约0mV和约500mV之间的给定电势处。
P沟道晶体管402可以不包括任何生物界面，并且在操作期间可能不暴露于任何溶液。BioFET传感器404可以具有暴露于携带待检测分析物的溶液的表面(诸如，用于双栅FET设计的界面层308)。分析物可以结合至设计为仅与特定分析物结合的捕获分子。在引入携带分析物的溶液之前，捕获分子可能已经结合至bioFET传感器404的表面。在一些实施例中，bioFET传感器404表示总数超过100个、超过1000个或超过10000个bioFET传感器的传感器阵列的一个传感器输出。在一些实施例中，bioFET传感器404表示以阵列形式布置并且在它们的公共端子处电连接的多个bioFET传感器。
输入信号406被反相器401反相以产生输出信号408。也就是说，输入信号406的上升沿变化导致输出信号408的下降沿变化，而输入信号406的下降沿变化导致输出信号408的上升沿变化。在输入信号406的上升沿变化期间，将正电压施加到bioFET传感器404的栅极，从而将其导通(假设bioFET传感器404是n沟道器件)。导通bioFET传感器404所花费的时间与其阈值电压有关。根据一些实施例，将各种带电荷的分析物结合至bioFET传感器404的表面可以改变其阈值电压。导通bioFET传感器404的这种延迟可以在输出信号408中量化为Δt，其中Δt是由于bioFET传感器404的表面上或附近的带电粒子的数量的变化而导通bioFET传感器404的时延。电荷的添加或减少由bioFET传感器404上方的溶液中的pH的变化而引起，或通过将带电分析物结合至bioFET传感器404的表面而引起。根据一些实施例，输出信号408中的时延Δt可以是正延迟或负延迟，取决于存在于bioFET传感器404的表面处或附近的电荷极性。
图4B示出包括bioFET传感器410和n沟道晶体管412的反相器403的另一实例。BioFET传感器410可以类似于bioFET传感器404，除了bioFET传感器410是p沟道器件，而bioFET传感器404是n沟道器件。在反相器403的布置中，bioFET传感器410的源极端子连接至正导轨电压(VDD)，而bioFET传感器410的漏极端子连接至n沟道晶体管412的漏极端子。n沟道晶体管412的源极端子接地。bioFET传感器410和n沟道晶体管412两者的栅极连接在一起并接收输入信号414。在bioFET传感器410和n沟道晶体管412的漏极端子处产生输出信号416。
输入信号414被反相器403反相以产生输出信号416。因为bioFET传感器410是反相器403中的p沟道器件，所以输入信号414的下降沿变化导致输出信号416的延迟上升沿变化。时延Δt与bioFET传感器410的阈值电压中的变化成比例。根据一些实施例，输出信号416中的时延Δt可以是正延迟或负延迟，取决于存在于bioFET传感器410的表面处或附近的电荷极性。
图4C示出包括用作p沟道器件的bioFET传感器410和用作n沟道器件的bioFET传感器404的反相器405的另一实例。bioFET传感器404和bioFET传感器410两者的栅极连接在一起并接收输入信号406/414。在bioFET传感器404和bioFET传感器410的漏极端子处产生输出信号408/416。输入信号406/414的上升沿和下降沿变化两者在输出信号408/416处都是反相的并且延迟，其中，时延分别与bioFET传感器404和bioFET传感器410的阈值电压的变化有关。
bioFET传感器404和bioFET传感器410两者都可以用相同的捕获探针进行功能化以检测相同的分析物。在一些实施例中，bioFET传感器404用与bioFET传感器410不同的捕获探针进行功能化，使得特定目标分析物的结合在上升沿转变期间或在下降沿转变期间导致时延。
通过将bioFET传感器作为逻辑门中的特定晶体管，可以基于输出信号中的时延来计算bioFET传感器的阈值电压变化。应当注意，其他除了反相器的逻辑门也可用于产生具有与bioFET传感器的感测输出成比例的时延的输出。因此，bioFET传感器可并入与门、与非门、或门、或非门或异或门中。
图5示出根据一些实施例的延迟链500，其中，该延迟链包括级联连接在一起的标识为501-1至501-N的N个逻辑门级(logic gate stage)。在一个实施例中，每个逻辑门级包括至少两个FET器件，其中至少一个FET器件是bioFET传感器，诸如逻辑门级501-1和逻辑门级501-2的每个中所示的bioFET传感器404。在另一实施例中，每个逻辑门级包括一个bioFET传感器和使用已知的电阻-晶体管逻辑(RTL)配置的至少一个电阻元件。延迟链500在第一逻辑门501-1处具有输入信号502，并在第N逻辑门(逻辑门501-N)处产生输出信号504。除了第N级逻辑门之外，每个逻辑门级的输出被接收为链中的后续逻辑门级的输入。如上所述，逻辑门级501-1至501-N示出为反相器，但是任何逻辑门可以级联连接在一起以形成延迟链500，如相关领域的技术人员将理解的。
通过将多个逻辑门连接在一起，将从每个bioFET传感器产生的时延相加在一起。如果Δt是由激活bioFET传感器处的单个反相器产生的时延，则第N级的输出信号504中的最终时延大致等于Δt×(N/2)。级数N的总数除以2，因为在图5所示的实例中，级数的一半激活bioFET传感器。在每级反相器的n沟道和p沟道晶体管都是bioFET传感器的实例中，第N级的输出信号将大致等于Δt×N。
在一些实施例中，可以在延迟链500中的任何两级之间测量输出信号，以探测链中的前几级中的任何bioFET传感器。例如，如果在延迟链500的第8级和第9级之间测量输出信号，则该输出信号的时延将与来自1级至8级而不是与来自9级至N级的bioFET传感器的感测活性成比例。这样，可以在相同的延迟链500内探测多个bioFET传感器。
图6示出根据一些实施例的被设计为量化时延的示例性读出电路600，其中，该时延是作为一个或多个bioFET传感器的操作结果而产生的。根据一些实施例，读出电路600包括均接收相同的输入信号602的生物感测延迟链601和参考延迟链604。生物感测延迟链601包括一系列级联的逻辑电路，其中，该逻辑电路包括至少一个bioFET传感器。生物感测延迟链601的一个实例是延迟链500。生物感测延迟链601可以包括级联连接在一起的任何类型的逻辑门，其中，链的每级均包括至少一个bioFET传感器。生物感测延迟链601产生可能在时域中具有生物感测延迟的传感器输出信号606。
参考延迟链604可以包括级联连接的一系列逻辑门以提供参考输出信号608。根据一些实施例，构成参考延迟链604的逻辑门的晶体管不具有生物感测特性。在一些实施例中，构成参考延迟链604的逻辑门的一个或多个晶体管通过与生物感测延迟链601中的bioFET传感器上的那些不同的捕获试剂而被功能化。参考延迟链604的晶体管可以在物理上位于生物感测延迟链601的bioFET传感器附近，使得包括目标分析物的溶液设置在生物感测延迟链601的bioFET传感器和参考延迟链604的晶体管两者的表面上方。在另一实例中，参考延迟链604的晶体管在物理上远离生物感测延迟链601的bioFET传感器，使得参考延迟链604的晶体管不与任何溶液接触。
根据一些实施例，参考延迟链604包括与生物感测延迟链601相同的数量和类型的逻辑门级。在一个实例中，参考延迟链604被设计为使得当没有目标分析物结合至生物感测延迟链601中的bioFET传感器时，输入信号602和参考输出信号608之间的时延大致等于输入信号602和传感器输出信号606之间的时延。由于生物感测延迟链601和参考延迟链604两者都接收相同的输入信号602，所以参考输出信号608和传感器输出信号606之间的时域差与由生物感测延迟链601中的bioFET传感器检测到的目标分析物的量相关。
根据一些实施例，去除参考延迟链604，并且将输入信号602用作参考输出信号608。在这种布置中，将控制实验中的参考输出信号608和传感器输出信号606之间的时延与在将bioFET传感器暴露于具有目标分析物的溶液之后的参考输出信号608和传感器输出信号606之间的时延进行比较以确定目标分析物的浓度和/或存在。
根据一些实施例，延迟提取器610用于确定传感器输出信号606和参考输出信号608之间的时域差。延迟提取器产生脉冲宽度信号612，其中，脉冲宽度信号612具有取决于bioFET传感器的输出的宽度。延迟提取器610可以包括设计为接收输出信号606和参考输出信号608作为输入并产生脉冲宽度信号612作为输出的异或门。在一个实例中，脉冲宽度信号612具有在纳秒范围内的宽度(例如，介于1ns和1000ns之间)。
根据一些实施例，读出电路600包括接收脉冲宽度信号612并输出与脉冲宽度信号612的宽度相对应的数字计数的计数模块614。计数模块614可以包括本领域普通技术人员将理解的任何数字计数器电路。
图7示出根据一些实施例的计数模块614的表示。计数模块614包括被设计为接收脉冲宽度信号612和参考时钟信号704的与门702。与门702产生脉冲计数信号706。脉冲计数信号706包括在脉冲宽度信号612的宽度内的给定数量的时钟周期。参考时钟704可以具有介于约800MHz和1.2GHz之间的频率。
根据一些实施例，计数器708接收脉冲计数信号706。计数器708可以包括设计为对存在于脉冲计数信号706中的多个时钟周期进行计数的触发器或锁存器。在一个实例中，计数器708包括连接在一起的一系列JK触发器，其中，给定的JK触发器的输出端连接至该系列中的下一JK触发器的时钟输入端。二进制数字计数可以是计数器708的输出。
图8示出根据一些实施例的设计为用于探测一个或多个bioFET传感器的操作的另一示例性读出电路800。读出电路800包括生物感测振荡器802以产生振荡传感器输出804。振荡器802可以包括类似于延迟链500的生物感测延迟链806。因此，生物感测延迟链806可以包括一系列级联连接的反相器(每个反相器包括至少一个bioFET)，或一系列级联连接的逻辑电路(每个逻辑电路包括至少一个bioFET传感器)。
为了形成振荡感测输出，生物感测延迟链806的输出通过反馈线808反馈，以作为生物感测延迟链806的输入被接收。这产生了具有恒定振荡传感器输出804的环形振荡器，其中，该输出具有基于生物感测延迟链806中的级数、各个级中使用的晶体管的尺寸以及生物感测延迟链806中的bioFET传感器的操作的频率。例如，结合至bioFET传感器的表面的目标分析物可以增加bioFET的阈值电压，从而降低振荡传感器输出804的最终频率。
根据一些实施例，读出电路800包括接收振荡传感器输出804并且输出与振荡传感器输出804的频率相对应的数字计数的计数模块810。计数模块810可以包括本领域普通技术人员将理解的任何类型的数字计数器电路。
图9示出根据一些实施例的计数模块810的表示。计数模块810包括被设计为接收振荡传感器输出804和参考时钟信号904的与门902。与门902产生计数信号906。计数信号906包括在参考时钟904的一个时钟周期内的振荡传感器输出804的周期数。可以对振荡传感器输出804的周期数进行计数，以提供每个周期的宽度(与振荡传感器输出904的频率相关)的指示。参考时钟904可以具有介于约50KHz和150KHz之间的频率。在一个实例中，参考时钟904的频率被选择为比振荡传感器输出804的频率低至少100倍、至少1000倍或至少10000倍。
根据一些实施例，由计数器908接收计数信号906。计数器908可以包括设计为对存在于计数信号906中的多个时钟周期进行计数的触发器或锁存器。在一个实例中，计数器908包括级联连接在一起的一系列JK触发器，其中，给定的JK触发器的输出连接至该系列中的下一JK触发器的时钟输入。二进制数字计数可以是计数器708的输出。
图10示出根据一些实施例的设计为用于探测一个或多个bioFET传感器的操作的另一示例性读出电路1000。读出电路1000包括生物感测振荡器802以产生振荡传感器输出804，如参考图8所述。读出电路还包括被设计为产生参考振荡信号1004的参考振荡器1002。根据一些实施例，当没有目标分析物结合至任何bioFET传感器时，参考振荡信号1004的频率大致等于振荡传感器输出804的频率。以这种方式，由于存在目标分析物的振荡传感器输出804的任何频率变化将提供振荡传感器输出804和参考振荡信号1004之间的差异。参考振荡信号1004可以具有介于约150MHz和约250MHz之间的频率。
根据一些实施例，组成参考振荡器1002的逻辑门的晶体管不具有生物传感特性。在一些实施例中，构成参考振荡器1002的逻辑门的一个或多个晶体管通过与生物感测振荡器802中的bioFET传感器上的捕获试剂不同的捕获试剂而被功能化。参考振荡器1002的晶体管在物理上位于生物感测振荡器802的bioFET传感器附近，从而使得包括目标分析物的溶液设置在来自生物感测振荡器802的bioFET传感器和参考振荡器1002的晶体管两者的表面上方。在另一实例中，参考振荡器1002的晶体管在物理上远离生物感测振荡器802的bioFET传感器，从而使得参考振荡器1002的晶体管不与任何溶液接触。
读出电路1000还包括混合器1006，其中，该混频器1006接收振荡传感器输出804和参考振荡信号1004作为输入。混频器1006可以是产生下变频信号1008的下变频(down-conversion)混频器。在一些实施例中，混频器1006包括至少一个D型触发器，其中，接收参考振荡信号1004作为D触发器的时钟输入，并且在D型触发器的数据输入处接收振荡传感器输出804。下变频信号1008与振荡传感器输出804和参考振荡信号1004之间的振荡频率的差异相对应。当在bioFET传感器处没有发生检测时，下变频信号1008基本没有振荡信号。然而，当目标分析物在bioFET传感器处结合时，下变频信号1008将具有基本等于振荡传感器输出804和参考振荡信号1004之间的振荡频率的差异的振荡频率，并且该差异与存在的目标分析物的数量相对应。根据一些实施例，当bioFET传感器用作pH传感器时，1个pH的变化可以大致相当于振荡传感器输出804的频率偏移2MHz。
根据一些实施例，读出电路1000包括计数模块1010，其中，该计数模块1010接收下变频信号1008并且输出与下变频信号1008的频率相对应的数字计数。计数模块1010可以包括本领域普通技术人员将理解的任何类型的数字计数器电路。
图11示出根据一些实施例的计数模块1010的表示。计数模块1010包括与门1102，其中，该与门1102被设计为接收下变频信号1008和参考时钟信号1104。与门1102产生计数信号1106。计数信号1106包括在参考时钟1104的一个时钟周期内的下变频信号1008的周期数。可以对下变频信号1008的周期数进行计数，以提供每个周期的宽度(与下变频信号的频率相关)的指示。参考时钟1104可以具有介于约5KHz和约50KHz之间的频率。在一个实例中，参考时钟1104的频率被选择为比下变频信号1008的频率低至少100倍、至少1000倍或至少10000倍。
根据一些实施例，由计数器1108接收计数信号1106。计数器1108可以包括设计为对存在于计数信号1106中的多个时钟周期进行计数的触发器或锁存器。在一个实例中，计数器1108包括连接在一起的一系列JK触发器，其中，给定的JK触发器的输出连接至该系列中的下一JK触发器的时钟输入。二进制数字计数可以是计数器1108的输出。
参考图12，示出示例性方法1200。可以通过读出电路600实施方法1200以测量传感器阵列中的一个或多个bioFET传感器的传感器输出。可以在方法1200所示的操作之前、期间或之后实施与方法1200中未示出的信号滤波或任何其他信号处理有关的其他操作。可以以与所示的不同的顺序实施方法1200的各个操作。
在框1202处，产生生物传感器信号。生物传感器信号可以是一系列级联的逻辑门的输出，其中，每个逻辑门包括至少一个bioFET传感器。在一个实例中，级联的逻辑门中的每个是反相器电路，并且级联的该逻辑门系列的输入信号与输出处的生物传感器信号之间的时延与目标分析物的检测相对应。
在框1204处，产生参考信号。可以由另一级联的逻辑门系列产生参考信号，该系列与产生生物传感器信号的逻辑门系列类似地布置。在一些实施例中，这些级联的逻辑门系列不包括bioFET传感器。
在框1206处，确定生物传感器信号和参考信号之间的时延差。确定的延时差可以与结合至bioFET传感器的目标分析物的浓度相对应。由于bioFET传感器中的阈值电压的变化，与参考信号相比，生物传感器信号可能在时域上延迟。
在框1208处，基于所确定的时间差产生脉冲宽度信号。可以使用接收生物传感器信号和参考信号作为输入的异或门来产生脉冲宽度信号。脉冲的宽度与生物传感器信号和参考信号之间的时间差相对应。
在框1210处，确定与脉冲宽度信号的宽度相对应的数字计数。可以使用计数模块来确定数字计数，计数模块包括计数器并且还使用参考时钟提供用于给定的脉冲宽度的多个时钟周期。参考时钟可以具有介于约800MHz和1.2GHz之间的频率。计数器可以使用连接在一起的级联的JK触发器，其中，给定的JK触发器的输出连接至下一JK触发器的时钟输入。
参考图13，示出示例性方法1300。可以通过读出电路800实施方法1300，以测量传感器阵列中的一个或多个bioFET传感器的传感器输出。可以在方法1300的所示操作之前、期间或之后实施与方法1300中未示出的信号滤波或任何其他信号处理有关的其他操作。可以以与所示的不同的顺序实施方法1300的各个操作。
在框1302处，产生振荡生物传感器信号。振荡生物传感器信号可以是级联的一系列反相器的输出，其中，输出也被反馈以作为一系列级联的反相器的输入被接收。每个反相器包括至少一个bioFET传感器。振荡生物传感器信号的频率基于反相器的级数、用于各个反相器的晶体管的尺寸以及bioFET传感器的操作。
在框1304处，确定与振荡生物传感器信号的频率相对应的数字计数。可以使用计数模块来确定数字计数，计数模块包括计数器并且还使用参考时钟以提供用于参考时钟的一个周期的振荡生物传感器信号的给定的周期数。参考时钟可以具有介于约50KHz和150KHz之间的频率。在一个实例中，参考时钟的频率被选择为比振荡生物传感器信号的频率低至少100倍、至少1000倍或至少10000倍。计数器可以使用连接在一起的级联的JK触发器，其中，给定的JK触发器的输出连接至下一JK触发器的时钟输入。
参考图14，示出示例性方法1400。可以通过读出电路1000实施方法1400，以测量传感器阵列中的一个或多个bioFET传感器的传感器输出。可以在方法1400的所示操作之前、期间或之后实施与方法1400中未示出的信号滤波或任何其他信号处理有关的其他操作。可以以与所示的不同的顺序实施方法1400的各个操作。
在框1402处，产生振荡生物传感器信号。振荡生物传感器信号可以是级联的一系列反相器的输出，其中，输出也被反馈以作为该级联的反相器系列的输入被接收。每个反相器包括至少一个bioFET传感器。振荡生物传感器信号的频率基于反相器的级数、用于各个反相器的晶体管的尺寸以及bioFET传感器的操作。
在框1404处，产生振荡参考信号。可以由另一级联的逻辑门系列产生振荡参考信号，该逻辑门系列按照与产生振荡生物传感器信号的逻辑门类似的方式布置。在一些实施例中，该级联的逻辑门系列不包括bioFET传感器。根据一些实施例，当没有目标分析物结合至任何bioFET传感器时，振荡参考信号的频率大致等于振荡生物传感器信号的频率。以这种方式，由于目标分析物的存在而导致的振荡生物传感器信号的任何频率变化提供了振荡生物传感器信号和振荡参考信号之间的差异。振荡参考信号可以具有介于约150MHz和约250MHz之间的频率。
在框1406处，使用混频器组件从振荡生物传感器信号中减去振荡参考信号。该减去产生了下变频信号输出。下变频信号与振荡生物传感器信号和振荡参考信号之间的振荡频率的差异相对应。当bioFET传感器用作pH传感器时，1个pH变化大致等于振荡生物传感器信号频率偏移2MHz。
在框1408处，确定与下变频信号的频率相对应的数字计数。可以使用计数模块来确定数字计数，其中，计数模块包括计数器并且还使用参考时钟以提供用于参考时钟的一个周期的下变频信号的给定的周期数。参考时钟可以具有介于约5KHz和约50KHz之间的频率。在一个实例中，参考时钟的频率被选择为比下变频信号的频率低至少100倍、至少1000倍或至少10000倍。计数器可以使用连接在一起的级联的JK触发器，其中，给定的JK触发器的输出连接至下一JK触发器的时钟输入。
化学、生物学和界面
本发明中描述的装置、系统和方法可用于监视各个实体之间的相互作用。这些相互作用包括检测测试样品中目标分析物的生物和化学反应。作为实例，可以监测包括物理、化学、生物化学或生物转化的反应，以检测中间体、副产物、产物及它们的组合的产生。此外，本发明的装置、系统和方法可以用于在本文所述的各个测定中检测这些反应，包括但不限于，用于液体活检的循环肿瘤细胞测定和检测重金属的存在和其他环境污染物的螯合测定。可以以单一格式或阵列格式监测这种测定和反应，以检测例如多种目标分析物。
双栅背侧感测FET传感器的生物感测实例
参考图15，使用图3A所述的双栅背侧感测FET传感器实施示例性生物感测测试。探针DNA 1504(捕获试剂的实例)通过连接分子(linkingmolecule)1502结合至界面层308。连接分子1502可以具有结合至界面层308的部分的反应性化学基团。连接分子的实例包括硫醇。还可以通过界面层308的表面的硅烷化或通过将界面层308的表面暴露于氨(NH3)等离子体以在表面上形成反应性NH2基团来形成连接分子。硅烷化工艺包括将界面层308的表面顺序地暴露于不同的化学物质，以在界面层308的表面上建立共价结合的分子，如相关领域的技术人员通常所理解的。探针DNA 1504表示单链DNA。图15所示的双栅背侧感测FET传感器是根据一些实施例的存在于芯片上的传感器阵列内一个bioFET传感器。
可以在FET传感器经受流体样本1501之前将探针DNA 1504固定在界面层308上。可以使用流体传输系统将流体样品1501传输至FET传感器的表面。流体样本1501可以包括牢牢结合至与其配对的探针DNA 1504的配对单链DNA序列1506。额外的DNA的结合会增加界面层308上存在的负电荷，并且直接位于FET传感器的沟道区208之上。
在图16A中概念性地示出DNA结合。这里具有核酸序列TCGA的探针DNA与具有核酸序列AGCT的互补配对链结合。任何不配对的序列都不与探针DNA序列杂交。配对DNA的结合增加了在界面层308的界面处聚集的负电荷。在图16A所示的实例中，界面层308是氧化铪。
图16B示出当配对的DNA结合至界面层308的表面时双栅背侧感测FET传感器的阈值电压的偏移。简而言之，电压被施加到流体栅极310直到FET传感器“导通”，并且电流在漏极区206和源极区204之间流动。在另一实例中，电压被施加到栅极202以导通FET传感器，同时流体栅极310偏置在给定电势处。当由于互补DNA结合而在界面层308处存在较多的负电荷时，需要较高的电压以在沟道区208内形成导电反型层。因此，根据一些实施例，在FET传感器导通和Ids电流流动之前，可以向参考电极310或栅极202施加较高的电压。可以测量阈值电压的这种差异，并用于确定目标配对的DNA序列的存在，以及其浓度。应当理解，界面层308处的净正累积的电荷将导致阈值电压降低而不是增加。额外地，与p沟道FET相比，n沟道FET的阈值电压的变化将具有相反的符号。
参考图17，使用双栅背侧感测FET传感器实施另一示例性生物感测测试。探针抗体1704(捕获试剂的另一实例)通过连接分子1702结合至界面层308。连接分子1702可以具有结合界面层308的部分的反应性化学基团。可以在探针抗体1704上方提供样品溶液1701，以确定配对的抗原是否存在于样品溶液1701内。
参考图18，示出配对的抗原与探针抗体1704的结合过程。这里，配对的抗原将结合至固定的探针抗体，而不配对的抗原将不结合。与上述DNA杂交方法类似，配对抗原将改变存在于在界面层308处的累积电荷。参考图16B，以与上文所讨论的大致相同的方法测量由于配对抗体结合至探针抗体而累积的电荷所引起的阈值电压的偏移。
最终备注
本文描述了用于与bioFET传感器一起使用的读出电路的实施例。根据一些实施例，传感器读出电路包括级联连接的多个逻辑门、延迟提取器和计数模块。多个逻辑门的每个逻辑门均包括至少一个bioFET传感器。延迟提取器被设计为基于来自多个逻辑门的输出信号和参考信号之间的时间差产生脉冲宽度信号。计数模块被设计为接收脉冲宽度信号且输出与脉冲宽度信号的宽度相对应的数字计数。
在一些实施例中，传感器读出电路还包括：级联连接的第二多个逻辑门，其中，所述参考信号是所述第二多个逻辑门的输出。
在一些实施例中，级联连接的所述多个逻辑门的输入和级联连接的所述第二多个逻辑门的输入连接在一起以接收相同的输入信号。
在一些实施例中，所述多个逻辑门包括多个反相器。
在一些实施例中，所述延迟提取器包括异或逻辑门。
在一些实施例中，所述计数模块包括：与门，被配置为接收所述脉冲宽度信号和时钟信号并且输出脉冲计数信号；以及数字计数器，被配置为接收所述脉冲计数信号并且输出所述数字计数。
在一些实施例中，所述时钟信号具有介于800MHz和1.2GHz之间的时钟频率。
在一些实施例中，所述bioFET传感器是双栅bioFET传感器。
在一些实施例中，每个逻辑门中的所述bioFET传感器包括暴露于微流体阱或微流体沟道内的流体的功能化的表面。
根据一些实施例，传感器读出电路包括级联连接的多个反相器，其中，每个反相器包括至少一个bioFET传感器。多个反相器的输出被反馈以作为多个反相器的输入被接收，从而形成环形振荡器。传感器读出电路还包括计数模块，其被设计为接收多个反相器的输出并且被设计为输出与多个反相器的输出频率相对应的数字计数。
在一些实施例中，与门被配置为接收所述多个反相器的输出和时钟信号，并且输出计数信号；以及数字计数器，被配置为接收所述计数信号并且输出所述数字计数。
在一些实施例中，所述时钟信号具有介于50kHz和150kHz之间的时钟频率。
在一些实施例中，所述bioFET传感器是双栅bioFET传感器。
在一些实施例中，所述多个反相器的输出的频率介于150MHz和250MHz之间。
在一些实施例中，每个反相器中的所述bioFET传感器包括暴露于微流体阱或微流体沟道内的流体的功能化的表面。
根据一些实施例，传感器读出电路包括多个反相器、混频器和计数模块。多个反相器与具有至少一个bioFET传感器的每个反相器级联连接，并且多个反相器的输出被反馈以作为多个反相器的输入被接收。混频器接收多个反相器的输出和振荡参考信号，并且产生与多个反相器的输出和振荡参考信号之间的振荡频率的差异相对应的下变频信号。计数模块被设计为接收下变频信号并输出与下变频信号的频率相对应的数字计数。
在一些实施例中，传感器读出电路还包括：级联连接的第二多个反相器，其中，所述第二多个反相器的输出被反馈作为所述第二多个反相器的输入，并且所述振荡参考信号是所述第二多个反相器的输出。
在一些实施例中，所述混频器包括触发器，其中，所述触发器具有连接至所述振荡参考信号的时钟输入。
在一些实施例中，所述计数模块包括：与门，被配置为接收所述下变频信号和时钟信号，并且被配置为输出计数信号；以及数字计数器，被配置为接收所述计数信号并且输出所述数字计数。
在一些实施例中，所述时钟信号具有介于5KHz和50KHz之间的频率。
应当理解，详细描述部分，而不是公开部分的摘要旨在用于解释权利要求。公开部分的摘要可以阐述发明人所预期的本发明的一个或多个但不是全部的示例性实施例，因此，不旨在以任何方式限制本发明和相关权利要求。
应当理解，本文的措辞或术语是为了描述而不是限制的目的，从而使得本说明书的术语或措辞由相关领域的技术人员在本文中根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应该由上述示例性实施例中的任何一个限制，而是应根据所附权利要求及其等同物来限定。

Claims (10)

1.一种传感器读出电路，包括：
级联连接的多个逻辑门，其中，每个逻辑门均包括至少一个bioFET传感器；
延迟提取器，被配置为基于所述多个逻辑门的输出信号和参考信号之间的时间差产生脉冲宽度信号；以及
计数模块，被配置为接收所述脉冲宽度信号并且输出与所述脉冲宽度信号的宽度相对应的数字计数。
2.根据权利要求1所述的传感器读出电路，还包括：级联连接的第二多个逻辑门，其中，所述参考信号是所述第二多个逻辑门的输出。
3.根据权利要求2所述的传感器读出电路，其中，级联连接的所述多个逻辑门的输入和级联连接的所述第二多个逻辑门的输入连接在一起以接收相同的输入信号。
4.根据权利要求1所述的传感器读出电路，其中，所述多个逻辑门包括多个反相器。
5.根据权利要求1所述的传感器读出电路，其中，所述延迟提取器包括异或逻辑门。
6.一种传感器读出电路，包括：
级联连接的多个反相器，每个反相器均包括至少一个bioFET传感器，其中，所述多个反相器的输出被反馈作为所述多个反相器的输入；以及
计数模块，被配置为接收多个所述反相器的输出，并输出与多个所述反相器的输出的频率相对应的数字计数。
7.根据权利要求6所述的传感器读出电路，其中，
与门，被配置为接收所述多个反相器的输出和时钟信号，并且输出计数信号；以及
数字计数器，被配置为接收所述计数信号并且输出所述数字计数。
8.根据权利要求7所述的传感器读出电路，其中，所述时钟信号具有介于50kHz和150kHz之间的时钟频率。
9.一种传感器读出电路，包括：
级联连接的多个反相器，每个反相器均包括至少一个bioFET传感器，其中，所述多个反相器的输出被反馈作为所述多个反相器的输入；
混频器，被配置为接收所述多个反相器的输出和振荡参考信号，并且被配置为产生与所述多个反相器的输出与所述振荡参考信号之间的振荡频率的差异相对应的下变频信号；以及
计数模块，被配置为接收所述下变频信号并且输出与所述下变频信号的频率相对应的数字计数。
10.根据权利要求9所述的传感器读出电路，还包括：级联连接的第二多个反相器，其中，所述第二多个反相器的输出被反馈作为所述第二多个反相器的输入，并且所述振荡参考信号是所述第二多个反相器的输出。
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