CN109276348A - 用于封装骨材料的骨植入物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于封装骨材料的骨植入物。骨植入物包括网状物，所述网状物具有内表面和与内表面相对的外表面。内表面构造成当网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料。多个突出物设置在网状物的内表面的至少一部分上或其中。多个突出物从网状物的内表面的至少一部分延伸，并且构造成接合处于闭合构造的网状物的内表面的区段、或网状物的外表面的区段、或者网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装骨材料。本发明还提供了制备骨植入物的托盘、试剂盒和方法。

Description

用于封装骨材料的骨植入物

背景技术

骨移植物和骨替代材料在整形外科医学中的使用是已知的。尽管骨创伤能够再生而不形成瘢痕组织，但骨折和其它整形外科损伤花费很长时间愈合，在此期间骨无法 独立支持生理负荷。经常需要金属销、螺钉、杆、板和网状物来替代受损骨的机械功 能。然而，金属明显比骨骼更坚硬。使用金属植入物可导致由于应力遮挡在植入部位 周围的骨密度降低。生理应力和腐蚀可促使金属植入物断裂。不同于通过重塑可使小 损伤裂缝愈合以预防更广泛的损害和断裂的骨骼，受损的金属植入物只能被更换或去 除。机体的自然细胞愈合和重塑机制协调通过破骨细胞的骨和骨移植物去除以及通过 成骨细胞的骨形成。

常规地，通过用骨移植物填充骨修复部位来实现骨组织再生。随着时间过去，骨移植物被宿主并入，并且新的骨重塑骨移植物。为了放置骨移植物，通常使用整体式 骨预形成的移植物或在载体中形成包含颗粒状骨的骨植入物。一般地，所形成的植入 物无论是整体的还是在载体中颗粒状的，在植入时基本上是固体，并且因此不符合植 入部位。植入物在植入时也是基本上完成的，并且因此提供很少的例如通过添加自体 移植物或改变植入物形状的定制能力。

骨移植物的使用一般受到移植物的可用形状和大小的限制。此外，使用皮质骨的骨移植物由于其有限的孔隙率而缓慢地重塑。传统的骨替代材料更快地重塑，但不能 立即提供机械支持。另外，虽然骨替代材料可用于自行填充奇怪形状的骨缺损，但这 种材料也不适合包裹骨或使骨表面重建。

因此，提供可填充有骨材料(例如，天然骨颗粒和/或合成骨颗粒)，并且可容易 地密封并在手术部位处植入的骨植入物将是有益的。可根据骨缺损的大小和形状以及 要使用的骨材料类型定制的骨植入物将是期望的。与填充和植入这些骨植入物有关的 试剂盒和方法也是期望的。

发明内容

本发明提供了骨植入物，其可填充有骨材料，并且可容易地密封并在手术部位处植入。骨植入物可根据骨缺损的大小和形状以及要使用的骨材料类型进行定制。本发 明还提供了与填充和植入这些骨植入物有关的试剂盒和方法。

在一个实施例中，本发明提供了用于封装骨材料的骨植入物。骨植入物包括网状物，所述网状物具有内表面和与内表面相对的外表面。内表面构造成当网状物的内表 面处于打开构造时接收骨材料。多个突出物设置在网状物的内表面的至少一部分上或 其中。多个突出物从网状物的内表面的至少一部分延伸，并且构造成接合处于闭合构 造的网状物的内表面的区段、或网状物的外表面的区段、或者网状物的内表面和外表 面的两个区段，以便封装骨材料。

在一个实施例中，本发明提供了用于在骨植入物中填充骨材料的试剂盒。试剂盒包括骨植入物，所述骨植入物包括网状物，所述网状物具有内表面和与内表面相对的 外表面。内表面构造成当网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料。多个突出物设 置在网状物的内表面的至少一部分上或其中。多个突出物从网状物的内表面的至少一 部分延伸，并且构造成接合处于闭合构造的网状物的内表面的区段、或网状物的外表 面的区段、或者网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装骨材料。还提供了托 盘，所述托盘具有近端、远端和设置在其间的纵向凹部。纵向凹部构造成接收处于打 开构造的网状物，以允许骨材料填充到骨植入物内。

在一个实施例中，本发明提供了在手术部位处植入骨植入物的方法。该方法包括提供骨植入物，所述骨植入物包括网状物，所述网状物具有内表面和与内表面相对的 外表面，所述内表面构造成当网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料；多个突出 物，所述多个突出物设置在网状物的内表面的至少一部分上或其中，所述多个突出物 从网状物的内表面的至少一部分延伸，并且构造成接合处于闭合构造的网状物的内表 面的区段、或网状物的外表面的区段、或者网状物的内表面和外表面的两个区段，以 便封装骨材料；通过使网状物以打开构造取向，将骨材料放置在网状物的内表面中； 通过使网状物以闭合构造取向，将骨材料封装在网状物中；并且将骨植入物放置在手 术部位处，由此在手术部位处植入骨植入物。

虽然公开了多个实施例，但根据与附图结合阅读的下述详细描述，本申请的另外其它实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。如显而易见的，本公开内容能够具 有在各个明显方面的修改，所有修改都不背离本公开内容的精神和范围。相应地，详 细描述本质上视为说明性的而不是限制性的。

附图说明

根据由下述附图伴随的具体描述，本公开内容将变得更加明显。

图1示出了用于封装骨材料的骨植入物的透视图。骨植入物包括网状物，所述网状物具有内表面和与内表面相对的外表面。内表面构造成当网状物的内表面处于打开 构造时接收骨材料。多个突出物设置在网状物的内表面上或其中。多个突出物从网状 物的内表面延伸，并且构造成接合处于闭合构造的网状物的内表面的区段、或网状物 的外表面的区段、或者网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装骨材料。

图2示出了用于封装骨材料的骨植入物的透视图，类似于图1的骨植入物。骨植 入物还包括在内表面的区段中或内表面的区段上的多个凹部，所述多个凹部构造成与 内表面的多个突出物配合。

图3示出了用于封装骨材料的骨植入物的透视图，类似于图1的骨植入物。多个 突出物交替地设置在内表面上或内表面中的离散区域处。

图4示出了用于封装骨材料的骨植入物的透视图，类似于图1的骨植入物。网状 物包括刻痕线或分离辅助线，使得使用者可在填充之前或填充之后容易地撕裂网状物 和/或设定网状物的大小。

图5A示出了处于闭合构造的托盘的俯视图。托盘具有近端、远端和设置在其间 的纵向凹部。纵向凹部构造成接收包括处于打开构造的网状物的骨植入物，以允许骨 材料填充到骨植入物内。

图5B示出了处于闭合构造的图5A的托盘的俯视图，其中端部打开。

图6A示出了图5A的托盘的正视图，所述托盘处于打开构造并且设置有骨植入物，所述骨植入物包括具有多个突出物和骨材料的网状物。

图6B示出了图5A的托盘的正视图，所述托盘处于打开构造并且设置有骨植入物，所述骨植入物包括具有多个突出物、多个凹部和骨材料的网状物。

图6C示出了图5A的托盘的透视图，所述托盘处于部分闭合构造并且设置有骨植入物，所述骨植入物包括具有多个突出物和骨材料的网状物。

图7A示出了形成为所选形状的6A所示的骨植入物的透视图。

图7B示出了形成为所选形状的6A所示的骨植入物的透视图。

应理解，图不是按比例绘制的。此外，图中物体之间的关系可能不是按比例的， 并且实际上可具有关于大小的相反关系。图旨在使所示每个物体的结构得以理解和变 得清楚，因此，一些特征可放大以便示出结构的特定特征。

具体实施方式

定义

为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的数量、材料的百分比或比例、反应条件以及其它数值的所有数字 应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。类似地，当值表示为近似值时，通过使用先 行词“约”，应理解，该特定值形成其为所述值的+/-10％的另一个实施例。相应地，除 非有相反指示，否则在下述说明书和所附权利要求中阐述的数字参数是近似值，其可 根据寻求通过本公开内容获得的所需性质而变化。至少，而不是作为将等同原则的应 用限制于权利要求的范围的尝试，每个数字参数至少应该按照所报告的有效数字的数 目和通过应用普通舍入技术来解释。此外，如在说明书以及包括所附权利要求中使用 的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数，并且对特定数值的提及至少包括 该特定值，除非上下文另有明确说明。范围在本文中可表达为从“约”或“大约”一个特 定值和/或到“约”或“大约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施例包括从 一个特定值和/或到另一个特定值。

尽管阐述本申请的广泛范围的数目范围和参数是近似值，但在具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含必然来源于其各自的测试测量 中发现的标准差的某些误差。此外，本文公开的所有范围都应理解为涵盖其中包含的 任何和所有子范围。例如，“1至10”的范围包括最小值1和最大值10之间(且包括) 的任何和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任 何和所有子范围，例如5.5至10。

生物活性剂或生物活性化合物在本文中用于指改变、抑制、激活或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可包括但不限于成骨或软骨形 成蛋白质或肽、抗AIDS物质、抗癌物质、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒物质、酶抑 制剂、激素、神经毒素、阿片样物质、催眠药、抗组胺药、润滑剂、镇静剂、抗惊厥 药、肌肉松弛剂和抗帕金森物质、抗痉挛药和肌肉收缩剂包括通道阻滞剂、缩瞳药和 抗胆碱能药、抗青光眼化合物、抗寄生虫药和/或抗原生动物化合物、细胞-细胞外基 质相互作用的调节剂包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子、血管扩张剂、DNA、RNA或 蛋白质合成抑制剂、抗高血压药、镇痛药、解热药、甾体和非甾体抗炎药、抗血管生 成因子、血管生成因子、抗分泌因子、抗凝血剂和/或抗血栓形成剂、局部麻醉药、眼 药、前列腺素、抗抑郁药、抗精神病物质、止吐药和显像剂。在某些实施例中，生物 活性剂是药物。生物活性剂还包括RNA如siRNA和破骨细胞刺激因子。在一些实施 例中，生物活性剂可为停止、去除或降低骨生长抑制剂活性的因子。在一些实施例中， 生物活性剂是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或者其片段或衍生物，例如细胞 附着序列，例如RGD。在一些实施例中，生物活性活性物包含营养制品，包括但不限 于维生素A、维生素D、维生素E、维生素K2、异黄酮、乳蛋白质、咖啡因、糖或其 组合。适用于本申请的生物活性剂和特定药物的更完整的列表可在以下中找到： PharmaceuticalSubstances:Syntheses,Patents,Applications by Axel Kleemann and Jurgen Engel,Thieme Medical Publishing,1999；Merck Index:An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals，由Susan Budavari等人编辑，CRC Press,1996；以及UnitedStates Pharmacopeia-25/National Formulary-20，由United States PharmacopeiaConvention,Inc. 出版，Rockville Md.,2001，所述参考文献各自以引用的方式并入本文。

生物相容性，如本文使用的，旨在描述在体内施用时不诱导不期望的长期效应的材料。

骨，如本文使用的，指其为自体、同种异体、异种或转基因起源的皮质、松质或 皮质松质的骨。

骨移植物，如本文使用的，指根据本文所述的实施例制备的任何植入物，并且因此可包括诸如骨材料和骨膜的表达。

脱矿物质的，如本文使用的，指通过从组织例如骨组织中去除矿物质材料而生成的任何材料。在某些实施例中，可将脱矿物质的骨材料加入骨空隙填料中。本文所述 的脱矿物质的骨材料包括含有按重量计小于5％、4％、3％、2％或1％的钙的制剂。部 分脱矿物质的骨(例如，具有按重量计大于5％的钙但含有小于100％的最初起始钙量 的制剂)也视为在本公开内容的范围内。在一些实施例中，部分脱矿物质的骨含有大 于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的最初起始钙量。在一 些实施例中，脱矿物质的骨具有小于95％的其最初矿物质含量。在一些实施例中，脱 矿物质的骨具有小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、 45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的其最初矿物质含量。脱矿物 质的旨在涵盖这样的表达如“基本上脱矿物质的”、“部分脱矿物质的”、“表面脱矿物质 的”和“完全脱矿物质的”。在一些实施例中，骨的部分或全部表面可为脱矿物质的。例 如，骨材料的部分或全部表面可脱矿物质至约100至约5000微米、或约150微米至约 1000微米的深度。在一些实施例中，骨材料的部分或全部表面可脱矿物质至约100、 150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、 900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、 1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、 2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、 2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、 3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、 4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、 4800、4850、4900、4950到约5000微米的深度。如果需要，则骨材料可包含脱矿物 质的材料。

部分脱矿物质的骨旨在指具有按重量计大于5％的钙但含有小于100％的最初起始钙量的制剂。在一些实施例中，部分脱矿物质的骨包括5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、 50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、 69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、 88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99％的最初起始钙量。

在一些实施例中，脱矿物质的骨可表面脱矿物质约1-99％。在一些实施例中，脱矿物质的骨是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、 38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、 57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、 76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、 95、96、97、98和/或99％表面脱矿物质的。在各种实施例中，脱矿物质的骨可表面 脱矿物质约15-25％。在一些实施例中，脱矿物质的骨是15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24和/或25％表面脱矿物质的。

脱矿物质的骨基质(DBM)，如本文使用的，指通过从骨组织中去除矿物质材料而生成的任何材料。在一些实施例中，如本文使用的，DBM组合物包括含有按重量计小 于5％的钙，且在一些实施例中小于1％的钙的制剂。在一些实施例中，DBM组合物 包括含有按重量计小于5、4、3、2和/或1％的钙的制剂。在其它实施例中，DBM组 合物包含部分脱矿物质的骨(例如具有按重量计大于5％的钙但含有小于100％的最初 起始钙量的制剂)。

骨传导性，如本文使用的，指物质充当骨可沿其生长的模板或物质的能力。

成骨性，如本文使用的，指含有能够分化成骨组织的活细胞的材料。

骨诱导性，如本文使用的，指能够从宿主募集具有刺激新骨形成潜力的细胞的品质。可诱导动物的软组织中的异位骨形成的任何物质都视为骨诱导性的。例如，当根 据Edwards等人，“Osteoinduction of Human Demineralized Bone:Characterization in aRat Model,”Clinical Orthopaedics&Rel.Res.,357:219-228，1998年12月(以引用的方式并入本文)的方法测定时，大多数骨诱导性材料在无胸腺大鼠中诱导骨形成。

表面脱矿物质的，如本文使用的，指具有至少约90重量百分比的其最初无机矿物质含量的骨衍生元素。在一些实施例中，表面脱矿物质的含有至少约90、91、92、93、 94、95、96、97、98和/或99重量百分比的其最初无机材料。如本文使用的，表达“完 全脱矿物质的”指含有小于8％的其原始矿物质含量的骨。在一些实施例中，完全脱矿 物质的含有约小于8、7、6、5、4、3、2和/或1％的其最初矿物质含量。

如应用于本申请的DBM纤维的表达“平均长度/平均厚度比”意指纤维的最长平均尺寸(平均长度)/其最短平均尺寸(平均厚度)比。这也被称为纤维的“纵横比”。

纤维状，如本文使用的，指其纤维的平均长度/平均厚度比或纵横比为约50:1至约1000:1的骨元件。在一些实施例中，纤维的平均长度/平均厚度比或纵横比为约50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、175:1、200:1、225:1、250:1、275:1、300:1、325:1、350:1、 375:1、400:1、425:1、450:1、475:1、500:1、525:1、550:1、575:1、600:1、625:1、650:1、 675:1、700:1、725:1、750:1、775:1、800:1、825:1、850:1、875:1、900:1、925:1、950:1、 975:1和/或1000:1。在总体外观上，纤维骨元件可被描述为骨纤维、丝线、窄条或薄 片。通常，当生产薄片时，它们的边缘趋于朝向彼此卷起。纤维骨元件在外观上可基 本上是线性的，或者它们可卷绕成类似于弹簧。在一些实施例中，骨纤维具有不规则 形状，包括例如线形、蛇形或弯曲形状。骨纤维是脱矿物质的，然而当对于特定实施 例期望时，可保留一些最初矿物质含量。在各种实施例中，骨纤维是矿物质化的。在 一些实施例中，纤维是脱矿物质和矿物质化的组合。

非纤维状，如本文使用的，指具有的平均宽度基本上大于纤维骨元件的平均厚度、或具有小于约50:1至约1000:1的纵横比的元件。非纤维性骨元件以基本上规则的方 式或特定构造成形，例如三棱柱、球体、立方体、圆柱体和其它规则形状。相反，颗 粒例如碎片、破片或粉末具有不规则或随机的几何形状。应该理解，在本申请的元件 生产中将发生尺寸上的一些变化，并且证实这种尺寸上的这种变化的元件在本申请的 范围内，并且在本文中旨在被理解为在由表达“大多数不规则的”和“大多数规则的”确 认的边界内。

术语“骨紧固件”或“多个骨紧固件”指多轴螺钉、单轴螺钉、固定轴螺钉、矢状调节螺钉、横向矢状调节螺钉、椎弓根螺钉、单面螺钉、小面螺钉、组织穿透螺钉、常 规螺钉、膨胀螺钉、柱、tac、缆绳和/或缝合线(例如线/聚合物)。

骨植入物、装置、试剂盒和方法可用于治疗脊柱病症，例如退行性椎间盘疾病、 椎间盘突出、骨质疏松症、腰椎滑脱、狭窄、脊柱侧凸和其它弯曲异常、脊柱后凸、 肿瘤和骨折。骨植入物、装置、试剂盒和方法可与其它骨骼和骨相关应用一起使用， 包括与诊断和治疗相关的那些应用。它们也可替代地用于患者处于俯卧位或仰卧位的 手术治疗中，和/或采用对于脊柱以及在其它身体区域中的各种手术入路，包括前部、 后部、后中线、直接外侧、后外侧和/或前外侧入路。骨植入物、装置、试剂盒和方法 还可替代地用于治疗脊柱的腰部、颈部、胸部、骶骨和骨盆区域的手术操作中。它们 也可对动物、骨模型和其它无生命基质使用，例如在训练、测试和示范中。

在各种实施例中，骨植入物包含生物可降解的网状物，其包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、 D,L-丙交酯-共-ε-己内酯、D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、L-丙交酯-共-ε-己内酯 或其组合。

在一些实施例中，提供了骨植入物，其包含具有嵌入网状物的织造物或针织物内的钩型聚合物特征的网状物。钩状物提供了植入物直径和宽度中的灵活性，并且可在 不同的直径下在自身上密封和关闭。任何完全可吸收的材料可用于制造网状物，例如 可吸收聚合物，例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、 聚对二氧环己酮(PDO)、同种异体胶原、异种胶原、陶瓷或其组合。网状物可由其为 单丝或多丝的纱线制成，并且网状物可使用针织、织造、非织造例如毡制或点粘合制 造，或用增材制造方法(例如3D打印)制造。网状物具有的孔径足够大，使得细胞 转运和新骨形成不受阻。然而，孔径足够小以在植入位点处充分含有移植物材料。骨 植入物可为各种形状，并且可提供有设计用于减轻术中使用和组装的器械。骨植入物 允许流线组装。骨植入物直径和宽度的定制使得骨植入物能够用于使用较小移植物尺 寸的各种骨融合修复手术中，例如微创中线腰椎融合术、颈椎后路融合术和口腔颌面 部修复手术。

在一些实施例中，提供网状物，其形成为双层封套，其中四个侧面中的两个在制造期间关闭。关闭的侧面可通过例如超声波焊接、热封或缝合连接。通过提供构造用 于放置骨材料(例如，骨移植物)的预成形凹处，四个侧面中的两个被关闭简化了组 装。

在一些实施例中，提供了在用骨材料填充网状物时保持网状物的装置。该装置可为托盘，并且可在将骨材料放入网状物内的过程中以竖直构造定位。托盘可为包括中 央沟槽的热成型托盘。托盘可以是或可不是用于骨植入物的无菌包装的部分。托盘还 可包括突出物或其它特征，以将骨植入物夹持和/或保持在所需空间布置中。

骨植入物

参考图1-4和6A至7B，提供了骨植入物10，所述骨植入物10是可定制的、自 密封的并且构造用于密封和封装骨材料12，如本文所述。骨植入物构造成对于特定手 术部位切割且成形为任何尺寸和直径。本文所述的骨材料可被网状物14完全或部分地 封装。

例如，骨植入物构造用于微创中线腰椎融合术、颈椎后路融合术和口腔颌面部修复手术中。骨植入物还可用于治愈椎体压迫性骨折、椎间融合术、另外的微创性手术、 后外侧融合手术、成人或小儿脊柱侧凸的矫正、治疗长骨缺损、骨软骨缺损、嵴增高 (牙齿/颅颌面，例如无牙颌患者)、在创伤板下、胫骨坪缺损、填充骨囊肿、创伤愈 合、在创伤周围、外形修整(美容/塑料/重建手术)及其它用途。

骨植入物包括网状物14，所述网状物14具有内表面16和与内表面相对的外表面18。内表面构造成当网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料，如图6A和6B所示。 网状物的内表面包括远端20和近端22，并且纵向轴线A设置在近端和远端之间，如 图6A所示。

网状物可由其为单丝或多丝的纱线制成，并且纱线可为针织、织造、非织造形状记忆、毡制、点粘合、添加剂制造例如3D打印的或其组合。可选择织造图案以对网 状物赋予柔性和可拉伸特征。

网状物可具有约8至约400根单丝例如纤维/英寸的织造密度。网状物可具有以下织造密度：约8至约375根单丝纤维/英寸、约8至约350根纤维/英寸、约8至约300 根纤维/英寸、约8至约250根纤维/英寸、约8至约200根纤维/英寸、约20至约350 根纤维/英寸、约20至约300根纤维/英寸、约20至约250根纤维/英寸、约20至约 200根纤维/英寸、约50至约350根纤维/英寸、约50至约300根纤维/英寸、约50至 约250根纤维/英寸、约50至约200根纤维/英寸、约100至约350根纤维/英寸、约 100至约300根纤维/英寸、约100至约250根纤维/英寸、或约100至约200根纤维/ 英寸。网状物可具有约8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、 75、80、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、 160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、 235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、 310、315、320、325、330、335、340、345至约350根纤维/英寸的织造密度。

网状物可为可吸收的并且可由包括但不限于如下的材料制成：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、同种异体胶原、 异种胶原、陶瓷中的至少一种或其组合。当由可吸收的材料形成时，网状物可在2周 内、在4周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32 周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内或任何其它合适的 时帧内基本上再吸收。

基于所需释放特征可选择或调整网状物的材料和构造。可调节的网状物的具体性质包括厚度、渗透性、孔隙率、强度、柔性和/或弹性。在一些实施例中，网状物的厚 度和孔隙率可促成其强度、柔性和弹性。在一些实施例中，网状物可由湿软的、可塑 的、粘性的和/或发粘的材料制成，以促成将骨植入物放置和包装到手术部位。

用于制备网状物的聚合物的平均分子量可为约1,000至约10,000,000；或约1,000至约1,000,000；或约5,000至约500,000；或约10,000至约100,000；或约20,000至 50,000g/mol。在一些实施例中，聚合物的分子量为1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、 6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、 45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、 95,000、100,000、125,000、150,000、175,000、200,000、225,000、250,000、275,000、 300,000、325,000、350,000、375,000、400,000、425,000、450,000、475,000、500,000、 525,000、550,000、575,000、600,000、625,000、650,000、675,000、700,000、725,000、 750,000、775,000、800,000、825,000、850,000、875,000、900,000、925,000、950,000、 975,000和/或1,000,000道尔顿。

网状物可具有不同程度的渗透性。它可为可渗透的、半渗透的或不可渗透的。渗透性可与细胞、液体、蛋白质、生长因子、骨形态发生蛋白或其它物质有关。网状物 可为可1至约30％可渗透的、约30至约70％可渗透的、或约70至约95％可渗透的。 网状物可为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90、95、96、97、98或99％可渗透的。在替代实施例中，网状物可包括基本上固 体的结构，例如具有腔室的聚合物结构或纺茧。

网状物可为多孔网状物，使得可发生流体转移和细胞浸润，使得成骨细胞可制造骨移植物。多孔网状物可具有约1微米至约2000微米、约1微米至约1500微米、约 1微米至约1000微米、约1微米至约500微米、约1微米至约250微米、约100微米 至约2000微米、约150至约1500微米、约200至约1000微米、约250至约500微米 的孔径。在一些实施例中，孔径可为约1、10、20、50、80、100、120、150、180、 200、220、250、280、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、 850、900、950、1000、1250、1450、1650、1850和/或2000微米。

多个突出物例如钩状物24设置在网状物的内表面的至少一部分上或其中。钩状物从网状物的内表面的至少一部分延伸，并且构造成当网状物处于闭合构造时，接合网 状物的内表面的区段、或网状物的外表面的区段、或者网状物的内表面和外表面的两 个区段，以便封装骨材料(例如，闭合构造显示于图7A和7B中)。

如图1所示，每个钩状物包括近端26和远端28。远端被固定在网状物的内表面 的至少一部分上或其中，并且远端接合设置在网状物的相对内表面的至少一部分上或 其中的一个或多个突出物、或者包含织造物的网状物的区段、或者设置在网状物中或 网状物上的多个凹部，如本文所述。钩状物可由与网状物相同的材料或与网状物不同 的材料制备，并且可在网状物的织造物中交织。可替代地，钩状物由与网状物相同的 材料形成，并且设置在网状物的内表面上。在网状物经由涂布、3D打印和/或丝网印 刷制造后，钩状物也可加入网状物或网状物的整个内表面或网状物的内表面的一部分 中。

多个突出物也可为齿、长钉、倒钩、小隆起物、叉状物、夹子、骨刺、羽毛管、 销或其组合。这些突出物可接触网状物的相对表面，并且在与网状物的相对表面接触 时密封网状物。在一些实施例中，多个突出物的密度可为约1至约500个突出物/英寸、 约1至约400个突出物/英寸、约1至约350个突出物/英寸、约1至约300个突出物/ 英寸、约1至约250个突出物/英寸、约1至约200个突出物/英寸、约1至约150个 突出物/英寸、约1至约100个突出物/英寸、或约1至约50个突出物/英寸。在一些实 施例中，多个突出物的密度可为约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、 260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490至约500个突出物/英寸。多个突出 物的密度在网状物的内表面各处可为均匀的，或者可为不均匀的。

多个突出物各自可具有在一些实施例中，约0.001毫米(mm)至约4mm、约0.005mm至约3mm、或约0.01mm至约2mm的选择长度L₁。多个突出物各自可具有约0.001、 0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、 0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、 1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、 3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9至约4mm的选择长度。多个突出物各自可具有 相同或不同的长度。

多个突出物各自可具有在一些实施例中，约0.001至约1mm、约0.003mm至0.05 mm、或约0.005mm至约0.08的选择宽度W₁，包括或排除包括钩状物部分的近端。 在一些实施例中，多个突出物各自可具有约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、 0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、 0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9至约1mm的选择宽度，包括或排除包括钩状物部分 的近端。多个突出物各自可具有相同或不同的宽度。

突出物构造用于与相对的突出物配合接合。例如，固定在网状物的内表面的至少一部分上或其中的多个突出物，经由其近端与多个突出物的近端或多个突出物之间的 间隙可滑动地接合，所述多个突出物设置在网状物的相对内表面的至少一部分上或其 中(图1和图3)、或者包括织造物的区段、或者设置在网状物中或网状物上多个凹部 30(图2)。在一些实施例中，相对的多个突出物滑动，并且以2个突出物与1个突出 物接合、3个突出物与1个突出物接合、4个突出物与2个突出物接合和/或1个突出 物与1个突出物接合配合地接合。

如上所述，多个突出物是柔性的，以便促进配合接合。多个突出物的柔性通过拉伸弹性或其弹性模量来测量。在一些实施例中，多个突出物具有约1x 10²至约6x 10⁵ dyn/cm²、或2x 10⁴至约5x 10⁵dyn/cm²、或5x 10⁴至约5x 10⁵dyn/cm²的弹性模量。

突出物与相对突出物和/或凹部的配合接合可具有约20至约400牛顿(N)、约50 至约350N、约50至约300N、约75至约300N、约75至约200N、或约100至约150 N的附着强度，例如抗剪强度、侧向剪切和/或剥离强度。突出物与相对突出物和/或凹 部的配合接合可具有约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、 90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、 240、250、260、270、280、290至约300N的附着强度，例如抗剪强度、侧向剪切和/ 或剥离强度。

在图1-3中，左侧示出了对网状物的打开或部分打开构造，并且将骨材料12填充到网状物内。图1-3，右侧示出了对网状物的闭合构造，并且骨材料12被网状物封装。

在一些实施例中，如图1、5A、6A和6B所示，多个突出物设置在网状物的整个 内表面上或其中。在一些实施例中，多个突出物设置在网状物的内表面的离散区域中 或其上，如图3所示。例如，在图3中，多个突出物与网状物的边缘相邻设置。通过 将在离散区域处的相对突出物放在一起，并且对这些区域施加压力以密封网状物并且 将骨材料封装或部分封装在网状物内，将网状物手动或机器密封，如图3的右侧上所 示。

如图2和6B所示，网状物的内表面的区段也可包括构造成与多个突出物配合的 多个凹部。多个凹部可为环、凹痕、洞、凹槽、凸舌、垫圈或通道，其在网状物的内 表面或外表面的区段中或其上由网状物的纱线制成。多个凹部也可由通过纱线的织造 物产生的空隙限定。

多个凹部的密度可为约1至约500个凹部/英寸、约1至约400个凹部/英寸、约1 至约350个凹部/英寸、约1至约300个凹部/英寸、约1至约250个凹部/英寸、约1至 约200个凹部/英寸、约1至约150个凹部/英寸、约1至约100个凹部/英寸、或约1至约 50个凹部/英寸。多个凹部的密度可为约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、 270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、 430、440、450、460、470、480、490或500个凹部/英寸。多个凹部的密度在网状物的 内表面各处可为均匀的，或者可为不均匀的。

如图2所示，多个凹部可各自具有例如0.001mm至约5mm、约0.005mm至约4mm、 约0.05mm至约3mm、约0.05mm至约2mm、或约0.5mm至约1mm的选择直径 D1。多个凹部各自的直径可为0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、 0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、 0.6、0.7、0.8、0.09、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、 2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4或5mm。

在一些实施例中，多个突出物可为钩状物，并且多个凹部可为环，类似于可替代地，钩状物和环配合是可吸收的

多个突出物和多个凹部可以如下这样的方式形成：使得它们位于网状物的内表面和/或外表面的不同平面、部分和/或区段中。多个突出物和/或多个凹部可相对于彼此 在不同的平面中指向，或者它们可位于相对于它们设置在其上的内表面或外表面的区 段或一部分那种的不同水平上设置的平面中。多个突出物和/或凹部可以诸如簇、条、 锯齿形和/或波的图案设置在网状物的内表面中或网状物的内表面上。

网状物可在闭合构造下折叠，以便将骨材料封装在网状物的内表面内。网状物可在制造过程中或手术操作之前手动或机械地折叠。在一些实施例中，网状物的内表面 可包括从内表面的远端延伸到近端的折线。折线构造成形成接收骨材料的区室。如图 7B所示，网状物还构造成在骨材料上滚动内表面的区段，以封装骨材料。

如图1至3所示，提供了从网状物的内表面的远端延伸到近端的区室32。区室构 造成接收骨材料。在一些实施例中，多个突出物和/或多个凹部设置在包括构成区室的 位置的整个内表面上，如图1和2所示。如图3所示，在一些实施例中，构成区室的 内表面的位置不具有多个突出物中的任一个。因此，在一些实施例中，网状物可具有 没有任何突出物的隔间，这是用于将骨材料设置在其中的填充空间。

如图1-3所示，网状物的外表面具有第一边缘34和第二边缘36。第一边缘与第 二边缘相邻，以与网状物的内表面形成密封。外表面包括第三边缘38和第四边缘40。 第一边缘与第二边缘相邻，第二边缘与第三边缘相邻，并且第四边缘与第一边缘相邻。 每个边缘构造成与内表面形成密封，并且第三边缘和第四边缘可通过多个突出物和/ 或多个凹部的接合而被密封。例如，如图3所示，多个突出物设置在内表面的离散区 域中，例如内表面的边缘上，以将外表面的第三边缘和第四边缘密封到内表面，从而 将网状物置于闭合构造。在闭合构造中，骨材料变得被封装在网状物的内表面/区室内。 至少第一边缘和第二边缘通过超声波焊接、热封或缝合被密封。然而，第三表面和/ 或第四表面也可通过这些技术被密封。

网状物的边缘形成口袋或封套形状，其包括构造用于处置骨材料的区室。口袋或封套形状包括通过密封的第一边缘和第二边缘形成的开口42。开口可为V形的。开口 也可通过第一边缘、第二边缘和第三边缘的密封形成。

在一些实施例中，网状物可完全封装骨材料，其中网状物包围整个骨材料(例如骨颗粒、骨水泥等)，以完全封装其。在一些实施例中，网状物可部分封装骨材料(例 如，骨颗粒、骨水泥等)，其中网状物包围骨材料的一部分，留下未被网状物封装的骨 材料的一部分。

骨植入物的骨材料可包括完全脱矿物质的骨纤维和表面脱矿物质的骨碎片。骨材料还可包括纤维、粉末、碎片、三棱柱、球体、立方体、圆柱体、碎片或者具有不规 则或随机几何形状的其它形状。这些可包括例如“基本上脱矿物质的”、“部分脱矿物质 的”或“完全脱矿物质的”皮质和/或松质骨。这些也包括表面脱矿物质，其中骨构建体 的表面是基本上脱矿物质的、部分脱矿物质的、或完全脱矿物质的，而骨构建体的主 体是完全矿物质化的。

在一些实施例中，骨植入物构造成自密封的，并且经由化学融合、热处理、自熔 材料、自粘合材料、粘合剂或其组合来密封且封装骨材料。在一些实施例中，可使用 的粘合剂包括但不限于氰基丙烯酸酯(例如，氰丙烯酸丁酯，B Braun，其为2-氰基丙 烯酸正丁酯；或Dermabond，其为2-氰基丙烯酸辛酯)、基于环氧的化合物、牙科树 脂密封剂、牙科树脂粘固剂、玻璃离聚物粘固剂、聚甲基丙烯酸甲酯、明胶-间苯二酚 -甲醛胶、基于胶原的胶、无机粘结剂如磷酸锌、磷酸镁或其它基于磷酸盐的粘固剂、 羧酸锌、L-DOPA(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)、蛋白质、碳水化合物、糖蛋白、粘多糖、 其它多糖、水凝胶、基于蛋白质的粘结剂如纤维蛋白胶和贻贝衍生的粘合蛋白、以及 任何其它合适的物质。在一些实施例中，骨植入物可通过机械手段例如拉链、缝合线、 U形钉、销、钩扣、夹子或其组合得以密封。

试剂盒

现在参考图5A至图6C，提供了试剂盒44用于在骨植入物，例如图1-3和6A至 7B中所述的植入物10中填充骨材料。如图1-3(左侧)和6A至6C所示，当网状物 14处于打开或部分打开构造时，试剂盒用于用骨材料12填充骨植入物。试剂盒可与 骨植入物一起使用，所述骨植入物构造用于微创中线腰椎融合术、颈椎后路融合术和 口腔颌面修复手术。试剂盒还可与用于治愈以下的骨植入物一起采用：椎体压迫性骨 折、椎间融合术、另外的微创性手术、后外侧融合手术、成人或小儿脊柱侧凸的矫正、 治疗长骨缺损、骨软骨缺损、嵴增高(牙齿/颅颌面，例如无牙颌患者)、在创伤板下、 胫骨坪缺损、填充骨囊肿、创伤愈合、在创伤周围、外形修整(美容/塑料/重建手术) 及其它。

试剂盒包括本文所述的骨植入物10，其包括网状物14，所述网状物14构造成当 网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料12，如图1-3(左侧)和5A-5C所示。试 剂盒包括多个突出物24，所述多个突出物24设置在网状物的内表面16的至少一部分 上或其中，构造成接合处于闭合构造的网状物的内表面的区段、或网状物的外表面18 的区段、或者网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装骨材料，如图1-3(右 侧)和6A-6B所示。

试剂盒还包括具有近端48和远端50的托盘46。托盘可以竖直或水平构造设置， 并且构造成在用骨材料填充网状物期间将骨植入物保持在适当位置。托盘还构造成可 在打开(图6A)和闭合(图5A)构造中移动和折叠，以填充骨植入物并且将骨植入 物置于闭合构造。托盘可由金属、热成型件或聚合物制成，例如聚氨酯、聚脲、聚醚(酰 胺)、PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯类热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、 钛、镍钛诺、具有高的非铁金属含量和低的相对比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃 纤维、塑料、陶瓷或其组合。

当托盘由热成型材料制备时，热成型材料可为丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA、丙烯酸或)、高密度聚乙烯(HDPE)、高抗冲聚苯乙 烯(HIPS)、KYDEX^TM(PMMA/聚氯乙烯(PVC)共混物)、聚碳酸酯(PC)、聚醚酰亚胺(PEI 或)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、热塑性聚 烯烃(TPO)。

托盘也可由包括但不限于如下的记忆形状聚合物制备：聚醚、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚硅氧烷、聚氨酯、聚醚酰胺、聚氨酯/脲、聚醚酯、聚降冰片烯、交联聚合物如 交联聚乙烯和交联聚(环辛烯)、无机-有机杂合聚合物、以及共聚物如聚氨酯/丁二烯共 聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物。记忆形状合金包括但不限于TiNi、CuZnAl和FeNiAl 合金。

纵向轴线A和纵向凹部52设置在近端和远端之间。纵向凹部构造成接收处于打 开构造的网状物，以允许骨材料填充到骨植入物内。托盘的凹部形成用于接收网状物 的狭槽，并且凹部形成骨材料设置在其中的填充区带。纵向凹部可中心定位于托盘。 纵向凹部可替代地为偏移的，或者可存在设置在托盘中的多个纵向凹部，用于放置多 个骨植入物和/或网状物。

纵向凹部可为通道、沟槽、狭槽、一个或多个凹槽、一个或多个凹痕或其组合。 纵向凹部可另外包括紧固元件，例如突出物、夹子、钩状物、脊和/或钩扣，用于将骨 植入物和/或网状物固定在纵向凹部内。纵向凹部可具有如图6C所示，例如约1至约 14mm、约1至约10mm、约1至约8mm、或约1至约6mm的选择深度D₁。深度可为 约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14mm。

第一托盘区段54和第二托盘区段56彼此平行且与纵向凹部相邻。第一托盘区段和第二托盘区段是可移动的，并且构造成如由图6C中的箭头B所示，在向上方向上 平移，以将托盘和/或骨植入物置于闭合构造中，并且如图5A中的箭头C所示，在向 下方向上平移，以将托盘和/或骨植入物置于打开构造中。第一托盘区段包括第一端 58和第二端60，并且第二托盘区段包括第一端62和第二端64。第一托盘区段和第二 托盘区段的第一端在托盘的近端上，并且第一托盘区段和第二托盘区段的第二端在托 盘的远端上。第一托盘区段和第二托盘区段附接到基部66，并且基部可包括脚部68。 在一些实施例中，托盘是平坦的，没有基部，并且第一托盘区段和第二托盘区段是固 定且不可移动的。

当组合时，当处于打开构造时，第一托盘区段和第二托盘区段形成在以下范围内的角度：约20至约180°、约20至约160°、约20至约140°、约20至约90°、约20至约 45°、约45至约160°、约45至约120°、约45至约90°、约60至约180°、约60至约120°、 约60至约90°、约90至约180°、约90至约120°、或约120至约180°。当处于打开构造 时，角度可为约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、 100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175 至约180°。第一托盘区段和第二托盘区段可由使用者手动移动，以将托盘区段设置在 所需角度。在一些实施例中，托盘以选择角度永久变形。

在一些实施例中，第一托盘区段和第二托盘区段可包括设置在托盘区段的外边缘上的密封表面。密封表面构造成在托盘区段的表面上提供另外的抓握，以在骨材料填 充期间进一步将骨植入物固定在合适的位置。密封表面可由橡胶和/或塑料制成,如本 文所述的那些。

托盘可具有图6A所示的选择长度L₂，例如约3英寸至约20英寸、约3英寸至约 15英寸、约3英寸至约10英寸、约5英寸至约20英寸、约5英寸至约15英寸、约5 至约10英寸、约10英寸至约20英寸、约10英寸至约20英寸、或约15英寸至约20英寸。 托盘的长度可为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19或20英寸。

托盘可具有图6C所示的选择宽度W₂，例如约3至约12英寸、约3至约10英寸、 约3至约8英寸、约3至约6英寸、约5至约12英寸、约5至约10英寸、约5至约8英 寸、约8至约12英寸、或约8至约10英寸。托盘可具有约3、4、5、6、7、8、9、10、 11或12英寸的宽度。

当处于水平位置时，托盘可具有图6B所示的选择高度H₁，例如约4英寸至约12英寸、约4英寸至约10英寸、约4英寸至约8英寸、约6英寸至约12英寸、约8 英寸至约10英寸、或约10英寸至约12英寸。托盘的高度可为约4、5、6、7、8、9、10、 11或12英寸。

在一些实施例中，托盘可包括视觉标记，例如使得使用者能够测量置于网状物内的材料的限定体积的标记物。在一些实施例中，托盘可包括长度和/或体积标记物，以 帮助填充网状物。

在各种实施例中，试剂盒可包括另外的零件连同骨植入物和托盘，例如擦拭物、针、测量装置和注射器。试剂盒可包括在第一区室中的网状物。第二区室可包括保持 骨材料、稀释剂和局部化植入物递送所需的任何其它器械的小瓶。第三区室可包括用 于填充骨植入物的托盘。第四区室可包括用于维持植入过程的无菌性的手套、盖布、 伤口敷料和其它手术用品以及说明手册，其可包括显示如何植入骨植入物的图表。第 五区室可包括另外的针、测量装置、紧固件和/或缝合线。每个工具可分开包装在辐射 灭菌的塑料口袋中。第六区室可包括用于射线照相成像的试剂。试剂盒的盖子可包括 植入操作的图示，并且透明塑料盖可放置在区室上以维持无菌性。

网状物

本申请的网状物可由织造丝线制成，所述织造丝线构造成允许细胞向内生长，同时还将骨材料保持在骨植入物的区室内。网状物的丝线可具有约0.01mm至约2.0mm、 约0.05mm至约1.0mm、或约0.1至约0.5mm的预定厚度。丝线的厚度沿着每根丝 线的长度可为均匀的，或跨越每根丝线的长度变化。在一些实施例中，一些丝线具有 比其它丝线更大的厚度。丝线的尺寸可设定为允许丝线之间可定制的孔径。在一些实 施例中，骨植入物构造成促进在手术部位周围的物质和/或材料的转移。在植入手术部 位时，骨植入物可参与、控制或以其它方式调节，或者可允许网状物通过周围材料(例 如细胞或组织)的渗透。

网状物可根据特定应用的需要来设定尺寸。例如，网状物可包括直径在约1mm 至约100mm之间的尺寸。在一些实施例中，网状物包括约5mm、10mm、15mm、 20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、55mm、60mm、65mm、70 mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm或100mm的直径。在一些实施例中， 网状物包括约0.1cm至约10cm之间的长度或深度。在一些实施例中，网状物包括约 1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或10cm的长度或深度。

在一些实施例中，网状物可具有选择的尺寸，例如0.5cm的直径和0.1cm的长度，提供0.02cc的体积。在其它实施例中，网状物可具有1cm的直径和1cm的长度，提 供0.79cc的体积。在另外其它实施例中，网状物袋具有1.5cm的直径和3cm的长度， 提供5.3cc的体积。

网状物的形状、网状物尺寸、厚度和其它结构特征(例如，体系结构)可对于所 需应用进行定制。例如，为了优化通过网状物的细胞或流体迁移，孔径可对于流体的 粘度和表面张力或细胞的大小进行优化。例如，如果细胞要迁移通过网状物，则可使 用大约100-200μm左右的丝线间孔径。在其它实施例中，波浪形丝线可被挤出以具有 较大的峰和波峰，并且孔的尺寸可较大。例如，在一些实施例中，线间的孔径可为约 0.1mm至约5mm、约0.5mm至约3mm、或约1mm至约2mm。网状物的大小可通 过物理织造股线和控制丝线的厚度来控制。

网状物可具有跨越其表面不同程度的渗透性。它可为可渗透的、半渗透的或不可渗透的。渗透性可与细胞、液体、蛋白质、生长因子、骨形态发生蛋白质或其它相关。 在进一步的实施例中，材料可为编织的。

网状物可具有任何适合的定制构造。例如，网状物可具有各种形状，例如环、圆 柱体、笼状物、矩形形状、缝合线状包裹物、连续管或其它构造。网状物可形成为设 计成通过导管或导引管插入的薄管；设计成与脊柱突起相邻安装的矩形形状用于后外 侧脊柱术；立方体；设计为在脊椎体或笼状物之间安装的矩形棱镜样结构用于椎体间 脊柱融合术；管状形状；相对平坦的形状；矩形形状；预成形为在各种植入物周围安 装的结构(例如牙科，具有用于牙科植入物的洞的环状物)；或相对弹性的环状结构， 其将拉伸并随后符合形状(例如在棘突周围安装的橡胶带)。

另外，在一些实施例中，网状物的柔性特征允许网状物被操纵成多个区室。例如，在管状实施例中，通过在一个或多个点处围绕管捆绑绳索，或者通过其它合适的机制 例如卷曲、扭曲、打结、钉住或缝合，可将管形成为多个区室。

在某些实施例中，骨空隙可被含有骨材料的网状物填充。网状物内的区室可至少部分填充有骨修复物质。在各种实施例中，如本文使用的，至少部分填充可意指区室 或中空内部区域的体积百分比是至少70％占据的、至少75％占据的、至少80％占据的、 至少85％占据的、至少90％占据的、至少95％占据的或100％占据的。网状物可插入 缺损中的开口内，直到缺损被基本上填充。在各种实施例中，如本文使用的，基本上 填充可意指缺损的体积百分比是至少70％占据的、至少75％占据的、至少80％占据的、 至少85％占据的、至少90％占据的、至少95％占据的或100％占据的。

在一些实施例中，可标记网状物。这种标记可以任何合适的方式并且在网状物上的任何合适的位置处完成。在一些实施例中，标记可通过使用丝网印刷，使用改变的 织造或打结图案，通过使用不同颜色的丝线或其它手段来完成。标记可指示关于网状 物的信息。这样的信息可包括零件编号、供体ID编号、编号、指示操作中的使用次 序或者植入物尺寸等的文字或用词。在一些实施例中，网状物可为特定颜色，以帮助 在填充之前或填充期间提供网状物的正确取向，并且确认网状物的多个突出物和/或多 个凹部定向为优化其接合。在一些实施例中，网状物的一部分或整个网状物被染成蓝 色、紫色、粉色、橙色、黄色、绿色或红色。

在一些实施例中，网状物可被预切割、穿孔和/或刻痕，使得使用者可在填充之前或填充之后容易地切割网状物、撕裂网状物和/或设定网状物的大小。在一些实施例中， 如图4所示，网状物可具有刻痕线或分离辅助线70，用于网状物的容易撕裂。以这种 方式，网状物可全部在手术部位处使用，或者可由使用者操纵以将网状物分成多个较 小的小片，其中的一些或全部可在单个手术部位或多个不同的手术部位处使用。刻痕 线或分离辅助线赋予使用者基于待填充的缺损的尺寸或操作领域中注意到的其它因 素，方便地调整网状物的尺寸的能力，这可帮助确保使用具有适当尺寸的网状物体积。 例如，这可帮助确保避免使用不适当的过大的网状物，例如，在太多的压迫下将填充 到缺损内的网状物，因此潜在导致网状物中的骨传导性和/或骨诱导性骨材料的空间密 度或浓度的不希望的增加、和/或对周围的软或硬组织产生太多的压迫，或者避免使用 不适当的尺寸不足的网状物，例如将太松散地填充到缺损内的网状物。在一些实施例 中，网状物可用骨材料填充，密封闭合，然后在刻痕线或分离辅助线处撕开。可替代 地，网状物可首先在刻痕线或分离辅助线处撕开，用骨材料填充，然后密封。

在一些实施例中，网状物的一部分或整个网状物可被预折叠和/或含有弯曲区段，所述弯曲区段使得使用者能够从网状物产生预先选择的形状和/或图案。在一些实施例中，网状物可被预折叠和/或含有构造成盒子或管形状的弯曲区段。

网状物可包含在第一区室处的可渗透材料以及在第二区室处的基本上不可渗透的 材料，所述可渗透材料构造用于与骨相邻的放置，所述基本上不可渗透的材料构造用于与软组织相邻的放置。例如，在网状物的第一区域处的丝线之间的孔径可设定为足 够大，以允许通过网状物的细胞迁移，但在网状物的第二区域处的丝线之间的孔径可 设定为足够小(或可包括孔的完全缺乏)，以防止细胞迁移。可替代地，网状物的材料 可具有均匀的构造，使得相邻的区室可具有基本上相同的特征。仅作为例子，网状物 可具有与骨相邻定位的多孔表面，以及具有与软组织相邻定位的一般不可渗透的表面 的分开或相对的表面。可替代地，网状物可具有包含多孔材料的一个区室和包含基本 上不可渗透的材料的第二区室。

对于单区室和多区室骨移植物，网状物可在填充物质后闭合。相应地，骨植入物可以未填充的未密封状态提供。在将用于递送的物质放置在骨植入物中之后，骨植入 物的网状物可通过多个突出物和/或多个凹部永久或暂时闭合。进一步地，暂时闭合可 通过捆绑、折叠锁定、收紧或其它手段。可在手术植入期间打开暂时闭合的骨植入物 而不损伤网状物，以在骨植入物中添加或去除物质。

在一些实施例中，生物附着可经由促进组织向内生长的机制，例如通过多孔涂层或羟磷灰石-磷酸三钙(HA/TCP)涂层。一般地，羟磷灰石通过新组织形成的生物效应粘 结。可使用多孔向内生长表面，例如串珠状涂层中的钛合金材料或钽多孔金属或小梁 金属，并且至少通过促进骨穿过多孔植入物表面生长来促进附着。这些机制可被称为 生物附着机制。在一些实施例中，骨植入物可通过包裹物、缝合线、线、绳、弹性带、 缆线或扎带或其组合或另一种紧固件附接到组织结构。

在其它实施例中，形成骨植入物的网状物的合适材料包括天然材料、合成聚合物可吸收材料、合成聚合物不可吸收材料和其它材料。天然网状物状材料包括丝、细胞 外基质(例如DBM、胶原、韧带、腱组织或其它)、丝-弹性蛋白、弹性蛋白、胶原和 纤维素。合成的聚合物可吸收材料包括聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸- 乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮、PVA、聚氨酯、聚碳酸酯及其他。

在各种实施例中，网状物包含聚合物基质。在一些实施例中，DBM纤维和/或DBM 粉末悬浮于聚合物基质中，以促进细胞转移进出网状物袋，以诱导在手术部位处的骨 生长。在其它实施例中，网状物还包含悬浮于聚合物基质中的矿物质化的骨纤维。在 一些实施例中，DBM粉末悬浮于DBM纤维和矿物质化的骨纤维之间的聚合物基质中。 在一些实施例中，DBM粉末悬浮于聚合物基质中的DBM纤维之间，以便减少和/或 消除存在于纤维之间的间隙。在一些实施例中，DBM粉末悬浮于聚合物基质中的DBM 纤维之间，以改善骨诱导性用于促进骨融合，例如棘突间融合。

在一些实施例中，聚合物基质包含生物可蚀解、生物可吸收和/或生物可降解的生物聚合物，其可提供立即释放或持续释放。合适的持续释放的生物聚合物的例子包括 但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、 聚乙二醇(PEG)、聚(α-羟基酸)的缀合物、聚(原酸酯)(POE)、聚阿司匹林、聚磷酸酯(polyphosphagenes)、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、 白蛋白、纤维蛋白、维生素E化合物例如α乙酸生育酚酯、琥珀酸d-α-生育酚酯、D,L- 丙交酯或L-丙交酯、己内酯、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、 PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(聚活性物(polyactive))、PEO-PPO-PAA共聚物、 PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段 共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。mPEG和/或PEG可用作PLGA的增 塑剂，但其它聚合物/赋形剂也可用于实现相同效应。mPEG对聚合物赋予延展性。在 一些实施例中，这些生物聚合物也可涂布在网状物上，以提供所需的释放特征或组织 向内生长。在一些实施例中，涂层厚度可很薄，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米到60、65、70、75、80、85、90、95、100微米的较厚涂层，以延迟 物质从骨植入物中的释放。在一些实施例中，网状物上的涂层范围为约5微米至约250 微米、或5微米至约200微米。

在一些实施例中，网状物的各种组分包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-共-ε-己内 酯、D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、L-丙交酯-共-ε-己内酯或其组合。

在一些实施例中，网状物还包含骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子、抗生素、血 管生成促进材料、生物活性剂或其它主动释放材料。

网状物可用于递送包含任何合适的生物相容性材料的物质。在具体实施例中，网状物可用于递送任选具有预定粒度的表面脱矿物质的骨碎片、任选压制的完全脱矿物 质的骨纤维、和/或同种异体移植物。对于其中物质为生物制品的实施例，物质可为自 体的、同种异体的、异种的或转基因的。可位于网状物中的其它合适材料包括例如蛋 白质、核酸、碳水化合物、脂质、胶原、同种异体移植骨、自体骨、软骨刺激物质、 同种异体移植软骨、TCP、羟磷灰石、硫酸钙、聚合物、纳米纤维聚合物、生长因子、 生长因子载体、组织生长因子提取物、DBM、牙本质、骨髓抽吸物、与各种骨诱导性 或骨传导性载体组合的骨髓抽吸物、脂质衍生的或骨髓衍生的成体干细胞的浓缩物、 脐带衍生的干细胞、与各种骨诱导性或骨传导性载体组合的成体或胚胎干细胞、经转 染的细胞系、源自骨膜的骨形成细胞、骨刺激和软骨刺激材料的组合、来自成骨或软 骨形成谱系的定型或部分定型的细胞、或上述中任一种的组合。

根据一些实施例，待定位在网状物的中空区室中的材料可用一种或多种生物活性剂或生物活性化合物补充、进一步处理或化学修饰。如本文使用的，生物活性剂或生 物活性化合物指改变、抑制、激活或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。 例如，生物活性剂可包括但不限于成骨或软骨形成蛋白质或肽；DBM粉末；胶原，不 溶性胶原衍生物等，以及溶解于其中的可溶性固体和/或液体；抗AIDS物质；抗癌物 质；抗菌剂和/或抗生素如红霉素、杆菌肽、新霉素、青霉素、多粘菌素B、四环素、 博来霉素、氯霉素和链霉素、头孢唑林、氨苄西林、氨曲南、妥布霉素、克林霉素和 庆大霉素等；免疫抑制剂；抗病毒物质如针对肝炎有效的物质；酶抑制剂；激素；神 经毒素；阿片类物质；催眠药；抗组胺药；润滑剂；镇静剂；抗惊厥药；肌肉松弛剂 和抗帕金森物质；抗痉挛药和肌肉收缩剂包括通道阻滞剂；缩瞳药和抗胆碱能药；抗 青光眼化合物；抗寄生虫药和/或抗原生动物化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调 节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管扩张剂；DNA、RNA或蛋白质合成抑 制剂；抗高血压药；镇痛药；解热药；甾体和非甾体抗炎药；抗血管生成因子；血管生成因子和含有这些因子的聚合物载体；抗分泌因子；抗凝血剂和/或抗血栓形成剂； 局部麻醉药；眼药；前列腺素；抗抑郁药；抗精神病物质；止吐药；显像剂；杀生物/ 生物抑制糖如右旋糖酐、葡萄糖等；氨基酸；肽；维生素；无机元素；蛋白质合成的 辅因子；内分泌组织或组织片段；合成剂；酶如碱性磷酸酶、胶原酶、肽酶、氧化酶 等等；具有实质细胞的聚合物细胞支架；胶原晶格；抗原试剂；细胞支架试剂；软骨 片段；活细胞如软骨细胞、骨髓细胞、间充质干细胞；天然提取物；遗传改造的活细 胞或以其它方式修饰的活细胞；扩增或培养的细胞；由质粒、病毒载体或其它成员递 送的DNA；组织移植物；自体组织如血液、血清、软组织、骨髓等等；生物粘附剂； 骨形态发生蛋白(BMP包括BMP-2)；骨诱导因子(IFO)；纤连蛋白(FN)；内皮细胞生 长因子(ECGF)；血管内皮生长因子(VEGF)；牙骨质附着提取物(CAE)；酮色林；人生 长激素(HGH)；动物生长激素；表皮生长因子(EGF)；白细胞介素，例如白细胞介素-1 (IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)；人α凝血酶；转化生长因子(TGF-β)；胰岛素样生长因子(IGF-1、IGF-2)；甲状旁腺激素(PTH)；血小板来源的生长因子(PDGF)；成纤维细胞 生长因子(FGF、BFGF等)；牙周膜趋化因子(PDLGF)；釉基质蛋白；生长和分化因 子(GDF)；刺猬(hedgehog)蛋白质家族；蛋白质受体分子；源自上述生长因子的小肽； 骨促进剂；细胞因子；生长激素；骨消化剂；抗肿瘤剂；细胞引诱剂和附着试剂；免 疫抑制剂；渗透促进剂，例如脂肪酸酯如聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸 酯单酯，烯胺衍生物，α-酮醛；和核酸。

在某些实施例中，生物活性剂可为药物。在一些实施例中，生物活性剂可为生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或者其片段或衍生物，例如蛋白质或肽序列如RGD。

材料可具有功能特征。可替代地，具有功能特征的其它材料可掺入网状物内。功能特征可包括射线不透性、杀菌性、释放材料的源、粘性等。这种特征可基本上在网 状物各处或者仅在网状物的某些位置或部分处赋予。

合适的射线不透性材料包括例如陶瓷、矿物质化的骨、陶瓷/磷酸钙/硫酸钙、金属颗粒、纤维和碘化聚合物(参见例如WO/2007/143698)。聚合物材料可用于形成网 状物，并且通过使其碘化而制成射线不透的，例如在美国专利号6,585,755中教导的， 所述专利以引用的方式全文并入本文。也可使用用于将生物相容性金属或金属盐掺入 聚合物内，以增加聚合物的射线不透性的其它技术。合适的杀菌材料可包括例如痕量 金属元素。在一些实施例中，痕量金属元素也可促进骨生长。

在一些实施例中，网状物可包含在润湿时变得发粘的材料。这种材料可为例如基于蛋白质或明胶的材料。组织粘合剂包括贻贝粘附蛋白和氰基丙烯酸酯(cryanocrylates)可用于对网状物赋予粘性。在进一步的例子中，海藻酸盐或壳聚糖材料可用于对网状 物赋予粘性。在进一步的实施例中，可将粘合剂物质或材料放置在网状物的一部分上 或网状物的特定区域中，以将网状物的该部分或区域锚定在手术部位处的合适位置。

骨材料

骨材料可为天然或合成骨材料(例如，磷酸三钙和/或羟磷灰石)。在各种实施例中，骨材料可为微粒状的，例如以骨碎片、粉末或纤维形式。如果骨是脱矿物质的， 则可在脱矿物质之前、脱矿物质期间或脱矿物质之后，将骨制成微粒。在一些实施例 中，骨可为整体的并且可不是微粒。

在脱矿物质之前或脱矿物质之后，可将骨碾碎并研磨或以其它方式加工成适当大小的颗粒。颗粒可为微粒(例如粉末)或纤维状的。术语碾碎或研磨并不旨在限于特 定类型颗粒的生产，并且可涉及微粒或纤维状颗粒的生产。在某些实施例中，粒度可 大于25微米，例如范围为约25至约2000微米、或约25至约500微米、或约200至 约1000微米。在一些实施例中，骨颗粒的尺寸小于100微米。在一些实施例中，骨颗 粒的尺寸小于500微米。

在研磨之后，可将骨颗粒筛分以选择所需尺寸的那些颗粒。在某些实施例中，颗粒可通过25微米筛、50微米筛、75微米筛、100微米筛、125微米筛、150微米筛、 175微米筛和/或200微米筛进行筛分。

在一些实施例中，骨材料包含DBM和/或矿物质化的骨。在一些实施例中，骨材 料的尺寸小于25微米。在一些实施例中，骨材料粒度为约1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和/或25微米。

在各种实施例中，骨粉、碎片和/或DBM和/或矿物质化的骨纤维具有粘性的外表面，使得骨材料可粘附到DBM和/或矿物质化的骨纤维。在各种实施例中，骨粉是天 然粘性的。在一些实施例中，将粘合剂应用于包含生物粘合剂、胶水、粘固剂、氰基 丙烯酸酯、硅酮、热熔粘合剂和/或纤维素粘结剂的骨粉和/或骨纤维。在各种实施例 中，可通过喷涂或刷涂将粘合剂应用于骨粉的表面。在一些实施例中，将电荷应用于 纤维，并且将相反的电荷应用于骨粉(即，静电沉淀技术)。骨粉将被吸引并顽强地粘 附至纤维的表面。这些应用技术中的任一种都可重复一次或多次，以在纤维的表面上 形成相对厚的粘附骨粉层。

可将骨粉直接应用于DBM纤维和/或完全矿物质化的纤维，并且将混合物设置在网状物中。在一些实施例中，插入网状物内的骨材料含有孔径为约0.5至约2000微米 的孔。在一些实施例中，插入网状物内的骨材料含有孔径为约0.5、5、50、100、150、 200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,050、1,100、1,150、1,200、1,250、1,300、1,350、1,400、1,450、1,500、1,550、 1,600、1,650、1,700、1,750、1,800、1,850、1,900、1,950至约2,000微米的孔。在一些 实施例中，骨材料的孔径是均匀的。在一些实施例中，骨材料的孔径是不均匀的，并 且包括在0.5至约2,000微米范围内的各种孔径。可替代地，可将DBM纤维、碎片和 DBM粉末放置在聚合物(例如胶原)中，并且插入骨植入物内。

在刮削、磨碎或由此获得其的其它技术之后，使骨材料经受脱矿物质，以便将其无机含量降低至非常低的水平，在一些实施例中，降低至按重量计不超过约5％的残 留钙和按重量计不超过约1％的残留钙。骨材料的脱矿物质通常在一定程度上导致其 收缩。

在本文所述的方法中使用的骨可为自体移植物、同种异体移植物或异种移植物。在各种实施例中，骨可为皮质骨、松质骨或皮质松质骨。尽管本文对脱矿物质的骨基 质进行了具体讨论，但根据本文教导处理的骨基质可为非脱矿物质的、脱矿物质的、 部分脱矿物质的或表面脱矿物质的。该讨论适用于脱矿物质的、部分脱矿物质的和表 面脱矿物质的骨基质。在一个实施例中，脱矿物质的骨源于牛或人骨。在另一个实施 例中，脱矿物质的骨源于人骨。在一个实施例中，脱矿物质的骨源于患者自己的骨(自 体骨)。在另一个实施例中，脱矿物质的骨源于相同物种的不同动物(包括尸体)(同 种异体移植骨)。

在一些实施例中，骨材料可为患者自体移植骨和另外的骨材料(例如同种异体移植物、同种异体移植物DBM、陶瓷和/或上述骨材料中任一种)的组合。在一些实施 例中，组合的骨材料可具有50:50的自体移植骨/另外的骨材料的比率。在一些实施例 中，组合的骨材料可具有自体移植骨/另外的骨材料的任何比率，包括但不限于25:75、 75:25、10:90、90:10、20:80、80:20、30:70、70:30、40:60或60:40的自体骨移植/另外 的骨材料。

在一些实施例中，骨材料可为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、 52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、 71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、 90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至约100％的患者自体骨、另外的骨材料或 其组合。

可使用使骨脱矿物质的任何合适方式。骨材料的脱矿物质可根据已知的常规程序进行。例如，在优选的脱矿物质程序中，可用于本申请的可植入组合物的骨材料经受 酸脱矿物质步骤，其随后为脱脂/消毒步骤。骨材料随着时间过去浸入酸中，以实现其 脱矿物质。可用于该步骤中的酸包括无机酸如盐酸和有机酸如过乙酸、乙酸、柠檬酸 或丙酸。通过调整处理时间、脱矿物质溶液的温度、脱矿物质溶液的浓度、在处理过 程中的搅动强度以及其它施加的力，例如真空、离心机、压力和例如本领域技术人员 已知的其它因素，可控制进入骨表面内的脱矿物质深度。因此，在各种实施例中，骨 材料可为完全脱矿物质的、部分脱矿物质的或表面脱矿物质的。

在酸处理后，将骨用无菌注射用水冲洗，用缓冲剂缓冲至最终预定pH，然后用注射用水最后冲洗以去除残留量的酸和缓冲剂，或用水洗涤以去除残留酸且从而升高 pH。在脱矿物质后，将骨材浸入溶液中以实现其脱脂。脱脂/消毒溶液是乙醇的水溶液， 乙醇是脂质的良好溶剂，并且水是良好的亲水性载体，以使得溶液能够更深地渗透到 骨内。乙醇水溶液也通过杀死营养微生物和病毒来消毒骨。通常在脱脂/消毒溶液中应 该存在按重量计至少约10至40重量百分比的水(即，约60至90重量百分比的脱脂 剂，如醇)，以在最短的时间段内产生最佳的脂质去除和消毒。脱脂溶液的浓度范围为 约60至85重量百分比的醇或约70重量百分比的醇。

进一步根据本申请，DBM材料可立即用于制备骨植入物，或者其可在无菌条件下储存，有利地在这种制备之前处于临界点干燥状态。在一个实施例中，骨材料可保留 其最初矿物质含量的一些，使得组合物能够利用射线照相技术成像。

在各种实施例中，本申请还提供了包含临界点干燥(CPD)纤维的骨基质组合物。DBM包括骨的胶原基质连同酸不溶性蛋白质，包括骨形态发生蛋白(BMP)和其它生长 因子。它可配制用作颗粒剂、凝胶、海绵材料或腻子，并且可冷冻干燥用于贮存。用 于防止疾病传播的灭菌程序可降低DBM中有益生长因子的活性。DBM提供了初始的 骨传导基质，并且显示出一定程度的骨诱导潜能，诱导来自周围组织的骨祖细胞的浸 润和分化。

DBM制剂已用于整形外科医学多年，以促进骨的形成。例如，DBM已发现在骨 折修复、椎骨融合、关节置换手术以及治疗由于潜在疾病例如类风湿性关节炎的骨破 坏中的用途。DBM被认为通过骨传导和骨诱导过程促进体内骨形成。植入的DBM组 合物的骨诱导效应被认为来源于存在于分离的基于胶原的基质上的活性生长因子的存 在。这些因子包括TGF-β、IGF和BMP蛋白质家族的成员。骨诱导因子的具体例子包 括TGF-β、IGF-1、IGF-2、BMP-2、BMP-7、甲状旁腺激素(PTH)和血管生成因子。其 它骨诱导因子如骨钙素和骨桥蛋白也可能存在于DBM制剂中。DBM中也可能存在其 它未命名或未发现的骨诱导因子。

在各种实施例中，本申请中描述的试剂盒、植入物和方法中提供的DBM由已经 受临界点干燥(CPD)的细长骨纤维制备。本申请中采用的细长CPD骨纤维一般表征为 具有相对高的平均长度与平均宽度比，也称为纵横比。在各种实施例中，细长骨纤维 的纵横比为至少约50:1到至少约1000:1。这种细长骨纤维可通过几种方法中的任一种 容易地获得，例如通过磨碎或刮削整个骨或相对较大的骨区段的表面。

在其它实施例中，纤维的长度可为至少约3.5cm，并且平均宽度可为约20mm至 约1cm。在各种实施例中，细长纤维的平均长度可为约3.5cm至约6.0cm，并且平均 宽度可为约20mm至约1cm。在其它实施例中，细长纤维可具有约4.0cm至约6.0cm 的平均长度和约20mm至约1cm的平均宽度。

在另外其它实施例中，细长纤维的直径或平均宽度例如不超过约1.00cm、不超过0.5cm或不超过约0.01cm。在另外其它实施例中，纤维的直径或平均宽度可为约0.01 cm至约0.4cm、或约0.02cm至约0.3cm。

在另一个实施例中，纤维的纵横比可为约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、 约50:1至约500:1、约50:1至约250:1、或约50:1至约100:1。根据本公开内容的纤维 可具有约50:1至约1000:1、约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约600:1、 约50:1至约350:1、约50:1至约200:1、约50:1至约100:1、或约50:1至约75:1的纵 横比。

在一些实施例中，碎片/纤维的比率为约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、 40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。在各种实施例中，表面脱矿物质的碎片/纤维的比率为约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和 /或10:90。在一些实施例中，表面脱矿物质的碎片/完全脱矿物质纤维的比率为约90:10、 80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。

在一些实施例中，DBM纤维具有约0.5-4mm的厚度。在各种实施例中，DBM纤 维具有约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5和/或4mm的厚度。在各种 实施例中，DBM纤维/DBM粉末的比率为约40:60至约90:10W/W、W/V或V/V。在 一些实施例中，矿物质化的骨纤维/DBM粉末的比率为约25:75至约75:25W/W、W/V 或V/V。在各种实施例中，骨植入物包括比率为40:60至约90:10W/W、W/V或V/V 的DBM纤维和矿物质化的纤维。在一些实施例中，DBM纤维/DBM粉末比率、矿物 质化的骨纤维/DBM粉末比率和/或DBM纤维和矿物质化纤维比率为5:95至约95:5 W/W、W/V或V/V。在一些实施例中，DBM纤维/DBM粉末比率、矿物质化的骨纤维/DBM粉末比率和/或DBM纤维和矿物质化的纤维比率是5:95、10:90、15:85、20:80、 25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、 85:15、90:10和/或95:5W/W、W/V或V/V。

在一些实施例中，骨材料包含具有不规则或随机几何形状的脱矿物质的骨材料，其包含脱矿物质的骨、纤维、粉末、碎片、三棱柱、球体、立方体、圆柱体、碎片或 者具有不规则或随机几何形状的其它形状。这些可包括例如“基本上脱矿物质的”、“部 分脱矿物质的”或“完全脱矿物质的”皮质和/或松质骨。这些也包括表面脱矿物质，其 中骨构建体的表面是基本上脱矿物质的、部分脱矿物质的、或完全脱矿物质的，而骨 构建体的主体是完全矿物质化的。

在各种实施例中，骨材料包括完全DBM纤维和表面脱矿物质的骨碎片。在一些 实施例中，完全DBM纤维/表面脱矿物质的骨碎片的比率为5:95至约95:5纤维/碎片。 在一些实施例中，完全DBM纤维/表面脱矿物质的骨碎片的比率为5:95、10:90、15:85、 20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、 80:20、85:15、90:10和/或95:5纤维/碎片。在各种实施例中，完全DBM纤维具有约 0.5-4mm的厚度。在各种实施例中，完全DBM纤维具有约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、 1、1.5、2、2.5、3、3.5和/或4mm的厚度。

在各种实施例中，纤维和/或粉末是表面DBM。在一些实施例中，纤维和/或粉末 是表面DBM皮质同种异体移植物。在各种实施例中，表面脱矿物质涉及至少一定深 度的表面脱矿物质。例如，同种异体移植物的表面脱矿物质可为约0.25mm、0.5mm、 1mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm、3.0mm.3.5mm、4mm、4.5mm至约5mm。骨纤维和 /或粉末的边缘还可机械加工成任何形状，或包括特点例如凹槽、突出物、凹痕等，以 帮助改善拟合并限制任何运动或微动，以帮助融合和/或骨诱导发生。

为了制备成骨DBM，将一定数量的纤维与生物相容性载体组合，以提供脱矿物质的骨基质。

通常例如经由冻干或溶剂干燥将DBM干燥，以将DBM贮存且维持在用于植入的 活性状况下。此外，这些过程中的每一个被认为减少骨头的总体表面积结构。如可理 解的，外表面的结构损坏减少总体表面积。对表面的物理改变和表面积的减少可影响 细胞附着、迁移、增殖和分化。表面对于生长因子的亲和力和生长因子从表面的释放 动力学也可改变。

相应地，在一些实施例中，提供了用于干燥骨的方法，以将用于植入的骨以活性状况贮存且维持，所述方法维持或增加骨的表面积。在一个实施例中，使用临界点干 燥技术处理骨基质，由此减少骨表面的破坏。尽管对临界点干燥进行了具体描述，但 应理解，在替代实施例中，可使用超临界点处理。在利用CPD的各种实施例中，骨表 面上的胶原原纤维百分比在干燥后未变性至大约15％或更少的残留水分含量。在一些 实施例中，在干燥后，骨基质具有大约8％或更少的残留水分含量。在一些实施例中， 在干燥后，骨基质具有大约6％或更少的残留水分含量。在一些实施例中，在干燥后， 骨基质具有大约3％或更少的残留水分含量。

样本的蒸发干燥和冷冻干燥可引起表面结构的变形和塌陷，导致表面积减小。不希望受特定理论束缚，认为这种变形和结构的发生是因为当物质穿过从液体到气体的 边界时，物质挥发使得液体的体积减小。当这种情况发生时，在固液界面处的表面张 力拉紧液体与之附着的任何结构。精细的表面结构趋于通过这种表面张力而破碎。这 种损坏可通过表面张力对液体/气体界面的作用引起。临界点干燥是通过基本上防止液 体/气体界面发展而避免表面张力对液体/气体界面的作用的技术。临界点或超临界干 燥不穿过任何相边界，而是通过超临界区域，其中气体和液体之间的区别不再适用。 因此，使用临界点干燥脱水的材料不暴露于破坏性表面张力。当达到液体的临界点时， 可从液体通过到气体而无状态中的突然变化。临界点干燥可与骨基质一起用于从液体 到干燥气体的相变，而不受表面张力的影响。相应地，使用临界点干燥而脱水的骨可 保留或增加至少一些表面结构并因此增加表面积。

在一些实施例中，临界点干燥使用二氧化碳进行。然而，可使用其它介质，如氟 利昂，包括氟利昂13(氯三氟甲烷)。一般地，适合于超临界干燥的流体包括二氧化 碳(临界点304.25K，在7.39MPa或31.1℃下，在1072psi或31.2℃和73.8巴下) 和氟利昂(约300K，在3.5-4MPa或25至30℃下在500-600psi下)。一氧化二氮具 有与二氧化碳相似的物理行为，但在其超临界状态下是强有力的氧化剂。超临界水也 是强有力的氧化剂，部分是因为其临界点在如此高的温度(374℃)和压力(3212 psi/647K和22.064MPa)下发生。

在一些实施例中，可在临界点干燥之前将骨预处理以去除水。因此，根据一个实施例，使用以(或超过)其临界点状态的二氧化碳干燥骨基质。在脱矿物质后，可将 骨基质样品(在水中)脱水，以去除残留的含水量。这种脱水可例如通过一系列梯度 乙醇溶液(例如，在去离子水中的20％、50％、70％、80％、90％、95％、100％乙醇)。 在一些实施例中，可以自动化方式完成用分级系列的乙醇溶液或醇渗透组织。例如， 压力和真空可用于加速渗透到组织内。

使用方法

提供了在患者皮肤下方的手术部位处植入骨植入物的方法。通过该方法植入的骨植入物可为例如图1-4和6A至7B所示的骨植入物10，并且植入部位对应于微创中线 腰椎融合术、颈椎后路融合术和口腔颌面部修复手术。植入部位还可对应于治愈椎体 压迫性骨折、椎间融合术、另外的微创性手术、后外侧融合手术、成人或小儿脊柱侧 凸的矫正、治疗长骨缺损、骨软骨缺损、嵴增高(牙齿/颅颌面，例如无牙颌患者)、 在创伤板下、胫骨坪缺损、填充骨囊肿、创伤愈合、在创伤周围、外形修整(美容/ 塑料/重建手术)及其它。

该方法还可用于患者处于俯卧位或仰卧位的手术治疗中，和/或采用对于脊柱以及 在其它身体区域中的各种手术入路，包括前部、后部、后中线、直接外侧和/或前外侧 入路。该方法还可用于治疗脊柱的腰部、颈部、胸部、骶骨和骨盆区域的手术操作中。 该方法也可对动物、骨模型和其它无生命基质使用，例如在训练、测试和示范中。

在手术部位处植入骨植入物的方法包括提供骨植入物10，所述骨植入物10包括网状物14，所述网状物14具有内表面16和与内表面相对的外表面18，所述内表面构 造成当网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料12；多个突出物24，所述多个突出 物设置在网状物的内表面的至少一部分上或其中，所述多个突出物从网状物的内表面 的至少一部分延伸，并且构造成接合处于闭合构造的网状物的内表面的区段、或网状 物的外表面的区段、或者网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装骨材料；将 骨材料放置在网状物的内表面内；将骨材料封装在网状物中；并且将骨植入物放置在 手术部位处，由此在手术部位处植入骨植入物。

多个突出物是本文所述的钩状物，并且内表面的区段还可包括如本文所述的多个凹部例如环，其构造成与内表面的多个突出物配合。骨材料可为完全脱矿物质的骨纤 维和表面脱矿物质的骨碎片。

本发明提供了制备骨植入物10的方法，所述方法包括将网状物14放置到托盘46上；将骨材料12设置在填充区带区域中的网状物状材料的内表面上，所述填充区带区 域对应于在托盘的纵向凹部上方的区域；折叠网状物的内表面的区段，使得所述网状 物限定区室；如图6C中的箭头B所示，通过在向上方向上移动第一托盘区段和第二 托盘区段来密封区室，使得托盘处于闭合构造；如图5A中的箭头C所示，通过在向 下方向上移动第一托盘区段和第二托盘区段，从托盘中取出骨植入物；并且将所述网 状物状材料切割成选择的尺寸和形状，用于在选择的手术部位处植入。在一些实施例 中，托盘可处于打开构造并且被设计成保持网状物，使得它可填充有骨材料。因此， 托盘可为静止的，并且使用者只需在它填充有骨材料之后抓住网状物，并且经由突出 物密封网状物的边缘。

在一些实施例中，骨植入物可由使用者手动密封，通过使用者对网状物的外表面施加压力，使得多个突出物接合包括多个突出物和/或凹部的内表面和/或区段的一部 分，如图7A所示。网状物可替代地通过使用者滚动以密封骨植入物，如图7B所示。

在一些实施例中，骨植入物可用于治愈椎体压迫性骨折、椎间融合术、微创性手术、后外侧融合术、成人或小儿脊柱侧凸的矫正、治疗长骨缺损、骨软骨缺损、嵴增 高(牙齿/颅颌面，例如无牙颌患者)、在创伤板下、胫骨坪缺损、填充骨囊肿、创伤 愈合、在创伤周围、外形修整(美容/塑料/重建手术)及其它。骨植入物可经由通过 小切口放置或其它手段而用于微创性手术中。尺寸和形状的设计可受递送条件的约束。

在一些实施例中，骨植入物足够柔性，使得它在手术部位处、手术部位附近或手术部位中植入之前可在自身上折叠。

一般地，可将骨植入物应用于预先存在的缺损、产生的通道或经修饰的缺损。因此，例如，可在骨中形成通道，或者可切割预先存在的缺损以形成通道，用于接收骨 植入物。骨植入物可构造成匹配通道或缺损。在一些实施例中，可选择骨植入物的构 造以匹配通道。在其它实施例中，可产生通道，或者可扩展或改变缺损，以反映骨植 入物的构造。可将骨植入物放置在缺损或通道中，并且任选地使用附接机构进行联接。

虽然本发明已参考实施例进行描述，但本领域技术人员将认识到，可在形式和细节上做出改变而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (19)

1.一种用于封装骨材料的骨植入物，所述骨植入物包括：

网状物，所述网状物具有内表面和与所述内表面相对的外表面，所述内表面构造成当所述网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料；和

多个突出物，所述多个突出物设置在网状物的内表面的至少一部分上或其中，所述多个突出物从所述网状物的内表面的至少一部分延伸，并且构造成接合处于闭合构造的所述网状物的内表面的区段、或所述网状物的外表面的区段、或者所述网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装所述骨材料。

2.根据权利要求1所述的骨植入物，其中(i)所述网状物在所述闭合构造中可折叠以封装所述骨材料；(ii)所述网状物的内表面包括从所述内表面的远端延伸到近端的折线，所述折线形成接收所述骨材料的区室；(iii)所述网状物构造成将所述内表面的区段在所述骨材料上滚动，以封装所述骨材料；(iv)所述多个突出物设置在所述网状物的整个内表面上或其中，或者(v)所述内表面的区段包括多个凹部，所述多个凹部构造成与所述内表面的多个突出物配合。

3.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述骨材料被所述网状物部分封装。

4.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述网状物的内表面包括远端和近端以及从所述远端延伸到所述近端的区室，所述区室构造成接收所述骨材料，所述区室不具有所述多个突出物中的任何一个。

5.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述外表面具有第一边缘和第二边缘，所述第一边缘与所述第二边缘相邻，与所述内表面形成密封。

6.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述外表面具有第一边缘、第二边缘、第三边缘和第四边缘，所述第一边缘与所述第二边缘相邻，所述第二边缘与所述第三边缘相邻，并且所述第四边缘与第一边缘相邻，每个边缘构造成与所述内表面形成密封。

7.根据权利要求2所述的骨植入物，其中所述网状物由纱线制备，所述纱线为单丝或多丝，并且所述纱线是针织的、织造的、毡制的、点粘合的或其组合。

8.根据权利要求7所述的骨植入物，其中(i)所述多个突出物是钩状物并嵌入所述纱线中；或者(ii)所述多个突出物是钩状物并嵌入纱线中，并且所述钩状物设置在所述内表面上的离散区域处或所述内表面中的离散区域处。

9.根据权利要求7所述的骨植入物，其中所述多个凹部是由所述纱线制造的环；或(ii)所述凹部由所述纱线织物产生的空隙限定。

10.根据权利要求2所述的骨植入物，其中所述多个钩状物和环是可吸收的

11.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述网状物是可吸收的，并且由以下中的至少一种制成：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、同种异体胶原、异种胶原、陶瓷或其组合。

12.根据权利要求1所述的骨植入物，其中(i)所述骨材料包含完全脱矿物质的骨纤维和表面脱矿物质的骨碎片；(ii)所述骨材料包含磷酸钙；或(iii)所述骨材料包括自体移植物。

13.一种用于在骨植入物中填充骨材料的试剂盒，所述试剂盒包括：

骨植入物，所述骨植入物包括网状物，所述网状物具有内表面和与所述内表面相对的外表面，所述内表面构造成当所述网状物的内表面处于打开构造时接收骨材料；

多个突出物，所述多个突出物设置在网状物的内表面的至少一部分上或其中，所述多个突出物从所述网状物的内表面的至少一部分延伸，并且构造成接合处于闭合构造的所述网状物的内表面的区段、或所述网状物的外表面的区段、或者所述网状物的内表面和外表面的两个区段，以便封装所述骨材料；和

托盘，所述托盘具有近端、远端以及设置在其间的纵向凹部，所述纵向凹部构造成接收处于所述打开构造的所述网状物，以允许所述骨材料填充到所述骨植入物内。

14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述托盘的凹部形成用于接收所述网状物的狭槽。

15.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述纵向凹部是通道、沟槽、狭槽、一个或多个凹槽、一个或多个凹痕或其组合。

16.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述纵向凹部中心定位于所述托盘中。

17.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述托盘由金属、热成型件、聚合物或其组合制成。

18.根据权利要求13所述的试剂盒，其中(i)所述骨材料包括完全脱矿物质的骨纤维和表面脱矿物质的骨碎片；(ii)所述骨材料包含磷酸钙；或(iii)所述骨材料包括自体移植物。

19.如权利要求1-12中任一项所述的骨植入物或如权利要求13-18中任一项所述的试剂盒在制备用于在手术部位处植入所述骨植入物的产品中的应用。