CN109266579A - 一种巨大芽孢杆菌及其应用 - Google Patents

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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms

Abstract

本发明公开了一种巨大芽孢杆菌及其应用，属于生物法不对称合成手性化合物技术领域。本发明的巨大芽胞杆菌(Bacillus megaterium BM1‑1)，经过活化、菌株培养、富集及贫瘠培养基培养，在缺乏能量来源的情况下，细胞催化降解苯乙酮。本发明确定了利用该菌株进行全细胞催化降解苯乙酮的反应体系和条件。本发明操作方便，在生物催化降解苯乙酮和制备度洛西汀领域具有较好的工业应用前景，对于今后生物催化专用生物催化剂的开发及手性药物合成方法的研究具有较为重要的意义。

Description

一种巨大芽孢杆菌及其应用
技术领域
本发明涉及一种巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1及其应用。
背景技术
手性化合物是很多手性药物的关键中间体，其高效合成具有重要的理论和经济效益。传统以化学法合成手性化合物的方法具有反应条件要求苛刻、手性选择性低、反应步骤繁琐、易造成环境污染等特点，相比之下，生物法制备手性化合物具备手性和立体选择性高、环境友好等特点，使得近年来关于生物法制备手性化合物的研究越来越受到关注。许多新药(如蛋白酶抑制剂类、抗抑郁症等)的制备需要使用人工合成的非天然手性化合物。而众多手性化合物的合成离不开氧化还原酶的催化，因此寻找高选择性的氧化还原酶成为手性化合物研究领域的热点和难点。
度洛西汀，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，是由美国Eli Lilly公司开发的5-羟色胺及去甲肾上腺再摄取抑制剂(SNRIs)，2002年9月美国FDA批准用于成人重度抑郁症的治疗，2004年又被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。在与度洛西汀具有相同化学组成的两种同分对映异构体中，只有(S)-构型具有抗抑郁的药理活性。目前，在全球范围内，妇女应激性尿失禁的发病率较高，且至今尚无可以广泛接受的治疗药物，盐酸度洛西汀由此成为第一个此类药物。糖尿病继发外周神经痛是糖尿病病人机体长期处于高血糖水平下而导致的神经损害并发症之一，盐酸度洛西汀对治疗此类疾病有效。盐酸度洛西汀作为盐酸氟西汀的替代品化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它受体亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁症治疗的一大进步，加上其在其它疾病中的治疗效果，使其具有较高的市场价值。
盐酸度洛西汀的合成方法按照醚化反应所用原料的不同，主要分为以下两大类：(1)以(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料；(2)以(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料，主要是以化学合成法为主。但是，化学合成法具有收率较低；需使用剧毒的化合物，污染环境；副反应较多；工艺路线长等缺点。而微生物发酵法合成盐酸度洛西汀具有环境友好，节能绿色等优点，缺点是发酵产物浓度低，生产周期长，工艺管理要求严格。全细胞催化N,N-二甲基-3-酮-3-(2-噻吩)-1-丙胺不对称转化制备(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺，可作为生产度洛西汀的手性中间体，具有反应路线简洁，易实现辅酶再生等优点。2005年，HummePankaj Soni和U.C.Banerjee报道指出，具有催化利用苯乙酮能力的具有酮基还原酶的热带假丝酵母(Candida tropicalis)，具备将N,N-二甲基-3-酮-3-(2-噻吩)-1-丙胺不对称催化合成(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺的能力。因此，筛选含有催化不对称转化高活性高选择性的酮基还原酶的菌株是实现有效制备手性度洛西汀的关键。来源于海洋微生物的氧化还原酶具有一些陆地酶所不具有的特性，如具有耐盐、耐热、适冷、耐压和耐酸、耐碱等特性，使得其受到更多的关注。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种巨大芽孢杆菌及其应用，解决了上述背景技术中的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供了一种巨大芽孢杆菌Bacillusmegaterium BM1-1，已于2018年09月05日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏中心登记入册编号为CCTCC NO：M 2018595。该巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1的16SrDNA核苷酸序列为SEQ ID No:01。
本发明还提供了上述的巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1在催化降解苯乙酮中的应用。
在本发明一较佳实施例中，所述巨大芽孢杆菌利用全细胞中酮基还原酶的高度对映体选择性，催化苯乙酮的不对称转化。所述巨大芽孢杆菌由近海区域取得的海水及淤泥的样品，经活化、菌株培养、富集及贫瘠培养基培养，在缺乏能量来源的情况下，细胞催化降解苯乙酮。
本发明还提供了上述的巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1在制备手性度洛西汀中的应用。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
(1)本发明菌株是从海洋微生物筛选获得了含有依赖NADPH的酮基还原酶的不同以往的功能菌株，通过考察了接种量、反应时间、底物梯度添加的强度、温度等影响，优化了该菌株全细胞催化降解苯乙酮的反应体系和条件，可催化降解苯乙酮，具有催化合成(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺的潜力；
(2)本发明菌株应用的方法，操作方便、效率高、设备简单等优点，在生物催化降解苯乙酮和制备手性度洛西汀领域具有较好的工业应用前景。
附图说明
图1本发明菌株在培养基Ⅱ中的生长情况分析图。
图2 16S rDNA特异性引物PCR扩增效果分析图。
具体实施方式
实施例1
(1)菌株样品制备：将存储巨大芽孢杆菌的样品(取自近海区域取得的海水及淤泥的样品)进行搅拌混匀制成母液，按10％的接种量加入培养基Ⅰ中，制成混合的细胞液。所述培养基Ⅰ的组成为苯乙酮2％(体积分数)，(NH4)2SO4 5g，KH2PO4 1g，K2HPO4·3H2O 3g，MgSO4·H2O 0.2g，MnSO4·H2O 0.002g，FeSO4·7H2O 0.002g，生物素50μg,VB1 100μg，用蒸馏水配置，其中苯乙酮含量为培养基Ⅰ总体积的2％。；所述的培养条件为：起始pH 6.0，装液量体积分数为10％，培养温度20℃，摇床转速150rpm，培养时间12h。所述混合的细胞液为培养结束获得的发酵液。所述的配置细胞液浓度为10g/L。
(2)全细胞催化反应：在步骤(1)的细胞液中，梯度添加苯乙酮作为唯一碳源，采取每三天补加梯度增加苯乙酮浓度的方法，利用全细胞催化降解苯乙酮，得可降解苯乙酮的功能菌株。全细胞催化反应的制备方法为每三天向步骤(1)中所制成的混合细胞液中添加2％的苯乙酮，连续梯度补加培养21天。培养温度20℃，摇床转速150rpm。
(3)分析检测：功能菌株降解苯乙酮的能力使用培养基Ⅱ进行鉴定。使用培养基Ⅱ鉴定功能菌株降解苯乙酮能力的方法为：将经梯度补加苯乙酮筛选所获得的菌种稀释涂平板，稀释倍数为100，所述培养基Ⅱ的组成为在培养基Ⅰ中加入1.5的琼脂；所述的培养条件为：培养温度20℃，培养时间12h。菌株可以在只含有苯乙酮为唯一碳源的培养基上生长。
实施例2
(1)菌株样品制备：将存储巨大芽孢杆菌的样品进行搅拌混匀制成母液，按20％的接种量加入培养基Ⅰ中，制成混合的细胞液。所述培养基Ⅰ的组成为苯乙酮2％(体积分数)，NH4Cl 5g，KH2PO4 1g，K2HPO4·3H2O 3g，MgSO4·H2O 0.2g，MnSO4·H2O 0.002g，FeSO4·7H2O0.002g，生物素50μg,VB1 100μg，用蒸馏水配置；所述的培养条件为：起始pH 9.0，装液量体积分数为30％，培养温度30℃，摇床转速200rpm，培养时间24h。所述混合的细胞液为培养结束获得的发酵液。所述的配置细胞液浓度为0.025g/L。
(2)全细胞催化反应：在步骤(1)的细胞液中，梯度添加苯乙酮作为唯一碳源，采取每三天补加梯度增加苯乙酮浓度的方法，利用全细胞催化降解苯乙酮，得可降解苯乙酮的功能菌株。全细胞催化反应的制备方法为每三天向步骤(1)中所制成的混合细胞液中添加2％的苯乙酮，连续梯度补加培养21天。培养温度30℃，摇床转速200rpm。
(3)分析检测：功能菌株降解苯乙酮的能力使用培养基Ⅱ进行鉴定。使用培养基Ⅱ鉴定功能菌株降解苯乙酮能力的方法为：将经梯度补加苯乙酮筛选所获得的菌种稀释涂平板，稀释倍数为10000，所述培养基Ⅱ的组成为在培养基Ⅰ中加入3％的琼脂；所述的培养条件为：培养温度30℃，培养时间72h。菌株可以在只含有苯乙酮为唯一碳源的培养基上生长。
实施例3
(1)菌株样品制备：将存储巨大芽孢杆菌的样品进行搅拌混匀制成母液，按15％的接种量加入培养基Ⅰ中，制成混合的细胞液。所述培养基Ⅰ的组成为苯乙酮2％(体积分数)，NH4NO3 5g，KH2PO4 1g，K2HPO4·3H2O 3g，MgSO4·H2O 0.2g，MnSO4·H2O 0.002g，FeSO4·7H2O0.002g，生物素50μg,VB1 100μg，用蒸馏水配置；所述的培养条件为：起始pH 8.0，装液量体积分数为15％，培养温度28℃，摇床转速200rpm，培养时间24h。所述混合的细胞液为培养结束获得的发酵液。所述的配置细胞液浓度为50g/L。
(2)全细胞催化反应：在步骤(1)的细胞液中，梯度添加苯乙酮作为唯一碳源，采取每三天补加梯度增加苯乙酮浓度的方法，利用全细胞催化降解苯乙酮，得可降解苯乙酮的功能菌株。全细胞催化反应的制备方法为每三天向步骤(1)中所制成的混合细胞液中添加2％的苯乙酮，连续梯度补加培养21天。培养温度28℃，摇床转速150rpm。
(3)分析检测：功能菌株降解苯乙酮的能力使用培养基Ⅱ进行鉴定。使用培养基Ⅱ鉴定功能菌株降解苯乙酮能力的方法为：将经梯度补加苯乙酮筛选所获得的菌种稀释涂平板，稀释倍数为1000，所述培养基Ⅱ的组成为在培养基Ⅰ中加入2％的琼脂；所述的培养条件为：培养温度28℃，培养时间72h。菌株可以在只含有苯乙酮为唯一碳源的培养基上生长。
实施例4
(1)菌株样品制备：将存储巨大芽孢杆菌的样品进行搅拌混匀制成母液，按20％的接种量加入培养基Ⅰ中，制成混合的细胞液。所述培养基Ⅰ的组成为苯乙酮2％(体积分数)，甲酸铵0.1g，(NH4)2SO4 4.9g，KH2PO4 1g，K2HPO4·3H2O 3g，MgSO4·H2O 0.2g，MnSO4·H2O0.002g，FeSO4·7H2O 0.002g，生物素50μg,VB1 100μg，用蒸馏水配置；所述的培养条件为：起始pH 9.0，装液量体积分数为20％，培养温度30℃，摇床转速150rpm，培养时间24h。所述混合的细胞液为培养结束获得的发酵液。所述的配置细胞液浓度为50g/L。
(2)全细胞催化反应：在步骤(1)的细胞液中，梯度添加苯乙酮作为唯一碳源，采取每三天补加梯度增加苯乙酮浓度的方法，利用全细胞催化降解苯乙酮，得可降解苯乙酮的功能菌株。全细胞催化反应的制备方法为每三天向步骤(1)中所制成的混合细胞液中添加2％的苯乙酮，连续梯度补加培养21天。培养温度25℃，摇床转速150rpm。
(3)分析检测：功能菌株降解苯乙酮的能力使用培养基Ⅱ进行鉴定。使用培养基Ⅱ鉴定功能菌株降解苯乙酮能力的方法为：将经梯度补加苯乙酮筛选所获得的菌种稀释涂平板，稀释倍数为100，所述培养基Ⅱ的组成为在培养基Ⅰ中加入3％的琼脂；所述的培养条件为：培养温度25℃，培养时间72h。菌株可以在只含有苯乙酮为唯一碳源的培养基上生长。
实施例5
(1)菌株样品制备：将存储巨大芽孢杆菌的样品进行搅拌混匀制成母液，按10％的接种量加入培养基Ⅰ中，制成混合的细胞液。所述培养基Ⅰ的组成为苯乙酮2％(体积分数)，NH4NO3 0.1g，甲酸铵4.9g，KH2PO4 1g，K2HPO4·3H2O 3g，MgSO4·H2O 0.2g，MnSO4·H2O0.002g，FeSO4·7H2O 0.002g，生物素50μg,VB1 100μg，用蒸馏水配置；所述的培养条件为：起始pH 6.0，装液量体积分数为10％，培养温度30℃，摇床转速150rpm，培养时间24h。所述混合的细胞液为培养结束获得的发酵液。所述的配置细胞液浓度为0.025g/L。
(2)全细胞催化反应：在步骤(1)的细胞液中，梯度添加苯乙酮作为唯一碳源，采取每三天补加梯度增加苯乙酮浓度的方法，利用全细胞催化降解苯乙酮，得可降解苯乙酮的功能菌株。全细胞催化反应的制备方法为每三天向步骤(1)中所制成的混合细胞液中添加2％的苯乙酮，连续梯度补加培养21天。培养温度30℃，摇床转速150rpm。
(3)分析检测：功能菌株降解苯乙酮的能力使用培养基Ⅱ进行鉴定。使用培养基Ⅱ鉴定功能菌株降解苯乙酮能力的方法为：将经梯度补加苯乙酮筛选所获得的菌种稀释涂平板，稀释倍数为10000，所述培养基Ⅱ的组成为在培养基Ⅰ中加入1.5％的琼脂；所述的培养条件为：培养温度20℃，培养时间12h。菌株可以在只含有苯乙酮为唯一碳源的培养基上生长。
实施例6
本实施例采用上述实施例得到的巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1功能菌株，该功能菌株具有催化降解苯乙酮的能力，同时具备全细胞催化N,N-二甲基-3-酮-3-(2-噻吩)-1-丙胺不对称转化制备(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺的潜力，可作为生产度洛西汀的手性中间体，具有反应路线简洁，易实现辅酶再生等优点。
本领域技术人员可知，当本发明的技术参数在如下范围内变化时，可以预期得到与上述实施例相同或相近的技术效果：
培养基Ⅰ中含氮元素的化合物为0.1-5g/L的氨水、(NH4)2SO4、NH4Cl、NH4NO3或甲酸铵的一种或多种。优选NH4Cl和氨水。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
序列表
<110> 华侨大学
<120> 一种巨大芽孢杆菌及其应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1506
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
tcctggctca ggatgaacgc tggcggcgtg cctaatacat gcaagtcgag cgaactgatt 60
agaagcttgc ttctatgacg ttagcggcgg acgggtgagt aacacgtggg caacctgcct 120
gtaagactgg gataacttcg ggaaaccgaa gctaataccg gataggatct tctccttcat 180
gggagatgat tgaaagatgg tttcggctat cacttacaga tgggcccgcg gtgcattagc 240
tagttggtga ggtaacggct caccaaggca acgatgcata gccgacctga gagggtgatc 300
ggccacactg ggactgagac acggcccaga ctcctacggg aggcagcagt agggaatctt 360
ccgcaatgga cgaaagtctg acggagcaac gccgcgtgag tgatgaaggc tttcgggtcg 420
taaaactctg ttgttaggga agaacaagta cgagagtaac tgctcgtacc ttgacggtac 480
ctaaccagaa agccacggct aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt aggtggcaag 540
cgttatccgg aattattggg cgtaaagcgc gcgcaggcgg tttcttaagt ctgatgtgaa 600
agcccacggc tcaaccgtgg agggtcattg gaaactgggg aacttgagtg cagaagagaa 660
aagcggaatt ccacgtgtag cggtgaaatg cgtagagatg tggaggaaca ccagtggcga 720
aggcggcttt ttggtctgta actgacgctg aggcgcgaaa gcgtggggag caaacaggat 780
tagataccct ggtagtccac gccgtaaacg atgagtgcta agtgttagag ggtttccgcc 840
ctttagtgct gcagctaacg cattaagcac tccgcctggg gagtacggtc gcaagactga 900
aactcaaagg aattgacggg ggcccgcaca agcggtggag catgtggttt aattcgaagc 960
aacgcgaaga accttaccag gtcttgacat cctctgacaa ctctagagat agagcgttcc 1020
ccttcggggg acagagtgac aggtggtgca tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt 1080
tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct tgatcttagt tgccagcatt tagttgggca 1140
ctctaaggtg actgccggtg acaaaccgga ggaaggtggg gatgacgtca aatcatcatg 1200
ccccttatga cctgggctac acacgtgcta caatggatgg tacaaagggc tgcaagaccg 1260
cgaggtcaag ccaatcccat aaaaccattc tcagttcgga ttgtaggctg caactcgcct 1320
acatgaagct ggaatcgcta gtaatcgcgg atcagcatgc cgcggtgaat acgttcccgg 1380
gccttgtaca caccgcccgt cacaccacga gagtttgtaa cacccgaagt cggtggagta 1440
accgtaagga gctagccgcc taaggtggga cagatgattg gggtgaagtc gtaacaaggt 1500
agccgt 1506

Claims (6)

1.一种巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1，其菌种保藏号为CCTCC NO：M2018595。
2.根据权利要求1所述的巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1，其特征在于：其16S rDNA核苷酸序列为SEQ ID No:01。
3.权利要求1所述的巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1在催化降解苯乙酮中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述巨大芽孢杆菌利用全细胞中酮基还原酶的高度对映体选择性，催化苯乙酮的不对称转化。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述巨大芽孢杆菌由近海区域取得的海水及淤泥的样品，经活化、菌株培养、富集及贫瘠培养基培养得到的功能菌株，所述巨大芽孢杆菌在缺乏能量来源的情况下，细胞催化降解苯乙酮。
6.权利要求1所述的巨大芽孢杆菌Bacillus megaterium BM1-1在制备手性度洛西汀中的应用。
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