CN109260156A - 一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卡巴他赛‑榄香烯复合脂质体及其制备方法和应用，该卡巴他赛‑榄香烯复合脂质体由以下方法制得：将卡巴他赛溶于无水乙醇，再加入聚乙二醇衍生物、胆固醇、磷脂、榄香烯，升温至70～90℃熔融得到有机相；将甘油和水混合，在50～70℃条件下保温得到水相；再将有机相加入水相中，高速剪切后再进行高压均质，得到所述复合脂质体；其中卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：10～150。得到的复合脂质体粒径小，粒径分布均匀，将其应用于制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤中，显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，降低了药物的毒副作用，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，十分便于临床使用。

Description

一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及改善抗肿瘤药物的抗耐药作用及疗效的复合脂质体，具体涉及一种卡巴他赛-榄香烯组合物复合脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响。由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的。因此，常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。如杨蕾等研究发现人参稀有皂苷组分-紫杉醇多组分体系，通过促进紫杉醇诱导细胞凋亡抑制肺癌A549细胞的增殖和生长，减少了紫杉醇的用量，达到降低紫杉醇的毒性，增强抗肺癌的效果(杨蕾等，人参稀有皂苷组分联合紫杉醇治疗A549肺癌的实验研究，中国中药杂志，2018，43(7)：1446-1452.)。又如celator公司开发的vyxeos阿糖胞苷和柔红霉素的组合物脂质体可以显著增强疗效。
卡巴他赛是一种新型半合成紫杉烷类化合物，与多西他赛相比，卡巴他赛对P糖蛋白的亲和力低，其发生药物耐受性的机率低，可用于治疗多药耐药性肿瘤，已上市的卡巴他赛注射液(Jevtana)与泼尼松联合用药，用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性激素难治性前列腺癌患者，临床前研究中对多西他赛敏感及不敏感的肿瘤模型均显示出广谱的抗肿瘤活性，卡巴他赛注射液在目前适应症为多烯紫杉醇治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌患者。
榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体及不同比例异构体的混合物。发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。
而脂质体作为一种应用度较高的纳米药物载体，其包载的抗肿瘤药物比游离的抗癌药物对肿瘤细胞有更好的治疗效果，化疗药物被脂质体包载后其细胞摄取率会增加，且在体内持续释放从而增强其对细胞的杀伤作用。脂质体因具有组织相容性、细胞亲和性、靶向性和缓释性等性质，被广泛地用于抗肿瘤药物的研发中。
现有技术中公开了卡巴他赛和榄香烯均有一定的抗癌作用，但其分别单独作用于肿瘤上的疗效有限，还有一定的毒副作用，尤其是对于耐药肿瘤的效果较差，故其适用范围较小，在性能上还有待提高。
发明内容
本发明目的在于提供了一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，该复合脂质体作用于耐药肿瘤上，可以大大提高抗耐药效果和疗效，并可以显著降低毒副作用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，所述复合脂质体由卡巴他赛和榄香烯共同包封在磷脂、聚乙二醇衍生物和胆固醇中形成，所述卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：10～150。
本发明提供了一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，该复合脂质体对相关细胞或肿瘤细胞具有所需的细胞毒性、细胞停滞或生物效应，将其中的卡巴他赛和榄香烯以一定比例组合，能显著提高抗耐药效果和疗效。
本发明复合脂质体中的榄香烯可以通过抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，这是由于P糖蛋白可以使细胞内药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。
紫杉醇与P糖蛋白具有很强的亲和力，从而容易耐药，本发明复合脂质体中的卡巴他赛与紫杉醇相比，对P糖蛋白的亲和力更低，通过屏障的能力也强于紫杉醇，具有较好的抗紫杉醇耐药作用，从而可用于治疗耐药性肿瘤。
榄香烯和卡巴他赛两者联用，并制成复合脂质体，可以多靶点、多途径发挥协同作用，从而发挥联合增效和抗耐药作用。同时，在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少卡巴他赛用量，由于榄香烯较安全而卡巴他赛毒性大，所以该复合脂质体在显著增强疗效和抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。
所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯各种榄香烯异构体的任意一种或几种不同比例的混合物。
所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、合成磷脂的一种或几种。
所述聚乙二醇衍生物选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，优选为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，这主要是由于维生素E聚乙二醇琥珀酸酯具有抑制P糖蛋白的作用，可以使脂质体具有更好的抗耐药效果。
所述榄香烯、聚乙二醇衍生物与磷脂的用量比为1：1～5：2～10，优选用量比为1：1：5。
所述卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，胆固醇与磷脂的用量比为1：5～50，优选用量比为1：25。
上述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将卡巴他赛溶于无水乙醇，再加入聚乙二醇衍生物、胆固醇、磷脂、榄香烯，升温至70～90℃熔融得到有机相；
(2)将甘油和水混合，在50～70℃条件下保温得到水相；再将步骤(1)得到的有机相加入水相中，高速剪切后再进行高压均质，得到所述复合脂质体。
所述高压均质的条件为：压力400～1000bar，时间3～10min。
上述卡巴他赛-榄香烯复合脂质体在治疗紫杉烷类耐药肿瘤中的应用，所述卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：50～125。
所述紫杉烷类耐药肿瘤为紫杉烷类耐药乳腺癌、紫杉烷类耐药肺腺癌或紫杉烷类耐药结肠癌。
卡巴他赛与榄香烯在此特定质量比范围内，对于紫杉醇耐药乳腺癌，复合脂质体与紫杉醇相比疗效增加达10～20倍；对于紫杉醇耐药肺腺癌，疗效增加达7～14倍；对于紫杉醇耐药结肠癌，疗效增加达5倍。由此可知，得到的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体对于紫杉烷类耐药肿瘤具有很好的疗效。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体粒径小，粒径分布均匀，降低了药物的毒副作用，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，十分便于临床使用；
(2)本发明制备工艺简单，可重复性强，十分适合大规模生产；
(3)将本发明的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体应用于制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤中，将卡巴他赛和榄香烯联用，增强了药物的抗耐药效果，当卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：50～125时，对于紫杉醇耐药乳腺癌，复合脂质体与紫杉醇相比疗效增加达10～20倍；对于紫杉醇耐药肺腺癌，疗效增加达7～14倍；对于紫杉醇耐药结肠癌，疗效增加达5倍；显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，具有显著的抗紫杉醇耐药作用。
附图说明
图1为实施例2制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图2为实施例3制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图3为实施例4制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图4为实施例5制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图5为实施例6制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图6为实施例7制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图7为实施例8制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图8为实施例9制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图；
图9为实施例10制得的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的粒径图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
(1)试验准备：
<1>试验细胞株的培养
将冻存细胞从液氮罐中取出复苏，将细胞消化、计数，用培养基稀释成悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。
<2>药物母液的配制
分别取卡巴他赛原料药与榄香烯原料药用DMSO溶解，再各自取适量体积用培养基稀释配成不同比例的混合物。
(2)试验过程
<1>将细胞消化、计数，配制肿瘤细胞悬液MCF-7，MCF-7/T(紫杉醇耐药MCF-7细胞)，A549，A549/T(紫杉醇耐药A549细胞)，HCT-8，HCT-8/T(紫杉醇耐药HCT-8细胞)，MGC-803，PC-3，在96孔细胞培养板中的每个孔中加入100μl细胞悬液；
<2>96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用培养基稀释药物至所需工作液浓度，每孔加入100μl相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
<3>将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，按下述步骤测定OD值：每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，在培养箱继续培养4小时；弃上清，每孔加入150μl DMSO，摇床10分钟轻轻地混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，并按照以下公式计算细胞抑制率。
细胞抑制率(％)＝(阴性对照组OD值-实验组OD值)/阴性对照组OD值×100％
按上述方法，计算卡巴他赛、紫杉醇、榄香烯IC50值，结果如下：
表1卡巴他赛、紫杉醇、榄香烯的IC50与耐药指数
药物 MCF-7 MCF-7/T A549 A549/T HCT-8 HCT-8/T MGC-803 PC-3
紫杉醇IC<sub>50</sub>(nM) 37.297 1930.027 25.131 1121.433 26.190 1078.214 22.904 38.381
耐药指数 / 51.7 / 44.6 / 41.2 / /
卡巴他赛IC<sub>50</sub>(nM) 55.032 155.311 25.771 174.501 38.518 301.965 15.355 78.144
耐药指数 / 2.8 / 6.8 / 7.8 / /
榄香烯IC<sub>50</sub>(μM) 834.769 1345.540 757.343 1384.027 927.306 1323.381 714.715 1127.370
耐药指数 / 1.6 / 1.8 / 1.4 / /
从上表可以看出，耐紫杉醇的细胞株对于紫杉醇有严重耐药，耐药指数达40～50倍；而耐紫杉醇的细胞株对于卡巴他赛耐药指数显著降低，略有耐药，榄香烯对耐紫杉醇的细胞株基本不耐药。
实施例2
(1)制备有机相：称取卡巴他赛40mg，加入无水乙醇2ml，60℃加热溶解，再加入PEG-DSPE(2000)0.5g，胆固醇50mg，大豆磷脂2.5g，榄香烯500mg，70℃熔融。
(2)将甘油2.25g和水95g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，12000r/min高速剪切1h，高压均质600bar5min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为57±8.9nm，D90为69nm，具体粒径图见图1所示。
实施例3
(1)制备有机相：称取卡巴他赛40mg，加入无水乙醇1ml，60℃加热溶解，再加入PEG-DSPE(2000)0.5g，胆固醇50mg，大豆磷脂2.5g，β-榄香烯500mg，80℃熔融。
(2)将甘油2.25g和水95g在60℃条件下水浴保温得到水相，再将有机相加入水相中，12000r/min高速剪切1h，高压均质600bar 5min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为55±8.5nm，D90为67nm，具体粒径图见图2所示。
实施例4
(1)制备有机相：称取卡巴他赛160mg，加入无水乙醇4ml，60℃加热溶解，再加入PEG-DSPE(2000)2g，胆固醇200mg，大豆磷脂10g，β-榄香烯2g，80℃熔融。
(2)将甘油9g和水370g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，15000r/min高速剪切1h，高压均质600bar10min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为57±8.9nm，D90为69nm，具体粒径图见图3所示。
实施例5
(1)制备有机相：称取卡巴他赛40mg，加入无水乙醇4ml，60℃加热溶解，再加入PEG-DSPE(2000)2g，胆固醇200mg，大豆磷脂10g，β-榄香烯2g，80℃熔融。
(2)将甘油9g和水370g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，15000r/min高速剪切1h，高压均质600bar10min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为65±12nm，D90为81nm，具体粒径图见图4所示。
实施例6
(1)制备有机相：称取卡巴他赛80mg，加入无水乙醇2ml，60℃加热溶解，再加入PEG-DSPE(2000)1g，胆固醇1g，大豆磷脂5g，β-榄香烯1g，80℃熔融。
(2)将甘油4.5g和水185g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，15000r/min高速剪切1h，高压均质600bar5min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为61±11nm，D90为76nm，具体粒径图见图5所示。
实施例7
(1)制备有机相：称取卡巴他赛16mg，加入无水乙醇4ml，60℃加热溶解，再加入PEG-DSPE(2000)2g，胆固醇200mg，大豆磷脂10g，β-榄香烯2g，80℃熔融。
(2)将甘油9g和水370g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，15000r/min高速剪切1h，高压均质600bar10min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为57±9.2nm，D90为70nm，具体粒径图见图6所示。
实施例8
(1)制备有机相：称取卡巴他赛8mg，加入无水乙醇3ml，60℃加热溶解，再加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g，胆固醇200mg，大豆磷脂5g，β-榄香烯1g，80℃熔融。
(2)将甘油4.5g和水187g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，13000r/min高速剪切1h，高压均质600bar 5min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为60±9.9nm，D90为73nm，具体粒径图见图7所示。
实施例9
(1)制备有机相：称取卡巴他赛20mg，加入无水乙醇3ml，60℃加热溶解，再加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g，胆固醇200mg，大豆磷脂5g，β-榄香烯1g，80℃熔融。
(2)将甘油4.5g和水182g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，13000r/min高速剪切1h，高压均质600bar 5min，最后分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为58±9.3nm，D90为70nm，具体粒径图见图8所示。
实施例10
(1)制备有机相：称取卡巴他赛80mg，加入无水乙醇3ml，60℃加热溶解，再加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g，胆固醇200mg，大豆磷脂5g，β-榄香烯1g，80℃熔融。
(2)将甘油4.5g和水187g在60℃条件下水浴保温得到水相；再将有机相加入水相中，13000r/min高速剪切1h，高压均质600bar 5min，分装即得复合脂质体。
采用粒径仪检测得到的复合脂质体的平均粒径为58±9.4nm，D90为71nm，具体粒径图见图9所示。
实施例11
按实施例1方法检测实验例8、9、10三种脂质体对MCF-7/T、A549/T、HCT-8/T三种紫杉醇耐药肿瘤细胞株的IC50值，见表2，说明卡巴他赛与榄香烯质量比例较小时疗效较好，在1:125和1:50时疗效较好。
表2三种脂质体对紫杉醇耐药肿瘤细胞株的疗效比较
从上表可以看出，当卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：50～125时，对于紫杉醇耐药乳腺癌，复合脂质体与紫杉醇相比疗效增加达10～20倍；对于紫杉醇耐药肺腺癌，疗效增加达7～14倍；对于紫杉醇耐药结肠癌，疗效增加达5倍。

Claims (10)

1.一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，其特征在于，所述复合脂质体由卡巴他赛和榄香烯共同包封在磷脂、聚乙二醇衍生物和胆固醇中形成，所述卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：10～150。
2.如权利要求1所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，其特征在于，所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯或δ-榄香烯中的任意一种或几种不同比例的混合物。
3.如权利要求1所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂或合成磷脂的一种或多种。
4.如权利要求1所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
5.如权利要求1所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，其特征在于，所述榄香烯、聚乙二醇衍生物与磷脂的用量比为1：1～5：2～10。
6.如权利要求1所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，其特征在于，所述胆固醇与磷脂的用量比为1：5～50。
7.如权利要求1～6任一项所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将卡巴他赛溶于无水乙醇，再加入聚乙二醇衍生物、胆固醇、磷脂和榄香烯，升温至70～90℃熔融得到有机相；
(2)将甘油和水混合，在50～70℃条件下保温得到水相；再将步骤(1)得到的有机相加入水相中，高速剪切后再进行高压均质，得到所述复合脂质体。
8.如权利要求7所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体的制备方法，其特征在于，所述高压均质的条件为：压力400～1000bar，时间3～10min。
9.如权利要求1～6任一项所述的卡巴他赛-榄香烯复合脂质体在制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：50～125。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述紫杉烷类耐药肿瘤为紫杉烷类耐药乳腺癌、紫杉烷类耐药肺腺癌或紫杉烷类耐药结肠癌。
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