CN109248151B - 一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物及其制备方法。本发明用于片剂制剂的鱼明胶组合物，包括以下组分及其质量份数：鱼明胶2‑4份，多功能添加剂12‑15份，乳糖18‑25份，聚乙烯吡咯烷酮1‑2份。本发明提供的用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有良好的流动性以及可压性，吸湿性低，用其制备的片子脆碎度低，崩解性良好，适用于直接压片工艺。另外，本发明通过对鱼明胶进行改性，使其抗菌性能增强的同时，延长片剂的保质期。

Description

一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物及其制备方法。

背景技术

据报道，世界上46％的明胶来源于猪皮，29.4％来源于牛皮，23.1％来源于猪和牛的骨骼，仅有1.5％的明胶来源于鱼类。鱼明胶主要是从淡水湖或海洋里的鱼类副产品中，如皮、骨等废弃部位提取得到的。目前，由于未发现其相关疾病传染的报道，于是成为其领域广泛研究的热门之一。鱼明胶主要是从鱼的皮、骨、鳍、鱗及鳔等鱼类副产品中提取出来的。它的开发不仅解决了渔业副产品引起的环境污染问题，还实现了变废为宝，使资源得到有效利用。我国的海岸线广阔，鱼类资源丰富，这就为鱼明胶的开发提供了丰富的原材料。与哺乳动物明胶相同，鱼明胶也具有优越的理化性能。据报道，部分鱼明胶水解产物还具有抗炎、抗癌、抗氧化的功效。

片剂具有剂量准确、工艺简单、服用方便、成本低、运输方便以及稳定性好等优点，是临床和日常生活中人们最常用的剂型。辅料是片剂中的重要组成部分，辅料的性质直接影响片剂的质量。药用辅料对于药物制剂性能的改良，生物利用度的提高及降低药物毒副作用等都有非常显著的作用。近年来新型药用辅料的开发受到了药剂工作者的重视。

中国专利CN 1150892C公开了含有一或多种生理活性物质及鱼凝胶保护胶体(其中按重量计含有至少50％的鱼明胶)的颗粒组合物，其中的鱼明胶至少部分地由具有喷霜强度大于100的鱼明胶组成，并且组合物可以通过颗粒形成喷雾方法或双乳化方法制备得到。虽然该发明的组合物可以用作片剂成分，但是，由于鱼明胶具有丰富的营养性，易于滋生致病菌，势必对药物的质量产生影响。

片剂因剂量准确、服用方便、质量稳定被广泛应用。粉末直接压片工艺是制备片剂较为简便的方法。然而，受粉体流动性、可压性等性质的影响，目前只有不到20％的活性药物成分可通过粉末直接压片工艺制备成片剂。对于遇湿、热不稳定的药物，和在制粒生产过程中，有效活性物质分解导致含量下降和杂质增多的药物，采用粉末直接压片具有更加显著的优势。因此，开发一种具有各种特殊功能的直压辅料迫在眉睫。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物及其制备方法。本发明提供的用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有良好的流动性以及可压性，吸湿性低，用其制备的片子脆碎度低，崩解性良好，适用于直接压片工艺。另外，本发明通过对鱼明胶进行改性，使其抗菌性能增强的同时，延长片剂的保质期。

本发明的技术方案是：

一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物，包括以下组分及其质量份数：

鱼明胶2-4份，多功能添加剂12-15份，乳糖18-25份，聚乙烯吡咯烷酮1-2份。

进一步地，所述的用于片剂制剂的鱼明胶组合物，包括以下组分及其质量份数：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份。

进一步地，所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比7-9:4-6组成。

更进一步地，所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成。

进一步地，所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000。

进一步地，所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

进一步地，所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

进一步地，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(1)中所述壳寡糖的平均分子量为2000-5000。

更进一步地，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(1)中所述壳寡糖的平均分子量为3000。

进一步地，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(2)中所述添加剂由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比5-7:1-2组成。

更进一步地，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(2)中所述添加剂由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比6:1组成。

另外，本发明还提供了用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法，步骤如下：

取鱼明胶，加水，水的加入量为鱼明胶质量的35-40倍，水浴加热至60℃，搅拌至鱼明胶完全溶解，依次加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、多功能添加剂，搅拌，搅拌速度为1200-1600r/min，搅拌时间为10-15min，得混合物料，将所得混合物料进行喷雾干燥，即得。

由于鱼明胶具有丰富的营养性，易于滋生致病菌，且易吸湿溶胀，将其用于片剂制剂的辅料势必对药物的质量产生影响。本发明通过加入壳寡糖来增强抑菌效果，加入海藻糖来改善鱼明胶的吸湿性，通过加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂组成的添加剂来提高鱼明胶改性物的均匀性，使得制得的鱼明胶改性物具有抗菌性能，改善吸湿性能，增强药物的稳定性，延长片剂的保质期。除此之外，本发明提供的鱼明胶改性物与多功能添加剂等共同作用，改善其物理机械性能，具有良好的可压性，具有较强的结合力，压成的片剂的硬度较大。

本发明由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉组成的多功能添加剂能够显著改善鱼明胶组合物的流动性、吸湿性、可压性等性能，同时与其他组分如聚乙烯吡咯烷酮相互作用，使本发明用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有良好的流动性以及可压性，吸湿性低，用其制备的片子脆碎度低，崩解性良好，适用于直接压片工艺。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

(1)本发明提供的用于片剂制剂的鱼明胶组合物性能优良，适合直接压片，可以提高不稳定药物的稳定性，缩短湿法制粒等的生产过程，解决了由于湿法制粒造成的药物不稳定的问题，并可以减少生产工序。

(2)本发明提供的用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有良好的流动性以及可压性，吸湿性低，用其制备的片子脆碎度低，可以减少片剂崩解时间，提高药物的体内利用率。

(3)本发明通过对鱼明胶进行改性，使其抗菌性能增强的同时，延长片剂的保质期。

(4)本发明提供的用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有良好的可压性，具有较强的结合力，压成的片剂的硬度较大。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本发明中，鱼明胶可购自广州市升彤贸易有限公司，货号：0003；大豆分离蛋白可购自湖南维兴生物科技有限公司，货号：YYQHJ；大豆磷脂可购自郑州万搏化工产品有限公司，货号：2345；交联羧甲基纤维素钠可购自广州卡芬生物科技有限公司，货号：22982；可压性淀粉可购自北京市道明乐康科技有限公司，货号：001。

实施例1、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶2份，多功能添加剂12份，乳糖18份，聚乙烯吡咯烷酮1份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比7:6组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和平均分子量为2000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比5:2组成的添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法，步骤如下：

取鱼明胶，加水，水的加入量为鱼明胶质量的35倍，水浴加热至60℃，搅拌至鱼明胶完全溶解，依次加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、多功能添加剂，搅拌，搅拌速度为1200r/min，搅拌时间为10min，得混合物料，将所得混合物料进行喷雾干燥，即得。

实施例2、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶4份，多功能添加剂15份，乳糖25份，聚乙烯吡咯烷酮2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比9:4组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和平均分子量为5000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比7:1组成的添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法，步骤如下：

取鱼明胶，加水，水的加入量为鱼明胶质量的40倍，水浴加热至60℃，搅拌至鱼明胶完全溶解，依次加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、多功能添加剂，搅拌，搅拌速度为1600r/min，搅拌时间为15min，得混合物料，将所得混合物料进行喷雾干燥，即得。

实施例3、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和平均分子量为3000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比6:1组成的添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法，步骤如下：

取鱼明胶，加水，水的加入量为鱼明胶质量的38倍，水浴加热至60℃，搅拌至鱼明胶完全溶解，依次加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、多功能添加剂，搅拌，搅拌速度为1400r/min，搅拌时间为13min，得混合物料，将所得混合物料进行喷雾干燥，即得。

对比例1、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000。

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，未对鱼明胶改性。

对比例2、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和平均分子量为3000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比6:1组成的添加剂，添加剂的加入量为混合液Ⅱ质量的0.025％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(2)中未加入海藻糖。

对比例3、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和平均分子量为3000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比1:1组成的添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(2)中加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比1:1组成的添加剂。

对比例4、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和分子量为3000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入添加剂，所述添加剂为大豆分离蛋白，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(2)中加入的添加剂为大豆分离蛋白。

对比例5、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和分子量为3000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入添加剂，所述添加剂为吐温-80，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述添加剂为吐温-80。

对比例6、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

(1)取鱼明胶和平均分子量为1000的壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

(2)向步骤(1)所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25％，混合均匀，加入由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比6:1组成的添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10％，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液喷雾干燥，即得。

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤(1)中加入的壳寡糖的平均分子量为1000。

对比例7、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比1:1组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物、用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比1:1组成。

对比例8、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂为交联羧甲基纤维素钠；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物、用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述多功能添加剂为交联羧甲基纤维素钠。

对比例9、一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物

所述用于片剂制剂的鱼明胶组合物由以下组分及其质量份数组成：

鱼明胶3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份；所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成；所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为36000；所述鱼明胶为鱼明胶改性物。

所述鱼明胶改性物、用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的区别在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为36000。

试验例一、流动性试验

1、试验材料：实施例1-3、对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物。

2、试验方法：

取实施例1-3、对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物，采用固定圆锥法测定休止角。休止角是检验粉体流动性好坏的方法，休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般粉粒的休止角小于40°时可以满足生产流动性的需要，休止角评价指标如表1所示。

3、试验结果：流动性测定如表2所示。

表1：休止角评价指标

休止角(°)	＜30	30-35	36-40	＞40
					流动性等级	极好	优秀	良好	差

表2：流动性测定结果

由表2可知，本发明制得的用于片剂制剂的鱼明胶组合物的流动性等级为优秀以上，其中实施例3的流动性最佳，为本发明的最佳实施例。与对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9相比，本发明用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有更为优异的流动性能。

试验例二、可压性测定

1、试验材料：实施例1-3、对比例1、对比例6-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物。

2、试验方法：

以一定强度的震动，使粉末均匀的流入一个杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以即得松密度。在粉末均匀流入100mL杯子的同时，对杯子给予一定强度的撞击(3min180次)，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得轻敲密度。卡氏指数评价指标如表3所示。

卡氏指数＝(1-松密度/轻敲密度)×100％

3、试验结果：可压性测定结果如表4所示。

表3：卡氏指数评价指标

卡氏指数	≤15％	16-19％	20-25％	≥26％
					可压性等级	较差	可用	良好	优秀

表4：可压性测定结果

由表4可知，本发明制得的用于片剂制剂的鱼明胶组合物的卡氏指数较高，可压性等级达到优秀，其中实施例3的卡氏指数最高，可压性最好，为本发明的最佳实施例；与对比例1、对比例6-9制得的用于片剂制剂的鱼明胶组合物相比，本发明用于片剂制剂的鱼明胶组合物具有更为优异的可压性能，适合用作直接压片工艺。

试验例三、空白片剂性能指标检查

1、试验材料：实施例1-3、对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物。

2、试验方法：

将实施例1-3、对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物进行粉末直接压片，每片约重0.3g。根据《中国药典》2015年版，3部制剂通则中0101“片剂方法测定”中对普通片剂的规定，对空白片剂进行片重差异，崩解时限及脆碎度的检查。

2.1、片重差异

分别取实施例1-3、对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物进行粉末直接压片后的所得供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片片重与平均片重比较，超出限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。片重差异限度如表5所示。

限度范围的计算方法：片重差异(±％)＝(单片重-平均片重)/平均片重×100％

2.2、崩解时限

在不同的混合时间下分别取供试品20片，分别置于崩解仪吊篮的玻璃管中，每管加1片，将吊篮浸入装满水的大烧杯中，水温设为37±1℃。调整吊篮位置使其在下降至最低位置时，底部筛网距烧杯底的距离为上升至最高位置时，底部筛网处于水面下处。启动崩解仪，记录药片崩解的时间。所有药片均应在15min内全部崩解；如有片不能完全崩解，应另取片进行复试，崩解时间应符合规定。

2.3、脆碎度

取若干片剂，使其总重在6.5g左右，吹风机吹去片剂表面粉末，精密称定总重量，置圆筒中，转动100次，取出，同法除粉末，精密称定总重。减失重量不得超过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎片。

脆碎度％＝(片剂旋转前总重量(g)—片剂旋转后总重量(g))/片剂旋转前总重量(g)×100％

3、试验结果：试验结果如表6所示。

表5：片重差异限度

平均片重/标示片重重	重量差异限度
		0.30g以下	±7.5％
0.30g及以上	±5％

表6：空白片剂性能指标检查结果

由表6可知，使用本发明制得的用于片剂制剂的鱼明胶组合物制得的空白片剂的片重差异较小，崩解时限较短，脆碎度较低，其中使用实施例3用于片剂制剂的鱼明胶组合物制得的空白片剂的各项性能最好，因此，实施例3为本发明的最佳实施例；与使用对比例1、对比例3、对比例4、对比例5、对比例7-9所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物制得的空白片剂相比，使用实施例3用于片剂制剂的鱼明胶组合物制得的空白片剂的各项性能最好，符合要求。

试验例四、稳定性试验

1、试验材料：实施例1-3、对比例1、对比例2、对比例7、对比例8所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物。

2、试验方法：

分别将实施例1-3、对比例1、对比例2、对比例7、对比例8所得用于片剂制剂的鱼明胶组合物与花青素，分别使每片含花青素30mg，混合均匀，然后在5Kgf下进行粉末直接压片，片重0.3g。根据《中国药典》2015版第4部，9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则要求，供试品开口置适宜洁净容器中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天、10天取样，按片剂稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考察供试品吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此试验。

3、试验结果如表7所示。

表7：高湿试验结果

由表7可知，使用本发明制得的用于片剂制剂的鱼明胶组合物与花青素进行粉末直接压片制得的片剂在相对湿度90％±5％条件下，10天后的引湿增重率在0.26％以下，片剂中花青素10天含量下降率在0.32％以下，崩解时间变化不明显，这说明将本发明制得的用于片剂制剂的鱼明胶组合物与花青素进行粉末直接压片制得的片剂的稳定性好，其中，实施例3的稳定性最高，为本发明的最佳实施例；与对比例1、对比例2、对比例7、对比例8相比，使用本发明实施例3的用于片剂制剂的鱼明胶组合物与花青素进行粉末直接压片制得的片剂的稳定性更为优越，这说明本发明用于片剂制剂的鱼明胶组合物适合应用于遇湿不稳定的药物的直接压片。

Claims (6)

1.一种用于片剂制剂的鱼明胶组合物，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：

鱼明胶改性物2-4份，多功能添加剂12-15份，乳糖18-25份，聚乙烯吡咯烷酮1-2份；

所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比7-9:4-6组成；

所述鱼明胶改性物的制备方法为：

（1）取鱼明胶和壳寡糖，壳寡糖的质量为鱼明胶质量的1/5，混合均匀，加水，水的加入量是鱼明胶质量的40倍，得混合液Ⅰ，向上述混合液Ⅰ中加入甘油，甘油的加入量为鱼明胶质量的1/2，混合均匀，得混合液Ⅱ；

（2）向步骤（1）所得混合液Ⅱ中加入海藻糖，海藻糖的加入量为混合液Ⅱ质量的0.25%，混合均匀，加入添加剂，添加剂的加入量为海藻糖质量的10%，均质，均质速度为10000r/min，均质时间为2min，静置去除气泡，得乳液；

（3）将步骤（2）所得乳液喷雾干燥，即得；

所述添加剂由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比5-7:1-2组成。

2.如权利要求1所述的用于片剂制剂的鱼明胶组合物，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：

鱼明胶改性物3份，多功能添加剂13份，乳糖22份，聚乙烯吡咯烷酮1.2份。

3.如权利要求1所述的用于片剂制剂的鱼明胶组合物，其特征在于，所述多功能添加剂由交联羧甲基纤维素钠和可压性淀粉按质量比8:5组成。

4.如权利要求1或2所述的用于片剂制剂的鱼明胶组合物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为40000。

5.如权利要求1所述的用于片剂制剂的鱼明胶组合物，其特征在于，所述鱼明胶改性物的制备方法步骤（2）中所述添加剂由大豆分离蛋白和大豆磷脂按质量比6:1组成。

6.如权利要求1-5任一项所述的用于片剂制剂的鱼明胶组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

取鱼明胶改性物，加水，水的加入量为鱼明胶改性物质量的35-40倍，水浴加热至60℃，搅拌至鱼明胶改性物完全溶解，依次加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、多功能添加剂，搅拌，搅拌速度为1200-1600r/min，搅拌时间为10-15min，得混合物料，将所得混合物料进行喷雾干燥，即得。