CN109195947B - 安眠蛋白α和β的新型抑制剂 - Google Patents

安眠蛋白α和β的新型抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109195947B
CN109195947B CN201780032968.4A CN201780032968A CN109195947B CN 109195947 B CN109195947 B CN 109195947B CN 201780032968 A CN201780032968 A CN 201780032968A CN 109195947 B CN109195947 B CN 109195947B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
group
gradient
hplc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780032968.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109195947A (zh
Inventor
M·韦尔曼
M·巴克霍尔兹
H-U·德穆思
D·拉姆斯贝克
D·施伦齐希
S·席琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vivorion Treatment Co ltd
Original Assignee
Vivorion Treatment Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vivorion Treatment Co ltd filed Critical Vivorion Treatment Co ltd
Priority to CN202210133711.0A priority Critical patent/CN114507175A/zh
Publication of CN109195947A publication Critical patent/CN109195947A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109195947B publication Critical patent/CN109195947B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为安眠蛋白β和/或α的抑制剂的新型羟肟酸衍生物、包含此化合物的药用组合物、治疗或预防疾病或病况、尤其是涉及安眠蛋白β和/或α的疾病或病况的方法以及用于此方法的化合物和药用组合物。

Description

安眠蛋白α和β的新型抑制剂
技术领域
本发明涉及作为安眠蛋白β和/或α的抑制剂的新型羟肟酸衍生物、包含此化合物的药用组合物、治疗或预防疾病或病况、尤其是涉及安眠蛋白β和/或α的疾病或病况的方法以及用于此方法的化合物和药用组合物。
背景技术
安眠蛋白α和β均代表虾红素家族和metzincin超家族的锌依赖性金属蛋白酶。它们显示出相似的域结构，并且人类酶彼此具有45％的序列同源性。安眠蛋白β是具有细胞外蛋白酶活性的1型跨膜蛋白，而安眠蛋白α在分泌途径中脱落并分泌到细胞外空间。两种酶均表达为酶原，在肾和肠的上皮细胞中具有高表达率，并且它们已经在肠白细胞、皮肤和某些癌细胞中得到证实。
安眠蛋白显示出明显的底物特异性，其对P1'位的酸性氨基酸具有偏好(Becker-Pauly,C.；Barre,O.；Schilling,O.；auf dem Keller,U.；Ohler,A.；Broder,C.et al.(2011),Mol.Cell Proteomics,doi:10.1074/mcp.M111.009233)。已经鉴定了许多体外底物，包括细胞外基质蛋白、肽激素和细胞因子。已知的安眠蛋白β的体外底物包含orcokinin、胃泌素17、肽YY、运动升压素(kinetensin)、骨桥蛋白、白细胞介素1β、APP、MUC2粘蛋白和囊性纤维化跨膜传导调节因子E-钙粘蛋白，而已知的安眠蛋白α的体外底物包括铃蟾肽、神经降压素、P物质、血管紧张素I、促黄体酮释放激素、缬酪肽、血管活性肠肽、缓激肽、α-黑色素细胞刺激激素、MCP-1和闭锁蛋白。已知的安眠蛋白β和α的体外底物是例如胃泌素释放肽和胆囊收缩素。
虽然安眠蛋白在体内的功能仍有待阐明，但越来越多的证据表明它们在胶原蛋白组装、炎症、肠道免疫反应和神经变性中的作用。
安眠蛋白β已显示可作为淀粉样前体蛋白的β-分泌酶，在体外形成淀粉样蛋白β(Aβ)肽(Bien,Jessica；Jefferson,Tamara；
Figure BDA0001882714100000011
Mirsada；Jumpertz,Thorsten；Munter,Lisa；Multhaup,Gerd et al.(2012),The Journal of biological chemistry 287(40),33304–33313页)。Aβ肽大量见于患有阿尔茨海默病的病人的脑中，是这种疾病发病机制的核心。所述研究显示，与BACE I相反，安眠蛋白β能够形成N-端截短的Aβ，因此可能参与产生可能毒性更高的Aβ物种。因此，安眠蛋白β可能参与了例如阿尔茨海默病的发病机理和/或疾病进展。
小鼠中缺乏安眠蛋白β和α或使用放线酰胺素(Actinonin，一种安眠蛋白抑制剂)已显示可以预防肾损伤和膀胱炎(Bylander,John；Li,Qing；Ramesh,Ganesan；Zhang,Binzhi；Reeves,W.Brian；Bond,Judith S.(2008),American journal ofphysiology.Renal physiology 294(3),F480-90页；Yura,Renee E.；Bradley,S.Gaylen；Ramesh,Ganesan；Reeves,W.Brian；Bond,Judith S.(2009),American journal ofphysiology.Renal physiology 296(1),F135-44页)。因此，安眠蛋白β和α可能参与了例如肾炎、肾损伤、肾缺血性损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾衰竭和膀胱炎的发病机理和/或疾病进展。
已经证明两种酶都是C-和N-前胶原蛋白酶并且诱导胶原蛋白成熟和组装(Biasin,Valentina；Marsh,Leigh M.；Egemnazarov,Bakytbek；Wilhelm,Jochen；Ghanim,Bahil；Klepetko,Walter et al.(2014),The Journal of pathology 233(1),pp.7–17；Prox,Johannes；Arnold,Philipp；Becker-Pauly,Christoph(2015),Matrix biology 44–46,7–13页)。在纤维化病况(瘢痕疙瘩、肺动脉高压)中，在这些研究中发现了酶的过表达。因此，安眠蛋白β和α似乎参与了例如纤维化和纤维化病症(瘢痕疙瘩、肺动脉高压)和间质性肺病(ILD)的发病机理和/或疾病进展。
安眠蛋白α已据显示是IBD(克罗恩病、溃疡性结肠炎)的易感基因并且其缺失会增加慢性炎症，而安眠蛋白β具有促炎活性并且其缺乏导致一些免受损伤的保护(Banerjee,Sanjita；Jin,Ge；Bradley,S.Gaylen；Matters,Gail L.；Gailey,Ryan D.；Crisman,Jacqueline M.；Bond,Judith S.(2011),Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.300(2),G273-82页)。因此，安眠蛋白β和α可能参与了例如慢性炎症、克罗恩病、溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)的发病机理和/或疾病进展。
对于安眠蛋白α已经记载了促血管生成活性和非极化分泌，从而增加结直肠癌的侵袭性(Lottaz,Daniel；Maurer,Christoph A.；
Figure BDA0001882714100000021
Agnès；Blacher,Silvia；Huguenin,Maya；Nievergelt,Alexandra等，(2011),PloS one 6(11),p.e26450)。因此，安眠蛋白α参与癌症、特别是结直肠癌的发病机理和/或疾病进展。
已经阐明了几种广谱金属蛋白酶和MMP抑制剂对安眠蛋白α和β的抑制活性(Broder,Claudia；Becker-Pauly,Christoph(2013),The Biochemical Journal 450,253-264)。尽管一些化合物显示出对安眠蛋白α的抑制，但对于所有化合物而言，对安眠蛋白β的抑制要低得多(显示出在微摩尔范围内的抑制常数)或缺乏可接受的药物样特性(MadouxF,Tredup C,Spicer TP,Scampavia L,Chase PS,Hodder PS,Fields GB,Becker-Pauly C,Minond D(2014),Biopolymers 102(5),396-406页)。Broder C.的“Characterization ofthe metalloproteases meprinαand meprinβwithin the protease web”(2013年8月；博士论文；基尔大学；访问号urn:nbn:de:gbv:8-diss-146034；29、53页)公开了次膦酸安眠蛋白β抑制剂(PMI)。
本发明要解决的问题
鉴于上述现有技术，作为主要目的，本发明旨在提供安眠蛋白β和/或α的强力抑制剂。本发明的第一目的是提供安眠蛋白β的选择性抑制剂。本发明的第二目的是提供安眠蛋白α的选择性抑制剂。本发明的第三目的是提供安眠蛋白β和α的双重抑制剂。本发明的第四目的是提供上述目的任一种的安眠蛋白抑制剂，其中，所述抑制剂具有可接受的药品样特性。
本发明的第五目的是提供一种药用组合物，其包含上述目的任一种的安眠蛋白抑制剂，其适合施用于有需要的对象。
本发明的第六目的是提供制造上述目的任一种的安眠蛋白抑制剂的方法。
本发明的第七目的是提供治疗或预防人或动物体的方法和用于此方法的化合物或药用组合物。
本发明的第八目的是提供治疗或预防患有或有风险发展与安眠蛋白β和/或α相关的疾病或病况的对象的方法。
本发明的第九目的是提供治疗或预防患有或有风险发展疾病或病况、如阿尔茨海默病、肾炎、肾损伤、肾缺血性损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性炎症、结肠炎、纤维化、纤维化病症、瘢痕疙瘩、肺动脉高压、间质性肺病(ILD)或癌症、尤其是结直肠癌的对象的方法和/或用于此方法的化合物。
发明内容
作为上述问题的解决方案，本发明提供了由下式I表示的化合物、其个体对映异构体、其个体非立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其个体互变异构体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001882714100000041
其中：
n＝1～3，优选1或2；
R1、R3和R4独立地选自H和由各自可以可选地具有取代基的烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R2选自由各自具有取代基的烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中，R1、R2、R3和R4中任意两者可以连接在一起形成环；
R4优选为H；
X为-CH2-。
本发明还提供一种药用组合物，其包含上述式I的化合物、其个体对映异构体、其个体非立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其个体互变异构体或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供制造上述化合物的方法。
本发明还提供通过外科手术或疗法治疗或预防人或动物体的方法，其包括对有需要的对象施用治疗有效量的上述化合物或药用组合物和/或用于此方法的化合物或药用组合物。
本发明还提供一种治疗或预防阿尔茨海默病、肾炎、肾损伤、肾缺血性损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性炎症、结肠炎、纤维化、纤维化病症、瘢痕疙瘩、肺动脉高压、间质性肺病(ILD)或癌症、尤其是结直肠癌的方法，其包括对有需要的对象施用治疗有效量的上述化合物或药用组合物和/或用于此方法的化合物或药用组合物。
具体实施方式
本文使用的"对象"指的是动物、优选哺乳类、最优选人类，其是或曾是治疗、预防、观察或实验的目标。
本文使用的术语"治疗有效量"指的是研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻求在组织系统、动物或人中引起生物或药物响应(包括减轻所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药剂的量。
本文使用的术语"烷基"，除非有具体限制，否则指C1-12烷基、适合为C1-8烷基、例如C1-6烷基、例如C1-4烷基。烷基可以是直链或支化的。适合的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基)、己基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)和辛基(例如正辛基)。
本文使用的术语"烷基"还包括环烷基。表述"环烷基"，除非有具体限制，否则指C3-10环烷基(即3至10个环碳原子)、更适合为C3-8环烷基、例如C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最适合的环碳原子数量为3至6。
表述"烷(alk)"，例如表述"烷氧基"、"卤代烷基"和"硫代烷基"中的，应按照"烷基"的定义来解释。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基)、己氧基(例如正己氧基)、庚氧基(例如正庚氧基)和辛氧基(例如正辛氧基)。示例性硫代烷基包括甲基硫。示例性卤代烷基包括氟烷基，例如CF3；示例性卤代烷氧基包括氟烷氧基，例如OCF3。表述“氟(C1–6烷基)”和“氟(C1–6烷氧基)”分别指的是各自取代有一个或多个氟原子的C1–6烷基和C1–6烷氧基。
表述"烯基"，除非有具体限制，否则指C2-12烯基、适合为C2-6烯基、例如C2-4烯基，其在任何希望的位置含有至少一个双键并且其不含有任何三键。烯基可以为直链或支化的。包含一个双键的示例性烯基包括丙烯基和丁烯基。包含两个双键的示例性烯基包括戊二烯基，例如(1E,3E)-戊二烯基。
本文使用的表述"烯基"还包括环烯基。表述"环烯基"，除非有具体限制，否则指C5-10环烯基(即5至10个环碳原子)，更适宜为C3-6环烯基，例如C5-6环烯基。示例性环烯基包括环丙烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。最适合的环碳原子数量为5至6。
表述"炔基"，除非有具体限制，否则指C2-12炔基，适合为C2-6炔基、例如C2-4炔基，其在任何希望的位置含有至少一个三键并且可以还含有或不含有一个或多个双键。炔基可以为直链或支化的。示例性炔基包括丙炔基和丁炔基。
表述"亚烷基"指式-(CH2)n-的链，其中，n为整数，例如2-5，有具体限制除外。
表述"碳环基"，除非有具体限制，否则指其中所有环原子均为碳并且含有3至12个环碳原子、适合为3至10个碳原子、更适合为3至8个碳原子的任何环系。碳环基可以是饱和或部分不饱和的，但不包括芳香环。碳环基的实例包括单环、双环和三环环系，特别是单环和双环环系。其他碳环基包括桥接环系(例如二环[2.2.1]庚烯基)。碳环基的具体实例为环烷基。碳环基的另一实例为环烯基。
表述"芳基"，除非有具体限制，否则指C6-12芳基、适合为C6-10芳基、更适合为C6-8芳基。芳基会含有至少一个芳香环(例如一个、两个或三个环)。典型的具有一个芳香环的芳基的实例为苯基。典型的具有两个芳香环的芳基的实例为萘基。
表述"芳基烷基"，除非有具体限制，否则指经由亚烷基部分、例如C1-4亚烷基部分连接的芳基残基。
表述"杂环基"，除非有具体限制，否则指其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子取代的碳环基。杂环基的具体实例为其中一个或多个(例如1、2或3个，特别是1或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子取代的环烷基(例如环戊基或更具体而言环己基)。含有一个杂原子的示例性杂环基包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶，含有两个杂原子的示例性杂环基包括吗啉和哌嗪。杂环基的更具体实例为其中一个或多个(例如1、2或3个，特别是1或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S和O的杂原子取代的环烯基(例如环己烯基)。此基团的实例为二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃-2-基-)。
表述"杂芳基"，除非有具体限制，否则指其中一个或多个(例如1、2、3或4个，适合为1、2或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子取代的芳基残基，或含有一个或多个(例如1、2、3或4个，适合为1、2或3个)选自N、S和O的环原子的5元芳香环。具有一个杂原子的示例性单环杂芳基包括：5元环(例如吡咯、呋喃、噻吩)；和6元环(例如吡啶，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。具有两个杂原子的示例性单环杂芳基包括：5元环(例如吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑，如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基)；6元环(例如哒嗪、嘧啶、吡嗪)。具有三个杂原子的示例性单环杂芳基包括：1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。具有四个杂原子的示例性单环杂芳基包括四唑。示例性双环杂芳基包括：吲哚(例如吲哚-6-基)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、喹唑啉和嘌呤。
表述"杂芳烷基"，除非有具体限制，否则指经由亚烷基部分、例如C1-4亚烷基部分连接的杂芳基残基。
术语"卤素"或"卤"包括氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)。
术语"氨基"指基团-NH2。
术语“可选地具有取代基”和“具有取代基”指的是(可选地)取代有一个或多个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的基团。这些术语还指(可选地)取代有一个或多个独立地选自–C(O)-O-(C1-6烷基)基团、–C(O)-NH2基团、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基和C1-6脂肪族、芳香族或杂环基团的基团，这些基团可以进一步取代有一个或多个卤素原子、羧基、氰基和/或羟基。优选地，具有取代基的烷基在与式I中的N原子直接键合的C原子上不具有酮基。
术语“烷氧基芳基”、“羧基芳基”、“氰基芳基”、“卤代芳基”、“羟基芳基”和“杂芳基芳基”，除非有具体限制，否则分别指取代有至少一个烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基和杂芳基的芳基残基。
表述“烷氧基杂芳基”、“羧基杂芳基”、“氰基杂芳基”、“卤代杂芳基”和“羟基杂芳基”，除非有具体限制，否则分别指取代有至少一个烷氧基、羧基、氰基、卤素和羟基的杂芳基残基。
表述“芳基甲基”，除非有具体限制，否则指经由亚甲基部分连接的芳基残基。
表述“(烷氧基芳基)甲基”、“(羟基芳基)甲基”、“(羧基芳基)甲基”、“(杂芳基芳基)甲基”、“(烷氧基杂芳基)甲基”、“(羟基杂芳基)甲基”和“(羧基杂芳基)甲基”，除非有具体限制，否则分别指经由亚甲基部分连接的烷氧基芳基、羟基芳基、羧基芳基、杂芳基芳基、烷氧基杂芳基、羟基杂芳基和羧基杂芳基残基。
立体异构体：
要求保护的化合物的所有可能的立体异构体都包括在本发明内。
在本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以因此作为对映异构体存在。在化合物拥有两个以上手性中心时，它们还可以作为非立体异构体存在。应理解，所有这样的异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。
立体异构体的制备和分离：
当本发明的化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过如制备色谱等常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或个体对映异构体可以通过对映体特异性合成或通过拆分来制备。化合物可以例如通过标准技术拆分为其成分对映异构体，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-l-酒石酸)成盐而形成非立体异构对、然后分步结晶和再生游离碱，或通过与光学活性碱(如喹啉、奎尼丁、奎尼辛、辛可毒素、(S)-苯基乙基胺、(1R,2S)-麻黄碱、(R)-苯基甘氨醇、(S)-2-氨基丁醇)成盐而形成非立体异构对、然后分步结晶和再生游离酸。化合物也可以通过下述方式拆分：形成非立体异构酯或酰胺，然后色谱分离并除去手性助剂。作为另选，化合物可以使用手性HPLC柱拆分。
多晶型：
此外，化合物的某些晶型可以作为多晶型存在，这种也应包括在本发明之内。另外，某些化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与常见有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也应涵盖在本发明的范围之内。化合物(包括其盐)也可以以其水合物形式获得，或包含用于其结晶的其他溶剂。
本文使用的术语“互变异构体”指的是质子在相邻的单键和双键之间迁移。互变异构过程是可逆的。本文所述的化合物可以进行在化合物的物理特性内的任何可能的互变异构。
本文使用的术语"药学上可接受的"涵盖人类和兽医用途。例如，术语"药学上可接受的"涵盖兽医学上可接受的化合物或人类药物和保健品中可接受的化合物。
药学上可接受的盐：
鉴于游离化合物和其盐、水合物或溶剂化物形式的化合物之间的密切关系，无论何时在上下文中提及化合物，都意指相应的盐、溶剂化物或多晶型，只要此物质在所述情况下可行或适合。
式I的化合物的盐、水合物和溶剂化物及适合用于药物的其生理官能衍生物为其中抗衡离子或相关溶剂是药学上可接受的那些。不过，具有药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐、水合物和溶剂化物也在本发明的范围内，例如，用作制备其他化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物的中间体。
本发明的适合的盐包括与有机和无机酸或碱形成的那些。药学上可接受的酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三酸、肉桂酸、取代肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、羟基萘甲酸(例如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)、羟基乙磺酸、高氯酸、丙酸、乙醇酸、羟基乙磺酸、帕莫酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸和三氟乙酸形成的那些。药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾的那些盐)、碱土金属盐(如钙和镁的那些盐)以及与有机碱(如二环己基胺和N-甲基-D-还原葡糖胺)的盐。
本发明的化合物的所有药学上可接受的酸加成盐形式应被本发明的范围所涵盖。
前药：
本发明在其范围内还包括本发明的化合物的前药。通常，这样的前药是在体内可容易地转化成希望的治疗活性化合物的化合物功能衍生物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语"施用"将涵盖使用一种或多种要求保护的化合物的前药形式(不过其在施用于对象后将在体内转化成上述化合物)治疗所述的各种病症。选择和制备适合的前药衍生物的常规程序记载于例如"Design of Prodrugs"，H.Bundgaard著，Elsevier，1985。
本文使用的术语"组合物"意在涵盖包含治疗有效量的要求保护的化合物的产品以及直接或间接产生自要求保护的化合物的组合的任何产品。
赋形剂(用于盖伦制剂的载体和添加剂)：
因此，对于液体口服制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液，适合的载体和添加剂可以有利地包括水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊、囊形片和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。
可以添加到混合物的载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于适合的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、包衣、崩解剂、染料和着色剂。
作为靶向药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺-苯酚或取代有棕榈酰残基的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以耦合到可用于实现药物的控释的一类可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如金合欢胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。
崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维酸、琼脂、膨润土和黄原胶等。
保护基：
在制备本发明的化合物的任何过程中，可能必须和/或希望保护关注的任何分子上的敏感或反应活性基团。这可以通过常规保护基实现，例如Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie著，Plenum Press，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(通过援引全部并入本文)中记载的那些。保护基可以使用本领域中已知的方法在适宜的后续阶段除去。
保护基或保护性基团通过官能团的化学修饰引入分子中，从而获得在后续化学反应中的化学选择性。保护基为例如醇保护基、胺保护基、羰基保护基、羧酸保护基和磷酸基保护基。
醇保护基的实例为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苯甲基(Bn、Bnl)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基[二-(4-甲氧基苯基)苯基甲基，DMT]、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，MMT)、对-甲氧基苯甲基醚(PMB)、甲基硫代甲基醚、特戊酰基(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基醚(TOM)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS))；甲基醚和乙氧基乙基醚(EE)。
适合的胺保护基选自苄氧羰基(Cbz)、对-甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苯甲基(Bn)、对-甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、对-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)和其他磺酰氨基(Nosyl和Nps)。
适合的羰基保护基选自缩醛和缩酮、缩羰基酯和二噻烷。
适合的羧酸保护基选自甲酯、苯甲基酯、叔丁基酯、甲硅烷基酯、原酸酯和噁唑啉。
磷酸基保护基的实例为2-氰基乙基和甲基(Me)。
式I的化合物
根据方面1，本发明提供了由下式I表示的化合物、其个体对映异构体、其个体非立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其个体互变异构体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001882714100000111
其中：
n＝1～3、优选1或2；
R1、R3和R4独立地选自H和由各自可以可选地具有取代基的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
R2选自由各自可以可选地具有取代基、优选具有取代基的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
其中，R1、R2、R3和R4中任意两者可以连接在一起形成环；
R4优选为H；
X为-CH2-。
根据此方面的另选实施方式，R3和R4优选相同，更优选连接在一起形成碳环或杂环。R3优选H或优选地选自由各自可以可选地具有取代基的C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；更优选地选自由甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、苯甲基、苯基羧基甲基和2-羧基乙基组成的组。在此方面的一个优选实施方式中，n＝2。在此方面的另一个优选实施方式中，n＝3。最优选地，n＝1。
根据方面2，本发明提供了方面1的化合物，其中，R3为H。
根据方面3，本发明提供了方面1-2中任一方面的化合物，其中，R1和R3为H。
根据方面4，本发明提供了方面1-3中任一方面的化合物，其中，R1选自由各自可以可选地具有取代基的芳基甲基、(烷氧基芳基)甲基、(羟基芳基)甲基、(羧基芳基)甲基、(烷氧基杂芳基)甲基、(杂芳基芳基)甲基、(羟基杂芳基)甲基和(羧基杂芳基)甲基组成的组。
根据方面5，本发明提供了方面1-4中任一方面的化合物，其中，R1由下式表示，
Figure BDA0001882714100000121
其中：
(i)Rp和Rm中的至少一个(优选Rm)为具有酸性氢的官能团，并且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者
(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基；或
(iii)Rp和Rm中的至少一个选自由C1–6烷基、C1–6烷氧基、氟(C1–6烷基)、氟(C1–6烷氧基)、-C(O)-NH2、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、氟、氯、溴、碘和氰基组成的组；
其中，R1可以可选地还具有取代基。
根据方面6，本发明提供了方面1-5中任一方面的化合物，其中
R1选自由(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(3-羧基苯基)甲基、(4-羧基苯基)甲基、(2,4-二氟-3-羟基-苯基)-甲基、(3,5-二氟-4-羟基-苯基)甲基、(2,6-二氟-3-羟基-苯基)甲基、(4-氟-3-羟基-苯基)甲基、(2-氟-3-羟基-苯基)甲基、(4-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-甲基、(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基、(2,4-二氟-3-甲氧基-苯基)甲基、(3-乙氧基羰基苯基)甲基、(4-氯-2-氟-苯基)甲基、(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基-甲基、(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基和[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基组成的组；优选地选自(3-羧基苯基)甲基、2,4-二氟-3-羟基-苯基)-甲基、(4-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-甲基和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基。
根据方面7，本发明提供了方面1-6中任一方面的化合物，其中，R2选自由各自可以可选地具有取代基的芳基、烷氧基芳基、羧基芳基、氰基芳基、卤代芳基、羟基芳基、烷氧基杂芳基、氰基杂芳基、卤代杂芳基、杂芳基芳基、羟基杂芳基和羧基杂芳基组成的组。
根据方面8，本发明提供了方面1-7中任一方面的化合物，其中，R2由下式表示，
Figure BDA0001882714100000131
其中：
(i)Rp和Rm中的至少一个(优选Rm)为具有酸性氢的官能团并且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者
(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基；或者
(iii)Rp和Rm中的至少一个选自由C1–6烷基、C1–6烷氧基、-C(O)-NH2、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、氟(C1–6烷基)、氟(C1–6烷氧基)、氟、氯、溴、碘和氰基组成的组；
其中，R2可以可选地还具有取代基。
根据方面9，本发明提供了方面1-8中任一方面的化合物，其中，R2选自由1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-羧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2,4-二氟-3-羟基-苯基、3,5-二氟-4-羟基-苯基、2,6-二氟-3-羟基-苯基、4-氟-3-羟基-苯基、2-氟-3-羟基-苯基、4-氯-2-氟-3-羟基-苯基、4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基、2,4-二氟-3-甲氧基-苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-氯-2-氟-苯基、3,4,5-三甲氧基苯基2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,4-二氟-3-羟基-苯基和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基组成的组；优选地选自3-羧基苯基、2,4-二氟-3-羟基-苯基、4-氯-2-氟-3-羟基-苯基和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
根据方面10，本发明提供了方面1-9中任一方面的化合物，其中：
(i)R1为(3-羧基苯基)甲基，R3为H；
(ii)R2为3-羧基苯基，R3为H；
(iii)R1为(3-羧基苯基)甲基，R3和R4为H；或
(iv)R2为3-羧基苯基，R3和R4为H；或者
(v)R1为(2,4-二氟-3-羟基-苯基)甲基，R2为2,4-二氟-3-羟基-苯基。
式V的化合物(系列4)
根据方面11，本发明提供了式V的化合物：
Figure BDA0001882714100000141
其中，R1、R2、R3和R4如对于上式I所定义，条件是R1不为H。在此方面的另选实施方式中，R1可以为H。
根据方面12，本发明提供了方面11的化合物，其中，R3为H。
根据方面13，本发明提供了方面11-12的化合物，其中，R3和R4为H。
根据方面14，本发明提供了方面11-13中任一方面的化合物，其中，R1选自由各自可以可选地具有取代基的芳基甲基、(烷氧基芳基)甲基、(羟基芳基)甲基、(羧基芳基)甲基、(烷氧基杂芳基)甲基、(杂芳基芳基)甲基、(羟基杂芳基)甲基和(羧基杂芳基)甲基组成的组。
根据方面15，本发明提供了方面11-14中任一方面的化合物，其中，R1由下式表示，
Figure BDA0001882714100000142
其中：
(i)Rp和Rm中的至少一个(优选Rm)为具有酸性氢的官能团，并且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者
(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基，
其中，R1可以可选地还具有取代基。
根据方面16，本发明提供了方面11-15中任一方面的化合物，其中，R1选自由(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(3-羧基苯基)甲基和(4-羧基苯基)甲基组成的组；优选(3-羧基苯基)甲基。
根据方面17，本发明提供了方面11-16中任一方面的化合物，其中，R2选自由各自可以可选地具有取代基的芳基、烷氧基芳基、羧基芳基、氰基芳基、卤代芳基、羟基芳基、烷氧基杂芳基、氰基杂芳基、卤代杂芳基、杂芳基芳基、羟基杂芳基和羧基杂芳基组成的组。
根据方面45，本发明提供了方面38-44中任一方面的化合物，其中，R2由下式表示，
Figure BDA0001882714100000151
其中：
(i)Rp和Rm中的至少一个(优选Rm)为具有酸性氢的官能团，并且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者
(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基；或者
(iii)Rp和Rm中的至少一个选自由C1–6烷基、C1–6烷氧基、氟(C1–6烷基)、氟(C1–6烷氧基)、氟、氯、溴、碘和氰基组成的组；
其中，R2可以可选地还具有取代基。
根据方面18，本发明提供了方面11-17中任一方面的化合物，其中，R2选自由1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-羧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基和4-甲基苯基组成的组。
根据方面19，本发明提供了方面11-18中任一方面的化合物，其中：
(i)R1为(3-羧基苯基)甲基，R3为H；
(ii)R2为3-羧基苯基，R3为H；
(iii)R1为(3-羧基苯基)甲基，R3和R4为H；或者
(iv)R2为3-羧基苯基，R3和R4为H。
个体化合物
根据方面20，本发明的化合物最优选地选自由以下物质组成的组：
Figure BDA0001882714100000161
Figure BDA0001882714100000171
或者
(ii)选自由以下物质组成的组：
Figure BDA0001882714100000181
Figure BDA0001882714100000191
药用组合物
本发明的方面21提供了一种药用组合物，其包含前述方面中任一方面的化合物、其个体对映异构体、其个体非立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其个体互变异构体或其药学上可接受的盐；和如上定义的药学上可接受的赋形剂。
治疗方法和用于治疗或预防的方法的化合物或组合物
本发明提供了用于通过外科手术或疗法治疗或预防人或动物体的方法的上述方面中任一方面的化合物或药用组合物。
本发明还提供了通过外科手术或疗法治疗或预防人或动物体的方法，其包括对有需要的对象施用治疗有效量的上述方面中任一方面的化合物或药用组合物。
本发明还提供了用于治疗或预防阿尔茨海默病、肾炎、肾损伤、肾缺血性损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性炎症、结肠炎、纤维化、纤维化病症、瘢痕疙瘩、肺动脉高压、间质性肺病(ILD)或癌症、尤其是结直肠癌的方法的上述方面中任一方面的化合物或药用组合物。
本发明还提供了治疗或预防阿尔茨海默病、肾炎、肾损伤、肾缺血性损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性炎症、结肠炎、纤维化、纤维化病症、瘢痕疙瘩、肺动脉高压、间质性肺病(ILD)或癌症、尤其是结直肠癌的方法，其包括对有需要的对象施用治疗有效量的上述方面中任一方面的化合物或药用组合物。
本发明的化合物的制造方法
本发明还提供了以下制造式I-V的化合物的方法。
方案1
Figure BDA0001882714100000201
方法A：
式I或V的化合物可以通过下述方式获得：使相应的Fmoc-氨基酸与三苯甲基羟基胺在合适的溶剂(如DMF)中反应，然后添加活化剂(如TBTU)和碱(如DIPEA)，再添加水，通过过滤收集所得沉淀物，可选地用有机溶剂(如醚)并且可选地用碱水溶液洗涤沉淀物。然后将残余物再溶于适合的有机溶剂(如THF)中，并且用碱(如DBU)处理，然后可选地除去溶剂，并且可选地纯化残余物。
Figure BDA0001882714100000202
方法B/C：
式I或V的化合物可以通过下述方式获得：在室温(方法B)或在高温(方法C)、可选地在140℃微波照射下将相应的三苯甲基保护的羟肟酸与碱和相应的卤化物、优选可选地具有取代基的苯甲基卤化物反应，并且可选地：用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物；然后用三异丙基硅烷和TFA处理残余物；并且可选地：用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物。
方案2
Figure BDA0001882714100000211
方法D/E/F：
式I或V的化合物可以通过下述方式获得：使适合的醛(取决于R1)与三苯甲基保护的羟肟酸反应；然后添加硼氢化钠；并且可选地：用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物，从而得到三苯甲基保护的羟肟酸衍生物(方法D)；然后将三苯甲基保护的羟肟酸衍生物与碱和相应的卤化物、优选可选地具有取代基的苯甲基卤化物在室温(方法E)或在高温、可选地在140℃微波照射下(方法F)反应；并且可选地：用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物；然后用三异丙基硅烷和TFA处理残余物；并且可选地：用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物。
方案3
Figure BDA0001882714100000221
方法G/H：
式I或V的化合物可以通过下述方式获得：使氨基酸酯和相应的醛在适合的溶剂中反应，用还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)和可选的催化量的乙酸处理，然后添加水，用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物(方法G)。将通过方法G获得的相应氨基酸酯衍生物溶于适合的溶剂，然后添加羟基胺盐酸盐和碱(如甲醇钠)，优选加热混合物、可选地在80℃微波照射下，直至完成，然后添加水，用有机溶剂萃取，干燥合并的有机相，除去溶剂，并纯化残余物。
实施例
合成方法的具体说明
方案1
Figure BDA0001882714100000222
方法A：
将相应的Fmoc-氨基酸(1当量)溶于DMF(1ml/mmol)。添加三苯甲基羟基胺(1当量)、TBTU(1当量)和DIPEA(2当量)，将混合物在室温搅拌1.5h。反应用水淬灭。通过过滤收集所得沉淀物，并用乙醚和少量饱和NaHCO3水溶液洗涤。将残余物再溶于THF(2ml/mmol)并用DBU(1.5当量)处理。将混合物在室温搅拌直至完成(TLC监控，通常约30min)。蒸发溶剂，并通过快速色谱(硅胶，CHCl3/MeOH梯度)纯化残余物。
方法B：
将通过方法A获得的相应的三苯甲基保护的羟肟酸(1当量)溶于DMF(5ml/mmol)。添加三乙基胺(2.2当量)和相应的苯甲基卤化物(2.2当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应用水淬灭，并用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物用CH2Cl2/TFA(1:1v/v，5ml)和三异丙基硅烷(1.5当量)处理，并在室温搅拌2小时。蒸发挥发物，将残余物用半制备HPLC(Varian Prostar，Phenomenex Luna C18(2)柱，含有0.04％TFA的H2O/MeCN梯度)纯化。
方法C：
将通过方法A获得的相应的三苯甲基保护的羟肟酸(1当量)溶于DMF(3ml/mmol～5ml/mmol)。添加三乙基胺(4当量)和相应的苯甲基卤化物(2.2当量)，并将混合物微波加热至140℃持续20min。反应用水淬灭，并用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物用CH2Cl2/TFA(1:1v/v，5ml)和三异丙基硅烷(1.5当量)处理，并在室温搅拌2小时。蒸发挥发物，并将残余物通过半制备HPLC(Varian Prostar，Phenomenex Luna C18(2)柱，含有0.04％TFA的H2O/MeCN梯度)纯化。
合成例2
3-[[(3-羧基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
步骤1：2-氨基-N-三苯甲基氧代-乙酰胺
按照方法A从Fmoc-Gly-OH(2.97g，10mmol，1当量)，三苯甲基羟基胺(2.8g，10mmol，1当量)，TBTU(3.21g，10mmol，1当量)，DIPEA(3.5ml，20mmol，2当量)和DBU(2.2ml，15mmol，1.5当量)出发合成化合物。产率：1.4g(42.1％)，ESI-MS：m/z 243.2[三苯甲基]+，333.3[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温12.24min(100％)。
步骤2：3-[[(3-羧基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如方法B所述，从2-氨基-N-三苯甲基氧-乙酰胺(332mg，1mmol，1eq)、3-(氯甲基)苯甲酸叔丁基酯(499mg，2.2mmol，2.2当量)和TEA(305μl，2.2mmol，2.2当量)出发合成化合物，然后进行酸脱保护和通过半制备HPLC纯化。产率：43mg(12％，TFA盐)；ESI-MS：m/z359.1[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温7.73min(97.4％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.59(s，1.5H)，3.91(s，0.5H)，4.24-4.28(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.13-8.15(m，1H)，9.21-9.58(m，3H)，10.69(s，0.2H)，10.94(s，0.8H)，13.19(brs，1H)。
方案2
Figure BDA0001882714100000241
方法D：
将通过方法A获得的相应的三苯甲基保护的羟肟酸(1当量)溶于MeOH(10ml/mmol)。添加3-甲酰基苯甲酸叔丁基酯(1.1当量)或其他适合的醛，并将混合物在室温搅拌。3h后，小心地少量添加硼氢化钠(1.2当量)。反应在同一温度再搅拌30min。混合物用水淬灭，并用EtOAc(3×25ml)萃取。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱(硅胶，CHCl3/MeOH梯度)纯化。
方法E：
将通过方法D获得的三苯甲基保护的羟肟酸衍生物(1当量)溶于DMF(5ml/mmol)。添加三乙基胺(1.1当量)和相应的苯甲基卤化物(1.1当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应用水稀释，并用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物用CH2Cl2/TFA(1:1v/v，5ml)和三异丙基硅烷(1.5当量)处理。在室温搅拌2小时后，蒸发挥发物。残余物通过半制备HPLC(Varian Prostar，Phenomenex Luna C18(2)柱，含有0.04％TFA的H2O/MeCN梯度)或通过快速色谱(硅胶，CHCl3/MeOH梯度)纯化。
方法F：
将通过方法D获得的三苯甲基保护的羟肟酸衍生物(1当量)溶于DMF(5ml/mmol)。添加三乙基胺(1.1当量)和相应的苯甲基卤化物(1.1当量)，并将混合物在微波照射下加热至120℃持续15min。在冷却至室温后，反应用水稀释，并用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物用CH2Cl2/TFA(1:1v/v，5ml)和三异丙基硅烷(1.5当量)处理。在室温搅拌2小时后，蒸发挥发物。残余物通过半制备HPLC(Varian Prostar，Phenomenex Luna C18(2)柱，含有0.04％TFA的H2O/MeCN梯度)或通过快速色谱(硅胶，CHCl3/MeOH梯度)纯化。
合成例7
3-[[(4-羧基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
按照方法E，从3-[[[2-氧代-2-(三苯甲基氧氨基)乙基]氨基]-甲基]苯甲酸叔丁基酯(方法D：见上文，410mg，0.78mmol，1当量)、4-溴甲基苯甲酸叔丁基酯(234mg，0.86mmol，1.1当量)和TEA(120μl，0.86mmol，1.1当量)出发合成化合物，并通过半制备HPLC纯化。产率：35mg(12.5％，TFA-盐)；ESI-MS：m/z 359.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.01min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.18(m，2H)，4.00(m，4H)，7.49-7.63(m，3H)，7.69-7.75(m，1H)，7.89-7.99(m，3H)，8.02-8.14(m，1H)，9.35-9.37(m，1H)，10.60(br s，1H)，13.04(br s，2H)。
方案3
Figure BDA0001882714100000261
方法G：
将氨基酸酯(1当量)和相应的醛(3当量)悬浮于二氯甲烷(20ml/mmol)中，并用三乙酰氧基硼氢化钠(4当量)和催化量的乙酸处理。将混合物在室温搅拌过夜。反应通过添加水淬灭，并用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过快速色谱(硅胶，庚烷/乙醚梯度)纯化。
方法H：
将通过方法G获得的相应的氨基酸酯衍生物(1当量)溶于MeOH(6-10ml)。添加羟基胺盐酸盐(3当量)和甲醇钠(6当量)，并将混合物在80℃微波(
Figure BDA0001882714100000262
initiator+)加热直至完成(通常6-10min)。在冷却至室温后，混合物用水稀释。通过稀盐酸将pH调节至约8，并将混合物用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过半制备HPLC(Varian Prostar，Phenomenex Luna C18(2)柱，含有0.04％TFA的H2O/MeCN梯度)纯化。
合成例63
2-[二(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]乙烷羟肟酸(660)
步骤1：2-[二(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]乙酸甲酯
按照方法G从甘氨酸甲酯盐酸盐(126mg，1mmol，1当量)，1,4-苯并二氧杂环己烯-6-醛(492mg，3mmol，3当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol 4当量)出发合成化合物。产率：322mg(83,5％)，ESI-MS：m/z 386.9[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温11.09min(97.2％)
步骤2：2-[二(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]乙烷羟肟酸
按照方法H从2-[二(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]乙酸甲酯(322mg，0.84mmol，1当量)，NH2OH*HCl(175mg，2.5mmol，3当量)和甲醇钠(0.9ml30％MeOH溶液，5mmol，6当量)出发合成化合物。产率：35mg(10.9％，TFA-盐)；ESI-MS：m/z 387.1[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温9.75min(97.7％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.41(br s，2H)，4.12(brs，4H)，4.26(s，8H)，6.89-6.99(m，4H)，7.04-7.09(m，2H)，10.88(br s，1H)。
其他实例
系列4：
实施例1:4-[[(4-羧基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法B合成化合物。产率：12mg(3.3％)；ESI-MS：m/z 359.3[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温7.39min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.10(s，2H)，3.90(s，4H)，7.54-7.56(m，4H)，7.91-7.93(m，4H)，10.52(br s，1H)，12.94(br s，2H)。
实施例2:3-[[(3-羧基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和B合成化合物。产率：43mg(12.0％,)；ESI-MS：m/z 359.1[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温7.73min(97.4％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.24(br s，1H)，4.07(br s，3.1H)，4.43(br s，0.9H)，7.49-7.58(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.89-7.97(m，2H)，8.03(br s，1.6H)，8.14(br s，0.4H)，10.64(s，1H)，13.06(br s，2H)。
实施例3:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]-甲基]苯甲酸
实施例2的副产物。产率：24mg(10.7％)；ESI-MS：m/z 224.9[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温3.84min(99.1％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.59(s，1.5H)，3.91(s，0.5H)，4.24-4.28(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.13-8.15(m，1H)，9.21-9.58(m，3H)，10.69(s，0.2H)，10.94(s，0.8H)，13.19(br s，1H)。
实施例4:2-[二(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-乙烷羟肟酸
如上所述使用方法B合成化合物。产率：56mg(11.9％,)；ESI-MS：m/z 359.1[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温10.03min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.40(s，2H)，4.12(br s，3H)，4.33(br s，1H)，6.06-6.07(m，4H)，6.96-7.03(m，4H)，7.09-7.13(m，2H)，9.51(br s，1H)，10.67-10.85(m，1H)。
实施例5:2-[二[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-乙烷羟肟酸
如上所述使用方法B合成化合物。产率：102mg(23.0％,)；ESI-MS：m/z 331.1[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温10.85min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.35(br s，2H)，3.77(s，6H)，4.10(br s，3H)，4.38(br s，1H)，6.94-7.13(m，6H)，7.31-7.38(m，2H)，10.78(br s，1H)。
实施例6:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和E合成化合物。产率：84mg(36.7％,)；ESI-MS：m/z 345.5[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温8.72min(98.2％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.30-3.43(m，2H)，3.78(s，3H)，4.07-4.49(m，4H)，6.96-7.01(m，2H)，7.39-7.47(m，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.71-7.78(m，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.09-8.19(m，1H)，9.02-9.43(m，1H)，10.62-10.75(m，1H)，13.12(br s，1H)。
实施例7:3-[[(4-羧基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和E合成化合物。产率：35mg(12.5％,)；ESI-MS：m/z 359.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.01min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.18(m，2H)，4.00(m，4H)，7.49-7.63(m，3H)，7.69-7.75(m，1H)，7.89-7.99(m，3H)，8.02-8.14(m，1H)，9.35-9.37(m，1H)，10.60(br s，1H)，13.04(br s，2H)。
实施例8:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-[(4-联苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和E合成化合物。产率：60mg(40.3％,)；ESI-MS：m/z 391.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温11.57min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.89-4.50(m，6H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.63(m，5H),7.68-7.79(m，5H)，7.92-7.99(m，1H)，8.09-8.20(m，1H)，9.33(br s，1H)，10.71(s，1H)，13.05(br s，1H)。
实施例9:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-[(4-丙氧基苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：110mg(55.3％,)；ESI-MS：m/z 373.4[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温10.29min(97.34％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ0.98(t，3H，3J＝7.5Hz)，1.73(q，2H，3J＝7.5Hz)，3.84-4.45(m，8H)，6.94-6.99(m，2H)，7.36-7.45(m，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.93-8.00(m，1H)，8.08-8.19(m，1H)，9.08(br s，1H)，10.74(s，1H)，13.10(br s，1H)。
实施例10:3-[[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：95mg(34.3％,)；ESI-MS：m/z 363.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.40min(97.78％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.84-4.06(m，9H)，7.14-7.40(m，3H)，7.50-7.58(m，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.90-8.14(m，2H)，10.68(s，1H)，13.06(br s，1H)。
实施例11:3-[[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：40mg(17.0％,)；ESI-MS：m/z 380.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.36min(97.7％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.77-3.83(m，5H)，3.92-3.93(m，4H)，6.72-6.84(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，10,47(s，1H)，13,00(br s，1H)。
实施例12:3-[[(2R)-2-(羟基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和F合成化合物。产率：31mg(25.0％,)；ESI-MS：m/z 265.3[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温3.76min(99.9％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.82-1.90(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，3.48-3.54(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，4.36-4.60(m，2H)，7.57(t，1H，3J＝7.5Hz)，7.71-7.75(m，1H)，8.00(d，1H，3J＝7.9Hz)，8.12-8.15(m，1H)，9.29(br s，1H)，11.08(br s，1H)，13.19(br s，1H)。
实施例13:3-[[(2S)-2-(羟基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和F合成化合物。产率：67mg(42.2％,)；ESI-MS：m/z 265.2[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温3.71min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.84-1.91(m，2H)，2.05-2.12(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.97-4.02(m，1H)，4.35-4.60(m，2H)，7.57(t，1H，3J＝7.5Hz)，7.71-7.75(m，1H)，8.00(d，1H，3J＝7.5Hz)，8.12-8.15(m，1H)，9.30(br s，1H)，11.09(s，1H)，13.18(br s，1H)。
实施例14:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：150mg(36.7％,)；ESI-MS：m/z 345.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.21min(98.6％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.27(s，2H)，3.76-4.47(m，7H)，6,90-6.93(m，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.28-7.37(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.07-8.17(m，1H)，10,68(s，1H)，13.07(br s，1H)。
实施例15:2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙烷-羟肟酸
如上所述使用方法B合成化合物。产率：40mg(7.7％,)；ESI-MS：m/z 331.4[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.63min(89.7％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.75-3.80(m，6H)，3.98-4.45(m，6H)，6.93-7.16(m，6H)，7.30-7.40(m，2H)，10.75(br s，1H)。
实施例16:2-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：23mg(6.7％,)；ESI-MS：m/z 345.3[M+H]+；HPLC(梯度2)：室温9.31min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.46-3.52(m，2H)，3.78-3.79(m，3H)，4.22-4.35(m，2H)，4.54-4.70(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.53-7.70(m，3H)，7.95-8.02(m，1H)，9.20-9.51(m，1H)，10.58-10.78(m，1H)。
实施例17:3-[[苯甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：160mg(76.4％,)；ESI-MS：m/z 315.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.63min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ4.01-4.39(m，6H)，7.34-7.76(m，7H)，7.91-8.18(m，2H)，8.98(br s，1H)，10.65(s，1H)，13.08(br s，1H)。
实施例18:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-(对甲苯基-甲基)氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：150mg(68.6％,)；ESI-MS：m/z 329.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.72min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.31(s，3H)，3.70-4.44(m，6H)，7.18-7.40(m，4H)，7.49-7.57(m，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.89-8.15(m，2H)，8.98(br s，1H)，10,61(s，1H)，13.05(br s，1H)。
实施例19:3-[[(4-氰基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：200mg(88.5％,)；ESI-MS：m/z 340.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.88min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.10(s，2H)，3.88-3.92(m，4H)，7.44-7.53(m，1H)，7.61-7.71(m，3H)，7.81-8.06(m，4H)，10.54(s，1H)，12.98(br s，1H)。
实施例20:3-[[(4-氯苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：170mg(71.0％,)；ESI-MS：m/z 349.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.55min(97.0％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.18(s，2H)，3.93-3.99(m，4H)，7.35-7.60(m，5H)，7.64-7.74(m，1H)，7.87-8.14(m，2H)，10.61(s，1H)，13.03(br s，1H)。
实施例21:3-[[(4-氟苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：150mg(59.0％,)；ESI-MS：m/z 333.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.21min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.98-4.04(m，4H)，4.34-4.40(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.47-7.57(m，3H)，7.69-7.75(m，1H)，7.90-8.15(m，2H)，8.99(br s，1H)，10.65(s，1H)，13.05(br s，1H)。
实施例22:3-[[1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基-[2-(羟基-氨基)-2-氧代-乙基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：210mg(76.6％,)；ESI-MS：m/z 359.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.95min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.85-4.43(m，6H)，6.02-6.06(m，2H)，6.89-7.00(m，2H)，7.06-7.10(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.91-7.99(m，1H)，8.05-8.16(m，1H)，9.07(br s，1H)，10.70(s，1H)，13.07(m，1H)。
实施例23:2-[1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基-[(4-乙氧基-苯基)甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：195mg(58.9％,)；ESI-MS：m/z 121.1[M-C10H11N2O4]+；345.3[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.07min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSOd6：δ3.35-3.45(m，2H)，3.74-3.80(m，3H)，4.06-4.40(m，4H)，6.06-6.08(m，2H)，6.96-7.04(m，4H)，7.10-7.14(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，9.12(br s，1H)，10.84(br s，1H)。
实施例24:2-[(4-甲氧基苯基)甲基-(对甲苯基甲基)-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：170mg(56.3％,)；ESI-MS：m/z 121.1[M-C10H13N2O2]+；315.3[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.92min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSOd6：δ2.33(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.71-3.83(m，3H)，4.05-4.45(m，4H)，6.98-7.02(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.38-7.49(m，4H)，9,16(br s，1H)，10.82(br s，1H)。
实施例25:2-[(4-氟苯基)甲基-[(4-甲氧基苯基)-甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：210mg(68.6％,)；ESI-MS：m/z 121.1[M-C9H10FN2O2]+；341.3[M+Na]+；HPLC(梯度1)：室温9.15min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSOd6：δ3.26-3.47(m，2H)，3.73-3.79(m，3H)，4.01-4.38(m，4H)，6.97-7.02(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.40-7.62(m，4H)，9.05(br s，1H)，10.77(br s，1H)。
实施例26:2-[(4-氯苯基)甲基-[(4-甲氧基苯基)-甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：153mg(47.5％,)；ESI-MS：m/z 121.1[M-C9H10ClN2O2]+；357.3[M+Na]+；HPLC(梯度1)：室温10.29min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSOd6：δ3.24-3.40(m，2H)，3.75-3.81(m，3H)，3.98-4.43(m，4H)，6.96-7.01(m，2H)，7.39-7.62(m，6H)，9.10(br s，1H)，10.74(br s，1H)。
实施例27:2-[(3-甲氧基苯基)甲基-[(4-甲氧基苯基)-甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法D和F合成化合物。产率：165mg(52.0％,)；ESI-MS：m/z 121.1[M-C10H13N2O3]+；353.3[M+Na]+；HPLC(梯度1)：室温14.59min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSOd6：δ3.32-3.46(m，2H)，3.75-3.81(m，6H)，4.05-4.44(m，4H)，6.98-7.15(m，5H)，7.33-7.49(m，3H)，9.15(br s，1H)，10.82(br s，1H)。
实施例28:3-[[[(1S)-2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：52mg(20.9％,)；ESI-MS：m/z 239.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温3.52min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.36-1.51(m，3H)，3.67-3.78(m，1H)，4.06-4.26(m，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.96-8.03(m，1H)，8.11-8.18(m，1H)，9.14-9.59(m，3H)，11.14(s，1H)，13.21(br s，1H)。
实施例29:3-[[[(1S)-1-(羟基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：25mg(7.9％,)；ESI-MS：m/z 267.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温4.19min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ0.91-1.01(m，6H)，2.09-2.2(m，1H)，4.03-4.20(m，2H)，7.53-7.60(m，1H)，7.2(d，1H，3J＝7.69Hz)，7.99(d，1H，3J＝7.77Hz)，8.09-8.16(m，1H)，8.83-9.57(br s，3H)，11.11(s，1H)，13.08(br s，1H)。
实施例30:3-[[[(1S)-1-苯甲基-2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：75mg(27.4％,)；ESI-MS：m/z 315.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温6.77min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.00-3.09(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.10-4.23(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.53-7.64(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.95-8.03(m，1H)8.1-8.16(m，1H)，9.26-9.78(m，3H)，10,99(s，1H)，13.11(br s，1H)。
实施例31:3-[[[3-(羟基氨基)-3-氧代-丙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：28mg(19.5％,)；ESI-MS：m/z 359.4[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.21min(95.4％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.00-3.31(m，3H)，3.74-3.87(m，4H)，4.08-4.57(m，4H)，6.93-7.09(m，2H)，7.3-7.5(m，2H)，7.5-7.67(m，1H)，7.67-7.84(m，1H)，7.87-8.22(m，1H)，8,56-9.4(m，1H)，9.67-10.02(m，1H)，10.58-10.81(m，1H)，13.18(br s，1H)。
实施例32：3-[[[2-(羟基氨基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：21mg(5.5％,)；ESI-MS：m/z 253.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温4.19min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.57(s，6H)，4.12(s，2H)，7.56-7.64(m，1H)，7.73(d，1H，3J＝7.7Hz)，8.00(d，1H，3J＝7.8Hz)，8.12-8.21(m，1H)，9.11-9.14(m，2H)，11.17(s，1H)，13.21(br s，1H)。
实施例33:3-[[[(1R)-2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：53mg(24.0％,)；ESI-MS：m/z 239.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温3.47min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.38-1.52(m，3H)，3.65-3.74(m，1H)，4.05-4.31(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7,99(d，1H，3J＝7.77Hz)，8.1-8.17(m，1H)，9.05-9.57(m，2H)，11.10(s，1H)，13.13(br s，1H)。
实施例34:3-[[[(1R)-1-(羟基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：10mg(2.6％,)；ESI-MS：m/z 267.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温4.29min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ0.83-1.05(m，6H)，2.09-2.22(m,1H)，4.00-4.21(m，2H)，7.53-7.61(m，1H)，7.7(d 1H，3J＝7.57)，7.99(d，1H，3J＝7.69)，8.09-8.17(m，1H)，8.96-9.55(m，2H)，11.11(s，1H)，13.09(br s，1H)。
实施例35:3-[[[(1R)-1-苯甲基-2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：70mg(21.3％,)；ESI-MS：m/z 315.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温6.75min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.97-3.27(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，4.04-4.24(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，7.24-7.38(m，3H)，7.53-7.62(m，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.96-8.02(m，1H)，8.11-8.16(m，1H)，9.16-9.98(m，3H)，10.99(s，1H)，13.11(br s，1H)。
实施例36:3-[[[(1R)-2-(羟基氨基)-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：4mg(1.3％,)；ESI-MS：m/z 301.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温6.88min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ4.00-4-20(m，2H)，4.73(s，1H)，7.44-7.59(m，6H)，7.61-7.68(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)，9.28-9.41(m，1H)，9.81-10.12(m，2H)，11.26(s，1H)，13.16(brs，1H)。
实施例37:3-[[[(1S)-2-(羟基氨基)-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法G和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：26mg(6.5％,)；ESI-MS：m/z 301.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温6.80min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ4.00-4-20(m，2H)，4.74(s，1H)，7.45-7.59(m，6H)，7.62-7.68(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.08-8.15(m，1H)，9.20-9.50(m，1H)，9.70-10.20(m，2H)，11.28(s，1H)，13.16(brs，1H)。
实施例38:3-[[[4-(羟基氨基)-4-氧代-丁基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：37.4mg(6.8％,)；ESI-MS：m/z 373.4[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.40min(97.85％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.80-2.05(m,4H)，2.90-3.05(m，2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.20-4.6(m，4H)，6.90-7.10(m，2H)，7.35-7.50(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)，9.95-8.20(m，2H)，8,70-9.00(m，1H)，9.95-10.10(m，1H)，10,52(s，1H)，13.20(br s，1H)。
实施例39:3-[[[(1S)-3-羧基-1-(羟基氨基甲酰基)-丙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和D合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：11mg(3.1％,)；ESI-MS：m/z 297.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温3.63min(96.5％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.88-2.16(m，2H)，2.17-2.4(m，2H)，3.54-3.68(m，1H)，4.01-4.26(m，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.94-8.04(m，1H)，8.09-8.18(m，1H)，9.14-9.67(m，2H)，11.09-11.36(m，1H)，12.05-12.74(br s，1H)，12.76-13.53(br s，1H)
实施例40:2-[二[(3-氰基苯基)甲基]氨基]-乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：52mg(56.5％)；ESI-MS：m/z 321.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温11.63min(98.2％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.09(s，3H)，3.72-3.89(m，4H)，7.53-7.62(m，2H)，7.68-7.83(m，4H)，7.90-7.98(m，2H)，10.62(br s，1H)
实施例41:3-[[(3-氨基甲酰基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酰胺
如上所述使用方法A和C从3-(溴甲基)苯甲酸甲酯出发合成化合物。在最后脱保护之前通过NH3/MeOH进行甲酯的氨解。产率：44mg(8.2％)；ESI-MS：m/z 357.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温4.93min(98.7％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.95-4.12(m，4H)，4.24-4.47(m，2H)，7.42-7.68(m，6H)，7.78-8.18(m，6H)，9.24-9.42(m，1H)，10.56-10.71(m，1H)
实施例42:3-[[(3-氨基甲酰基苯基)甲基-[2-(羟基氨基-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯
实施例41的副产物。产率：16mg(2.9％)；ESI-MS：m/z 372.3[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.52min(96.8％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.88-3.89(m，3H)，3.98-4.15(m，4H)，4.26-4.36(m，2H)，7.42-7.70(m，4H)，7.72-8.17(m，6H)，9.32(br s，1H)，10.66(br s，1H)
实施例43:3-[[[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-[(3-甲氧基羰基苯基)甲基]氨基]甲基]苯甲酸
实施例41的副产物。产率：10mg(1.8％)；ESI-MS：m/z 373.3[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.69min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.87(s，3H)，4.06-4.19(m，4H)，4.39-4.53(m，2H)，7.49-7.59(m，2H)，7.67-7.78(m，2H)，7.90-8.16(m，4H)，10.68(s，1H)，13.05(br s，1H)
实施例44:3-[[[(1R)-3-羧基-1-(羟基氨基甲酰基)-丙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和C合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：22mg(8.7％,)；ESI-MS：m/z 297.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温3.63min(95.4％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.89-2.17(m，2H)，2.19-2.41(m，2H)，3.59-3.68(m，1H)，3.98-4.29(m，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.10-8.16(m，1H)，9.03-9.86(m，3H)，11.25(s，1H)，11.89-13-56(m，2H)
实施例45:3-[[[(1S)-1-(羧基甲基)-2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和C合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：15mg(3.1％,)；ESI-MS：m/z 283.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温3.36min(95.1％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.69-2.92(m，2H)，3.72-3.91(m，1H)，3.97-4.31(m，2H)，7.52-7.61(m，1H)，7.63-7.75(m，1H)，7.91-8.02(m，1H)，8.03-8.15(m，1H)，8.58-9.90(m，2H)，11.01-11.29(m，1H)，11.34-14.42(m，2H)
实施例46:3-[[[(1R)-1-(羧基甲基)-2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A和C合成化合物，然后用TFA/DCM(1:1v/v)脱保护。产率：3mg(0.7％,)；ESI-MS：m/z 283.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温3.44min(93.8％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.73-2.90(m，2H)，3.78-3.88(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，7.53-7.61(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.93-8.01(m，1H)，8.06-8.14(m，1H)，9.05-9.88(m，2H)，11.15(s，1H)，11.61-14.38(m，2H)
实施例47:2-[二[(2,4-二氟-3-羟基-苯基)-甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：102mg(58.6％)；ESI-MS：m/z 375.5[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.89min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.13(s，2H)，4.12-4.28(m，4H)，6.87-7.12(m，4H)，9.25(br s，1H)，10.14(br s，2H)，10.45(br s，1H)
实施例48:2-[二[(3,5-二氟-4-羟基-苯基)甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：105mg(54％)；ESI-MS：m/z 374.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.47min(98.6％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.15-3.23(m，2H)，3.78-3.99(m，4H)，7.12-7.23(m，4H)，10.30(br s，2H)，10.68(br s,1H)
实施例49:2-[二[(2,6-二氟-3-羟基-苯基)甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：73mg(40.8％)；ESI-MS：m/z 375.4[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.52min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.08(s，2H)，3.85-3.92(m，4H)，6.83-6.93(m，4H)，9.88(br s，2H)，10.05(br s，1H)
实施例50:2-[二[(4-氟-3-羟基-苯基)甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：59mg(39.6％)；ESI-MS：m/z 339.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温7.36min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.28(s，2H)，3.72-4.11(m，4H)，6.87-6.98(m，2H)，7.04-7.24(m，4H)，8.70-9.58(m，1H)，9.80-10.27(m，2H)，10.53-10.84(m，1H)
实施例51:2-[二[(2-氟-3-羟基-苯基)甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：63mg(75.7％)；ESI-MS：m/z 339.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温6.83min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.20(s，2H)，3.97(s，4H)，6.86-7.08(m，6H)，9.20-9.42(m，1H)，9.71-10.14(m，2H)，10.51(br s，1H)
实施例52:2-[二[(4-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：62mg(56.4％)；ESI-MS：m/z 406.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温10.48min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.10(s，2H)，3.85(s，4H)，6.95-6.98(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，10.10-10.60(m，3H)
实施例53:2-[(2,4-二氟-3-羟基-苯基)甲基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A，D和F合成化合物。使用三溴化硼(6当量)的二氯甲烷(10ml)溶液完成最后脱保护。产率：66mg(35.7％)；ESI-MS：m/z 353.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.37min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.32(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07-4.10(m，3H)，4.35-4.41(m，1H)，6.96-7.14(m，4H)，7.39-7.49(m，2H)，9.05-9.60(m，1H)，10.26-10.41(m，1H)，10.62-10.76(m，1H)
实施例54:3-[[(3-乙氧基羰基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸乙酯
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：50mg(8％)；ESI-MS：m/z 415.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温12.93min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.32-1.35(m，6H)，3.18-3.40(m，2H)，3.90-4.08(m，4H)，4.30-4.36(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)，7.64-7.75(m，2H)，7.86-8.10(m，4H)，10.59(br s，1H)
实施例55:2-[二[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：30mg(9.3％)；ESI-MS：m/z 321.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温12.83min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.05(s，2H)，3.84(s，4H)，7.61-7.63(m，4H)，7.80-7.83(m，4H)，10.51(br s，1H)
实施例56:2-[二[(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：33mg(8.5％)；ESI-MS：m/z 435.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温17.12min(99.3％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.11(s，2H)，3.83(s，4H)，3.85(s，6H)，7.24-7.30(m，4H)，10.43(br s，1H)
实施例57:3-[二[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：65mg(19.6％)；ESI-MS：m/z 335.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.01min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2,30-2,34(m，2H)，2.80(br s，2H)，3.85(br s，4H)，7.59-7.61(m，4H)，7.83-7.85(m，4H)，10.49(br s，1H)
实施例58:2-[二[(2,4-二氟-3-甲氧基-苯基)甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：26mg(6.4％)；ESI-MS：m/z 403.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温14.45min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.18(s，2H)，3.82(s，4H)，3.89(s，6H)，7.08-7.13(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，10.43(br s，1H)
实施例59:3-[[(3-乙氧基羰基苯基)甲基-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]苯甲酸
如上所述使用方法A、D和F合成化合物。产率：77mg(16.3％)；ESI-MS：m/z387.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.84min(98.2％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ1.34(t，3H，3J＝7.1Hz)，3.26(s，2H)，3.84-4.24(m，4H)，4.33(q，2H，3J＝7.1Hz)，7.49-7.63(m，2H)，7.67-7.83(m，2H)，7.90-8.15(m，4H)，9.28-9.55(m，1H)，10.52-10.66(m，1H)，13.04(br s，1H)
实施例60:2-[二[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：22mg(5.8％)；ESI-MS：m/z 375.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温17.44min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.08(s，2H)，3.82(s，4H)，7.28(dd，2H，4J＝1.7Hz，3J＝8.3Hz)，7.38(dd，2H，4J＝1.7Hz，3J＝10.0Hz)，7.53-7.57(m，2H)，10.44(br s 1H)
实施例61:2-[二[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-氨基]-乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：29mg(6.4％)；ESI-MS：m/z 450.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温10.17min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.45(br s，2H)，3.67(s，6H)，3.79(s，12H)，4.13-4.36(m，4H)，6.79-6.84(m，4H)，10.90(br s，1H)
实施例62:3-[二[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-氨基]丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：97mg(24.9％)；ESI-MS：m/z 389.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温11.59min(99.5％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.34(s，2H)，2.87(brs，2H)，3.86-4.41(m，4H)，7.31-7.55(m，6H)，10.51(br s，1H)
实施例63:2-[二(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基-甲基)氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法G和H合成化合物。产率：35mg(10.9％)；ESI-MS：m/z 387.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.75min(97.7％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.41(br s，2H)，4.12(br s，4H)，4.26(s，8H)，6.89-6.99(m，4H)，7.04-7.09(m，2H)，10.88(br s，1H)
实施例64:3-[二[(2,4-二氟-3-甲氧基-苯基)甲基]-氨基]丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：43mg(10.2％)；ESI-MS：m/z 416.9[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温10.85min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.38(br s，2H)，2.96(br s，2H)，3.91-4.09(m，12H)，7.17-7.23(m，4H)，10.57(br s，1H)
实施例65:3-[二[(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基]氨基]丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：57mg(12.8％)；ESI-MS：m/z 449.0[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温12.52min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.35(br s，2H)，2.93(br s，2H)，3.87-3.92(m，10H)，7.23-7.33(m，4H)，10.53(br s，1H)
实施例66:3-[二[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：67mg(14.4％)；ESI-MS：m/z 465.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.57min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.58(br s，2H)，3.28(br s，2H)，3.68(s，6H)，3.79(s，12H)，4.28-4.35(m，4H)，6.82(s，4H)，10.72(br s，1H)
实施例67:2-(二苯甲基氨基)乙烷羟肟酸
如上所述使用方法G和H合成化合物。产率：15mg(26％)；ESI-MS：m/z 271.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.64min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.32(br s，2H)，4.10-4.40(m，4H)，7.37-7.56(m，10H)，10.74(br s，1H)
实施例68:2-[二[(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法G和H合成化合物。产率：59mg(36.5％)；ESI-MS：m/z 419.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温10.29min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.39(br s，2H)，3.84(s，6H)，4.08(br s，4H)，6.03-6.05(m，4H)，6.78-6.85(m，4H)，10.87(br s，1H)
实施例69:3-[二(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]丙烷羟肟酸
如上所述使用方法G和H合成化合物。产率：43mg(43.7％)；ESI-MS：m/z 401.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.92min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.15(br s，2H)，3.85(br s，4H)，4.19-4.27(m，8H)，6.94-7.03(m，6H)，9.63(br s，1H)，10.71(br s，1H)
实施例70:3-[二[(3-氰基苯基)甲基]氨基]-丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：44mg(13.2％)；ESI-MS：m/z 335.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.92min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.37(br s，2H)，2.89(br s，2H)，3.99-4.53(m，8H)，7.58-7.98(m，8H)，10.55(br s，1H)
实施例71:3-(二苯甲基氨基)丙烷羟肟酸
如上所述使用方法G和H合成化合物。产率：22mg(31.2％)；ESI-MS：m/z 285.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温8.77min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.54-2.57(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.27-3.35(m，2H)，4.21-4.30(m，4H)，7.45-7.48(m，10H)，9.97(br s，1H)
实施例72:2-[二[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：58mg(10％)；ESI-MS：m/z 403.1[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温13.68min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.16(s，2H)，3.78-3.95(m，4H)，7.04-7.47(m，9H)，10.61(br s，1H)
实施例73:2-[二(3-吡啶基甲基)氨基]乙烷羟肟酸
如上所述使用方法G和H合成化合物。产率：30mg(28.8％)；ESI-MS：m/z 273.1[M+H]+；HPLC(梯度3)：室温2.35min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ3.16(s，2H)，3.97(s，4H)，7.82-7.85(dd，2H，4J＝2.0Hz，3J＝5.9Hz)，8.38-8.40(m，2H)，8.66-8.67(m，2H)，8.87(s，2H)
实施例74:3-[二(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-丙烷羟肟酸
如上所述使用方法A和C合成化合物。产率：83mg(22.3％)；ESI-MS：m/z 373.2[M+H]+；HPLC(梯度1)：室温9.49min(100％)；1H-NMR，400MHz，DMSO d6：δ2.51-2.55(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.26-3.39(m，2H)，4.16-4.19(m，4H)，6.01(s，4H)，6.88-6.96(m，6H)，9.90(br s，1H)
分析方法
HPLC：分析HPLC系统由使用LUNA RP 18(5μm)，分析柱(长度：125mm，直径：4mm)和λ＝214nm作为报告波长的二极管阵列检测器(DAD)的Merck-Hitachi装置(LaChrom型)构成。化合物使用流速为1mL/min的梯度进行分析；其中洗脱剂(A)为乙腈，洗脱剂(B)为水，均含有0.04％(v/v)三氟乙酸，采用以下梯度之一：
梯度1：0min-5min->5％(A)，5min-15min->5-60％(A)，15min-20min 60-95％(A)20min-30min 95％(A)
梯度2：0min-15min 5-50％(A)，15min-20min->50-95％(A)，20min-23min 95％(A)
梯度3：0min-5min 1％(A)，5min-20min->1-20％(A)，20min-30min 20-95％(A)，30min–34min 95％(A)
所有报告化合物的纯度都通过214nm处的峰面积的百分比确定。
质谱、NMR谱：ESI-质谱使用SCIEX API 1200谱仪(Perkin Elmer)或expressionCMS(Advion)获得。1H NMR谱在Agilent DD2 400-MHz谱仪上记录。化学位移(δ)表示为从四甲基硅烷移向低场的百万分率(ppm)。分裂图形指定如下：s(单峰)、d(双峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)和br(宽信号)。
酶学检验
酶活性的测定基于内部淬灭的肽底物的切割。在黑色96孔板中测量的典型检验的250μl总体积由100μl缓冲液、50μl最终浓度为5e-8M至5e-9M的酶、50μl底物(0.15μM至80μM，缓冲液中，0.5％DMSO)和50μl抑制剂溶液(缓冲液中，1％DMSO)组成。在125μl检验体积(半面积黑色96孔板)的情况中，所有体积减半。ADAM的酶活性在384孔板中测量，其具有由20μl抑制剂、20μl缓冲液、10μl酶和10μl底物组成的60μl总检验体积。
将4种底物浓度(5μM～40μM)与至少5种抑制剂浓度组合来评价Ki值。对于IC50值，在一种标准底物浓度(10μM)的存在下研究0至5e-5M的12种抑制剂浓度对酶活性的影响。测定初始速度，并应用在检验条件下不同底物浓度完全转化后得到的标准曲线而换算成浓度单位。所有测量均使用荧光酶标仪(FLUOstar OPTIMA，BMG Labtech)在30℃进行。动力学参数至少分两份在不同日子测量。激发/发射波长为340/420nm。使用GraFit软件(7.0.3版，Erithacus Software)评价动力学数据。
按照制造商的说明书(R&D systems)在通过APMA(对-氨基苯基乙酸汞)处理测量之前活化MMP。
表1.用于测量酶活性的肽底物和检验条件
Figure BDA0001882714100000431
(Abz＝2-氨基苯甲基；Dnp＝2,4-二硝基苯基；Mca＝7-甲氧基香豆素；Dap＝2,3-二氨基丙酸；h安眠蛋白＝人安眠蛋白；hMMP＝人基质金属蛋白酶，hADAM＝人解聚素和金属蛋白酶)
安眠蛋白β和α的抑制
使用上述通用程序合成本发明的下述化合物。使用上述酶检验测量的安眠蛋白β和α的抑制的IC50和Ki值示于下表中。IC50指的是如上所述测量的平均IC50值，SD(IC50)指的是平均IC50值的标准差，Ki指的是如上所述测量的平均Ki值，SD(Ki)指的是平均Ki值的标准差。
表2.式V的化合物(系列4)
Figure BDA0001882714100000441
Figure BDA0001882714100000451
Figure BDA0001882714100000461
Figure BDA0001882714100000471
Figure BDA0001882714100000481
Figure BDA0001882714100000491
Figure BDA0001882714100000501
Figure BDA0001882714100000511
Figure BDA0001882714100000521
Figure BDA0001882714100000531
Figure BDA0001882714100000541
Figure BDA0001882714100000551
Figure BDA0001882714100000561
Figure BDA0001882714100000571
Figure BDA0001882714100000581
对选择的其他金属蛋白酶的抑制
Figure BDA0001882714100000591
序列表
<110> 弗劳恩霍夫应用研究促进协会
<120> 安眠蛋白α和β的新型抑制剂
<130> 196236
<150> EP16165804.2
<151> 2016-04-18
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 底物
<220>
<221> 位点
<222> (7)..(7)
<223> Xaa对应于用Dnp (2,4-二硝基苯基)修饰的Lys
<400> 1
Tyr Val Ala Glu Ala Pro Xaa Gly
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 底物
<220>
<221> 位点
<222> (7)..(7)
<223> Xaa对应于用Dnp (2,4-二硝基苯基)修饰的Lys
<400> 2
Tyr Val Ala Asp Ala Pro Xaa Gly
1 5
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 底物
<220>
<221> 位点
<222> (5)..(5)
<223> Xaa对应于DprDnp，即用Dnp (2,4-二硝基苯基)修饰的Dpr (2,3-二氨基丙酸)
<400> 3
Pro Leu Gly Leu Xaa Ala Arg
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 底物
<220>
<221> 位点
<222> (11)..(11)
<223> Xaa对应于DprDnp，即用Dnp (2,4-二硝基苯基)修饰的Dpr (2,3-二氨基丙酸)
<400> 4
Leu Ala Asn Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Xaa
1 5 10

Claims (12)

1.由下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003301429380000011
其中：
n＝1或2；
R1选自由各自可以可选地具有取代基的芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
R3和R4独立地选自H和由各自可以可选地具有取代基的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
R2选自由各自具有取代基的芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；并且
X为-CH2-，
其中，R1由下式表示，
Figure FDA0003301429380000012
其中:
(i)Rp和Rm中的至少一个为具有酸性氢的官能团，且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者
(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基，
其中，R1可选地进一步具有取代基，并且
其中R2由下式表示，
Figure FDA0003301429380000021
其中：
(i)Rp和Rm中的至少一个为具有酸性氢的官能团，且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者
(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基；或者
(iii)Rp和Rm中的至少一个选自由C1–6烷基、C1–6烷氧基、氟(C1–6烷基)、氟(C1–6烷氧基)、氟、氯、溴、碘和氰基组成的组；
其中，R2可选地进一步具有取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，其由下式V表示：
Figure FDA0003301429380000022
其中：
R1、R2、R3和R4如权利要求1所限定。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R3为H。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，
R1选自由(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(3-羧基苯基)甲基和(4-羧基苯基)甲基组成的组。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自由1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-羧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基和4-甲基苯基组成的组。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
(i)R1为(3-羧基苯基)甲基，并且R3为H；或者
(ii)R2为3-羧基苯基，并且R3为H。
7.如权利要求1所述的化合物，其：
(i)选自由以下物质组成的组：
Figure FDA0003301429380000031
Figure FDA0003301429380000041
或者
(ii)选自由以下物质组成的组：
Figure FDA0003301429380000042
Figure FDA0003301429380000051
8.一种药用组合物，其包含：
权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其用于通过外科手术或疗法对人体或动物体进行治疗或预防的方法。
10.如权利要求8所述的药用组合物，其用于通过外科手术或疗法对人体或动物体进行治疗或预防的方法。
11.如权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、肾炎、肾损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、慢性炎症、纤维化、纤维化病症、瘢痕疙瘩、肺动脉高压、间质性肺病(ILD)或癌症的方法。
12.如权利要求8所述的药用组合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、肾炎、肾损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭、膀胱炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、慢性炎症、纤维化、纤维化病症、瘢痕疙瘩、肺动脉高压、间质性肺病(ILD)或癌症的方法。
CN201780032968.4A 2016-04-18 2017-04-18 安眠蛋白α和β的新型抑制剂 Active CN109195947B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210133711.0A CN114507175A (zh) 2016-04-18 2017-04-18 安眠蛋白α和β的新型抑制剂

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16165804.2 2016-04-18
EP16165804 2016-04-18
PCT/EP2017/059116 WO2017182433A1 (en) 2016-04-18 2017-04-18 Novel inhibitors of meprin alpha and beta

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210133711.0A Division CN114507175A (zh) 2016-04-18 2017-04-18 安眠蛋白α和β的新型抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109195947A CN109195947A (zh) 2019-01-11
CN109195947B true CN109195947B (zh) 2022-03-04

Family

ID=55808391

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210133711.0A Pending CN114507175A (zh) 2016-04-18 2017-04-18 安眠蛋白α和β的新型抑制剂
CN201780032968.4A Active CN109195947B (zh) 2016-04-18 2017-04-18 安眠蛋白α和β的新型抑制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210133711.0A Pending CN114507175A (zh) 2016-04-18 2017-04-18 安眠蛋白α和β的新型抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10975019B2 (zh)
EP (2) EP3967679A1 (zh)
JP (3) JP2019519477A (zh)
KR (2) KR102410199B1 (zh)
CN (2) CN114507175A (zh)
AU (2) AU2017253625B2 (zh)
CA (1) CA3021152A1 (zh)
DK (1) DK3445744T3 (zh)
ES (1) ES2903079T3 (zh)
PL (1) PL3445744T3 (zh)
RU (2) RU2021110237A (zh)
WO (1) WO2017182433A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3021152A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Inhibitors of meprin alpha and beta
EP3750878A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-16 Vivoryon Therapeutics AG Heteroaromatic inhibitors of astacin proteinases

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL129166A0 (en) * 1996-10-02 2000-02-17 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
CA2304473A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-22 Rajeev S. Bhide Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6583299B1 (en) 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US20010049449A1 (en) * 1999-12-23 2001-12-06 Becker Daniel P. Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamates and their use as MMP inhibitors
WO2001094358A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Phosphororganische hydroamsäurederivate als herbizide
KR101011373B1 (ko) 2002-07-11 2011-01-28 비큐론 파마슈티컬스 인코포레이티드 항균작용을 갖는 ｎ-히드록시아미드 유도체
WO2004062601A2 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Antibacterial agents
WO2005020973A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 The University Of Houston System Compositions having antimycrobial activity including a hydroxamate or a hydroxamate and a hydroxylamine
JPWO2005073180A1 (ja) 2003-12-25 2008-01-10 株式会社クレハ ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を含むａｇｅ生成阻害剤
US20080269282A1 (en) * 2004-08-02 2008-10-30 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
WO2007003594A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Screening methods for inhibitors of the metalloprotease meprin
US20070066646A1 (en) * 2005-08-02 2007-03-22 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119692B2 (en) * 2007-04-02 2012-02-21 Panthera Biopharma Llc Hydroxamic acid derivatives of 4-phenyl 4-hydroxy, 4-phenyl 4-alkoxy and 4-phenyl 4-arylalkoxy butyric acid useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
EP2170814B1 (en) * 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036057A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Antiproliferative agents containing a zinc binding moiety
WO2015024021A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
WO2015112441A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
CN105237478A (zh) 2015-11-06 2016-01-13 吉首大学 一类甲硝唑-酰胺衍生物尿素酶抑制剂及其合成和用途
CA3021152A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Inhibitors of meprin alpha and beta

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"RN：784987-21-9";REG 数据库;《STN on the Web REGISTRY数据库》;20041109;全文 *
Potential hypotensive compounds. Substituted 3-aminopropionates and 3-aminopropionohydroxamic acids;D.F.BIGGS etal;《Journal of Pharmaceutical Sciences》;19721231;第1743页表III 化合物73 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021257905B2 (en) 2023-03-02
US20190127317A1 (en) 2019-05-02
RU2746850C2 (ru) 2021-04-21
CN109195947A (zh) 2019-01-11
KR102511732B1 (ko) 2023-03-17
RU2018140207A3 (zh) 2020-05-19
JP2021102645A (ja) 2021-07-15
RU2018140207A (ru) 2020-05-19
WO2017182433A1 (en) 2017-10-26
EP3967679A1 (en) 2022-03-16
KR102410199B1 (ko) 2022-06-17
AU2017253625A1 (en) 2018-11-22
RU2021110237A (ru) 2021-05-06
ES2903079T3 (es) 2022-03-31
KR20180135002A (ko) 2018-12-19
JP2019519477A (ja) 2019-07-11
JP2023129525A (ja) 2023-09-14
KR20220003139A (ko) 2022-01-07
CN114507175A (zh) 2022-05-17
CA3021152A1 (en) 2017-10-26
EP3445744B1 (en) 2021-10-06
AU2021257905A1 (en) 2021-11-18
DK3445744T3 (da) 2021-12-13
US20210198189A1 (en) 2021-07-01
US10975019B2 (en) 2021-04-13
PL3445744T3 (pl) 2022-02-07
EP3445744A1 (en) 2019-02-27
AU2017253625B2 (en) 2021-08-12
JP7179114B2 (ja) 2022-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009249874B2 (en) Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
JP2023129525A (ja) メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤
JP2000502330A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
KR20220024216A (ko) 아스타신 프로테이나제의 헤테로방향족 억제제
JP2022528042A (ja) アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201216

Address after: Halle, Germany

Applicant after: Vivaon therapeutics

Address before: Munich, Germany

Applicant before: FRAUNHOFER-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER ANGEWANDTEN FORSCHUNG E.V.

TA01 Transfer of patent application right
CB02 Change of applicant information

Address after: Halle

Applicant after: Vivorion treatment Co.,Ltd.

Address before: Harle, Germany

Applicant before: Vivaon therapeutics

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant