CN109155230B - 对敞开式电离斑的测量与验证 - Google Patents

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Abstract

所公开的是一种装置，包括：第一离子源(210)，其被布置并适配成发射带电液滴喷雾(211)；以及检测器或传感器(203)，所述检测器或传感器(203)被布置和适配成在带电液滴喷雾(211)撞击在检测器或传感器(203)的表面上时，自动地检测、感测或确定带电液滴喷雾(211)的一个或多个第一参数或属性。该装置还包括控制系统(204)，所述控制系统(204)被布置并适配成基于带电液滴喷雾(211)的由检测器或传感器(203)检测、感测或确定的所述一个或多个第一参数或属性来调节、校正和/或优化带电液滴喷雾(211)的一个或多个第二参数或属性。

Description

对敞开式电离斑的测量与验证
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年6月3日提交的英国专利申请第1609745.3号的优先权和权益。该申请的全部内容通过引用结合于此。
技术领域
本发明总体上涉及通过诸如解吸电喷雾电离(“DESI”)的敞开式电离技术对靶或样品进行的分析或成像，分析、成像和诊断方法，以及用于使用敞开式电离离子源对靶或样品进行分析或成像的装置。设想了多种实施例，其中，由敞开式电离离子源产生的分析物离子随后经历以下任一项：(i)通过质量分析器(诸如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器)进行的质量分析；(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或微分离子迁移率分析(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析；和/或(iii)首先是离子迁移率分析(IMS)和/或微分离子迁移率分析(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析而随后是通过质量分析器(诸如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器)进行的第二次质量分析的组合(反之亦然)。多种实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析器以及离子迁移谱法和/或质量分析法。
背景技术
已知许多不同的敞开式电离离子源。敞开式电离离子源的特点是能够从天然的或未经修饰的靶中生成分析物离子。
例如，解吸电喷雾电离(“DESI”)是一种敞开式电离技术，其允许在无需预先制备样品的情形下直接和快速地对表面进行分析。参考Z.Takats et al.,Science 2004,306,471-473，其公开了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源在敞开式条件下进行质谱采样。各种化合物被电离，包括存在于金属、聚合物和矿物表面上的肽和蛋白质。通过将(初始)带电液滴和溶剂离子的电喷射喷雾引导到待分析的表面上来进行解吸电喷雾电离(“DESI”)。带电液滴对表面的撞击产生最初存在于表面上的物质的气态离子。随后的携带了经解吸的分析物离子的溅射(二次)液滴经由转移毛细管被导向质量和/或离子迁移谱仪或分析仪的大气压表面。得到的质谱类似于正常的电喷雾质谱，因为其主要示出了分析物的单电荷或多电荷分子离子。在导电表面和绝缘体表面上，以及对于从非极性小分子(诸如番茄红素、生物烯毒芹碱和小分子药物)到极性化合物(诸如肽和蛋白质)，都观察到了解吸电喷雾电离现象。对所喷雾的溶液的改变可用于选择性地解吸和电离特定化合物，包括生物基质中的化合物。也展示了活体内分析。
已知诸如解吸电喷雾电离(“DESI”)的敞开式电离离子源可用于对样品(例如组织切片)进行成像。在敞开式电离质谱成像中，通过分析从样品的多个空间分离区域产生的离子可以看到样品成分的空间分布。
预先建立的生物标记物模型可用于识别样品中不同的组织结构和不同类型的组织。例如，众所周知，基于先前获得的多元统计模型对组织类型进行分类。
敞开式电离质谱成像系统可能会面临由于不稳定性和可变性而导致的问题，并且可能需要复杂的优化程序。这是不可取的，并且阻碍了敞开式电离质谱成像系统的常规部署。
M.Wood et al.,“Microscopic Imaging of Glass Surfaces under theEffects of Desorption Electrospray Ionization(对在解吸电喷雾电离效果下的玻璃表面的显微成像)”,Anal.Chem.2009,6407-6415公开了显微成像技术，用于研究解吸电喷雾电离(“DESI”)从玻璃表面移除样品。
希望提供一种改进的敞开式电离离子源。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种装置，包括：
第一离子源，所述第一离子源被布置并适配成发射带电液滴喷雾；
检测器或传感器，所述检测器或传感器被布置和适配成，在所述带电液滴喷雾撞击在所述检测器或传感器的表面上时，自动地检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性；以及
控制系统，所述控制系统被布置并适配成基于所述带电液滴喷雾的由所述检测器或传感器检测、感测或确定的所述一个或多个第一参数或属性来调节、校正和/或优化所述带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。
根据本发明的另一方面，提供了一种方法，包括：
使用第一离子源发射带电液滴喷雾；
在所述带电液滴喷雾撞击在检测器或传感器的表面上时，使用检测器或传感器自动地检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性；以及
基于所述带电液滴喷雾的所述一个或多个第一参数或属性，(自动地)调节、校正和/或优化所述带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。
根据各种实施例，检测器或传感器可以确定例如撞击在检测器或传感器表面上的带电液滴喷雾的一个或多个空间属性。特别地，可以确定撞击在检测器表面上的带电液滴喷雾的轮廓或几何结构。然后，控制系统可以调节一个或多个仪器参数，如离子源的溶剂流速、离子源的雾化气体流速、离子源的(相对)位置、或样品和/或采样台的(相对)位置，以优化带电液滴喷雾的轮廓或几何结构。
M.Wood et al.,“Microscopic Imaging of Glass Surfaces under theEffects of Desorption Electrospray Ionization”,Anal.Chem.2009,6407-6415公开了显微成像技术，以研究解吸电喷雾电离(“DESI”)从玻璃表面移除样品。然而，所公开的装置并没有公开基于由检测器自动地检测、感测或确定的带电液滴喷雾的参数来调节带电液滴喷雾的参数的控制系统。
因此，显而易见的是，本文的各种实施例是特别有益的。
根据本发明的一个方面，提供了一种装置，包括：
第一离子源，其被布置并适配成发射带电液滴喷雾；以及
检测器或传感器，其被布置并适配成检测、感测或确定由第一离子源发射的带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
被布置成检测、感测或确定来自喷雾器的带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性(例如喷雾斑尺寸)的检测器或传感器允许在与对样品进行分析或成像时会遇到的基本相同的操作条件下确定一个或多个属性或参数。此外，可以最小化所需的用户输入量并减少错误。
根据各种实施例的敞开式电离离子源和检测器或传感器的组合特别适合于常规部署，因为敞开式电离技术使得能够在最少或没有预先准备的情况下对样品进行分析或成像，从而减少所需的用户输入量，同时，通过提供用于检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性的检测器或传感器，进一步减少了所需的用户输入量。
因此，根据本文描述的各种实施例，可以实质上确认和改进敞开式电离成像分析的质量和可靠性(例如在临床应用中)，并且可以最小化所需的用户输入量。
因此，显而易见的是，本文的各种实施例是特别有益的。
检测器或传感器可以进一步被布置和适配成，自动地检测、感测或确定由第一离子源发射的带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
第一离子源可包括或形成敞开式离子或电离源的一部分。
第一离子源可包括解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源。
第一离子源可包括溶剂发射器。
所述装置进一步包括用于向溶剂发射器供应溶剂的设备。
所述溶剂能够以从由以下范围组成的群组中选择的流速由溶剂发射器发射：(i)<0.5μL/分钟；(ii)0.5-1μL/分钟；(iii)1-2μL/分钟；(iv)2-5μL/分钟；(v)5-10μL/分钟；以及(vi)>10μL/分钟。
第一离子源可包括具有孔的喷嘴。
该装置还可包括用于在喷嘴内供应雾化气体的设备，使得在使用中，雾化气体经由孔离开喷嘴。
溶剂发射器可以延伸穿过孔。
带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性可包括带电液滴喷雾的一个或多个空间参数或属性、一个或多个校准参数或属性、和/或一个或多个诊断参数或属性。
带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性可选自：(i)与带电液滴喷雾的几何结构、轮廓、横截面轮廓、面积、横截面积、形状、对称性、直径、周长、宽度或斑尺寸相关的一个或多个参数；(ii)与带电液滴喷雾的绝对位置、相对位置或偏移位置相关的一个或多个参数；以及(iii)与带电液滴喷雾的质量、准确度、可变性或再现性相关的一个或多个参数。
该装置还可以包括采样台，该采样台被布置并适配成接收样品。
该装置还可以包括设备，其被布置并适配成将带电液滴喷雾引导到由采样台接收的样品处，和/或引导带电液滴喷雾，使得检测器或传感器检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
在使用中，检测器或传感器可以保持在相对于样品和/或采样台的固定的和/或已知的位置。
在使用中，检测器或传感器可以保持在与样品和/或采样台相距一定距离处，所述距离选自由以下范围组成的群组：(i)<1cm；(ii)1-5cm；(iii)5-20cm；(iv)20-40cm；以及(v)>40cm。
检测器或传感器可以与采样台基本上一体形成或以其他方式设置在采样台中或提供在采样台上。
该装置还可包括控制系统，该控制系统被布置并适配成基于带电液滴喷雾的由检测器或传感器检测、感测或确定的一个或多个第一参数或属性，来调节、校正和/或优化带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。
带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性可与带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性相同或不同。
带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性可包括带电液滴喷雾的一个或多个空间参数或属性、一个或多个校准参数或属性、和/或一个或多个诊断参数或属性。
带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性可选自由以下项组成的群组：(i)与带电液滴喷雾的几何结构、轮廓、横截面轮廓、面积、横截面积、形状、对称性、直径、周长、宽度或斑尺寸相关的一个或多个参数；(ii)与带电液滴喷雾的绝对位置、相对位置或偏移位置相关的一个或多个参数；以及(iii)与带电液滴喷雾的质量、准确度、可变性或再现性相关的一个或多个参数。
可通过调节、校正和/或优化一个或多个仪器参数来调节、校正和/或优化带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。
一个或多个仪器参数可以选自由以下项组成的群组：(i)第一离子源的溶剂流速；(ii)第一离子源的雾化气体流速；(iii)第一离子源的位置；以及(iv)样品和/或抽样台的位置。
检测器或传感器可以位于第一离子源的下游。
检测器或传感器可包括经像素化的检测器，其包括像素阵列。
检测器或传感器可包括空间检测器或传感器，或检测器或传感器的空间阵列。
检测器或传感器可以进一步包括设备，该设备被布置并适配成利用图案或形状识别来确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
检测器或传感器可包括电荷敏感检测器或传感器。
电荷敏感检测器或传感器可以被布置并适配成检测、感测或确定在带电液滴和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物上的电荷。
电荷敏感检测器或传感器可包括电荷耦合器件(“CCD”)、电子倍增电荷耦合器件(“CCD”)、导电检测器、电感检测器、磁检测器和/或电容检测器。
检测器或传感器可包括光学检测器或传感器。
光学检测器或传感器可以被布置和适配成通过观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物来直接检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
检测器或传感器可以被布置并适配成：在带电液滴喷雾撞击在检测器或传感器的表面上时，检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
光学检测器或传感器可以被布置和适配成通过观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物来间接地检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
光学检测器或传感器可以被布置和适配成，在带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物没有撞击在光学检测器或传感器上的情形下，通过远程观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物来间接地检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
光学检测器或传感器可以被布置并适配成观察带电液滴喷雾、被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物和/或检测器或传感器的表面的荧光。
光学检测器或传感器可包括电荷耦合器件(“CCD”)、光学线阵列、电子倍增电荷耦合器件(“CCD”)、一个或多个光电二极管、一个或多个光敏电阻器(“LDR”)和/或荧光检测器。
该装置还可以包括控制系统，该控制系统被布置并适配成相对于检测器或传感器移动或扫描带电液滴喷雾。
检测器或传感器可以被布置并适配成：在带电液滴喷雾相对于检测器或传感器而被移动或扫描时，检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个轮廓。
检测器或传感器可以被布置并适配成基于带电液滴喷雾的一个或多个轮廓来检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
检测器或传感器可以包括二维检测器或传感器。
检测器或传感器可以包括一个或多个线状检测器。
检测器或传感器可以包括两个或更多个间隔开的检测器。
两个或更多个间隔开的检测器可以设置在相对于样品、样品载玻片和/或采样台的已知的和/或固定的位置。
间隔开的检测器可包括电荷敏感检测器和/或光检测器。
检测器或传感器可包括两个或更多个间隔开的化学或其他标记物。带电液滴喷雾可以被布置并适配成使化学或其他标记物电离。检测器或传感器可以进一步包括检测器，该检测器被布置适配成检测由带电液滴喷雾电离的化学或其他标记物。
可以在相对于样品、样品载玻片和/或采样台的已知的和/或固定的位置处设置两个或更多个间隔开的化学或其他标记物。
被布置并适配成检测由带电液滴喷雾电离的化学或其他标记物的检测器可包括质谱仪或质量分析仪。
根据另一方面，提供了一种敞开式电离离子源，其包括如上所述的装置。
根据另一方面，提供了一种解吸电喷雾电离(“DESI”)成像系统，其包括如上所述的装置。
根据另一方面，提供了一种解吸电流聚焦电离(“DEFFI”)成像系统，其包括如上所述的装置。
根据另一方面，提供了一种离子成像器，其包括如上所述的装置。
根据另一方面，提供了一种分析装置，其包括如上所述的装置。
根据另一方面，提供了一种质谱仪和/或离子迁移谱仪，其包括如上所述的装置。
根据另一方面，提供了一种方法，包括：
使用第一离子源发射带电液滴喷雾；以及
使用检测器或传感器来检测、感测或确定由第一离子源发射的带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
该方法可以进一步包括使用检测器或传感器自动地检测、感测或确定由第一离子源发射的带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
第一离子源可以包括或形成敞开式离子或电离源的一部分。
第一离子源可以包括解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源。
第一离子源可以包括溶剂发射器。
该方法还可以包括向溶剂发射器供应溶剂。
该方法可以进一步包括以选自由以下范围组成的群组的流速从溶剂发射器中发射溶剂：(i)<0.5μL/分钟；(ii)0.5-1μL/分钟；(iii)1-2μL/分钟；(iv)2-5μL/分钟；(v)5-10μL/分钟；以及(vi)>10μL/分钟。
第一离子源可包括具有孔的喷嘴。
该方法还可以包括在喷嘴内供应雾化气体，使得雾化气体经由孔离开喷嘴。
溶剂发射器可以延伸穿过孔。
带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性可包括带电液滴喷雾的一个或多个空间参数或属性、一个或多个校准参数或属性、和/或一个或多个诊断参数或属性。
带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性可选自由以下项组成的群组：(i)与带电液滴喷雾的几何结构、轮廓、横截面轮廓、面积、横截面积、形状、对称性、直径、周长、宽度或斑尺寸相关的一个或多个参数；(ii)与带电液滴喷雾的绝对位置、相对位置或偏移位置相关的一个或多个参数；以及(iii)与带电液滴喷雾的质量、准确度、可变性或再现性相关的一个或多个参数。
该方法还可以包括提供用于接收样品的采样台。
该方法可以进一步包括将带电液滴喷雾引导到由采样台接收的样品，和/或引导带电液滴喷雾以便使用检测器或传感器检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
该方法还可以包括将检测器或传感器保持在相对于样品和/或采样台的固定的和/或已知的位置。
该方法可以进一步包括将检测器或传感器保持在距样品和/或采样台一定距离处，所述距离选自由以下范围组成的群组：(i)<1cm；(ii)1-5cm；(iii)5-20cm；(iv)20-40cm；以及(v)>40cm。
检测器或传感器可以与采样台基本上一体形成或集成在采样台中。
该方法可以进一步包括基于使用检测器检测、感测或确定的带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性来调节、校正和/或优化带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。
带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性可与带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性相同或不同。
带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性可包括带电液滴喷雾的一个或多个空间参数或属性、一个或多个校准参数或属性和/或一个或多个诊断参数或属性。
带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性可选自由以下项组成的群组：(i)与带电液滴喷雾的几何结构、轮廓、横截面轮廓、面积、横截面积、形状、对称性、直径、周长、宽度或斑尺寸相关的一个或多个参数；(ii)与带电液滴喷雾的绝对位置、相对位置或偏移位置相关的一个或多个参数；以及(iii)与带电液滴喷雾的质量、准确度、可变性或再现性相关的一个或多个参数。
该方法还可以包括通过调整、校正和/或优化一个或多个仪器参数来调整、校正和/或优化带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。
一个或多个仪器参数可以选自由以下项组成的群组：(i)第一离子源的溶剂流速；(ii)第一离子源的雾化气体流速；(iii)第一离子源的位置；以及(iv)样品和/或抽样台的位置。
该方法还可以包括将检测器或传感器定位在第一离子源的下游。
检测器或传感器可包括经像素化的检测器，其包括像素阵列。
检测器或传感器可包括空间检测器或传感器，或检测器或传感器的空间阵列。
该方法可以进一步包括利用图案或形状识别来确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
检测器或传感器可包括电荷敏感检测器或传感器。
该方法可以进一步包括使用电荷敏感检测器或传感器来检测、感测或确定在带电液滴和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物上的电荷。
电荷敏感检测器或传感器可包括电荷耦合器件(“CCD”)、电子倍增电荷耦合器件(“CCD”)、导电检测器、电感检测器、磁检测器和/或电容检测器。
检测器或传感器可包括光学检测器或传感器。
该方法可以进一步包括使用光学检测器或传感器通过观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物来直接检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
该方法可以进一步包括在带电液滴喷雾撞击在检测器或传感器的表面上时检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
该方法可以进一步包括使用光学检测器或传感器通过观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物来间接地检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
该方法可以进一步包括在带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物没有撞击在光学检测器或传感器上的情形下，使用光学检测器或传感器远程观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物，以便间接地检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
该方法可以进一步包括使用光学检测器或传感器观察带电液滴喷雾、被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物和/或检测器或传感器的表面的荧光。
光学检测器或传感器可包括电荷耦合器件(“CCD”)、光学线阵列、电子倍增电荷耦合器件(“CCD”)、一个或多个光电二极管、一个或多个光敏电阻器(“LDR”)和/或荧光检测器。
该方法还可以包括相对于检测器或传感器移动或扫描带电液滴喷雾。
该方法可以进一步包括在带电液滴喷雾相对于检测器或传感器而被移动或扫描时，使用检测器或传感器来检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个轮廓。
该方法可以进一步包括使用带电液滴喷雾的一个或多个轮廓来检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性。
检测器或传感器可包括二维检测器或传感器。
检测器或传感器可包括一个或多个线状检测器。
检测器或传感器可包括两个或更多个间隔开的检测器。
该方法可以进一步包括在相对于样品、样品载玻片和/或采样台的已知的和/或固定的位置处设置两个或更多个间隔开的检测器。
间隔开的检测器可包括电荷敏感检测器和/或光检测器。
检测器或传感器可包括两个或更多个间隔开的化学或其他标记物。该方法可以进一步包括使用带电液滴喷雾来电离化学或其他标记物，并检测由带电液滴喷雾电离的化学或其他标记物。
该方法可以进一步包括在相对于样品、样品载玻片和/或采样台的已知的和/或固定的位置处设置两个或更多个间隔开的化学或其他标记物。
该方法可以进一步包括使用质谱仪或质量分析仪来检测由带电液滴喷雾电离的化学或其他标记物。
根据另一方面，提供了一种敞开式电离方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种解吸电喷雾电离(“DESI”)成像方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种解吸电流聚焦电离(“DEFFI”)成像方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种离子成像方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种分析方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种手术、诊断、治疗或医学治疗的方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种非手术、非治疗性的质谱分析和/或离子迁移谱分析方法，其包括如上所述的方法。
根据另一方面，提供了一种质谱分析和/或离子迁移谱分析方法，包括如上所述的方法。
附图说明
现在将仅通过示例并参考附图描述各种实施例，其中：
图1示意性地说明了解吸电喷雾电离(“DESI”)技术；
图2A示出了一实施例，其中带电液滴喷雾具有相对小的斑尺寸，且图2B示出了一实施例，其中带电液滴喷雾具有较大的斑尺寸。
图3示出了在解吸电喷雾电离(“DESI”)采样或成像台上实现测量区域，其中，所述测量区域包括高密度传感器或由相机覆盖的区域，该相机测量来自表面或溶剂的荧光。
图4A示出了一实施例，其中，解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾斑对表面的物理撞击由软件解译，该软件确定解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾斑的形状和位置，图4B示出了一实施例，其中，解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾斑对表面的物理撞击由软件解译，该软件确定解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾斑的形状和位置，图4C示出了使用软件的喷雾斑尺寸测量和位置确定；
图5说明了一实施例，其中，解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾斑的大小和/或位置被自动地调节、校正或优化；
图6A示出了在初始时间t0处的斑尺寸测量的线状检测器方法，图6B示出了在中间时间t1处的斑尺寸测量的线状检测器方法，图6C表示在稍后时间t2处的斑尺寸测量的线状检测器方法；以及
图7示出了用于校准台-喷雾原始位置和测量斑尺寸的替代实施例。
具体实施方式
各种实施例涉及用于敞开式电离质谱成像的方法和装置，其中，敞开式电离离子源发射带电液滴喷雾。
根据各种实施例，装置可用于从靶或样品(例如离体组织)的一个或多个区域产生分析物离子。所述装置可包括敞开式电离离子源，其特征在于具有分析天然或未修饰的靶或样品的能力。例如，其他类型的电离离子源，如基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源，需要在电离之前将基质或试剂添加到样品中。
显而易见的是，向样品中添加基质或试剂的要求妨碍了对组织进行活体内分析的能力，更为大体上，也妨碍了对靶材料进行快速简单分析的能力。
因此，与此相反，敞开式电离技术是特别有利的，因为这一技术首先不需要添加基质或试剂(因此适用于活体内组织的分析)，其次，其可以快速简单地分析靶材料。
已知有许多不同的敞开式电离技术。作为历史记录，解吸电喷雾电离(“DESI”)是要开发的第一个敞开式电离技术，并于2004年公开。自2004年以来，已经开发了许多其他的敞开式电离技术。虽然这些敞开式电离技术的精确电离方法不同，但是其具有直接从天然(即未处理或未改性的)样品中产生气相离子的相同的普遍能力。各种敞开式电离技术的一个特别的优点是其不需要任何预先的样品制备。因此，各种敞开式电离技术使得能够分析活体内组织和离体组织样品，而无需花费时间和费用向组织样品或其他靶材料中添加基质或试剂。
敞开式电离技术的列表如下表所示：
Figure BDA0001864134820000121
Figure BDA0001864134820000131
根据一个实施例，敞开式电离离子源可包括解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源。
然而，应当理解的是，也可以使用包括上面提到的那些发射带电液滴喷雾的其它敞开式离子源。例如，根据另一个实施例，敞开式电离离子源可以包括解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源。
解吸电喷雾电离(“DESI”)允许直接和快速分析表面，而无需事先制备样品。生物化合物(如脂质、代谢物和肽)可以在大气压下被电离并以其天然的状态进行分析，而无需任何预先的样品制备。现在将参考图1更详细地描述根据各种实施例的技术。
如图1所示，解吸电喷雾电离(“DESI”)技术是一种敞开式电离方法，其涉及将(初始)带电液滴喷雾11引导到表面12上(在表面12上存在分析物13)和/或直接引导到样品14的表面上。电喷雾通过喷雾器10(例如第一离子源)气动地导向样品，其中，随后溅射的(二次)液滴15携带有解吸的电离分析物(例如解吸的脂质离子)。可以向喷雾器10提供溶剂16、雾化气体17(例如氮气)和来自高压(“HV”)源18的电压。在电离之后，离子可以穿过空气(例如，经由转移毛细管20)进入质谱仪或质量分析仪(未示出)的大气压接口19。然后，可以分析所述离子以确定其质荷比和/或离子迁移率，或者确定从初始离子(例如通过裂解初始离子)衍生的离子的质荷比和/或离子迁移率等。
解吸电流聚焦电离(“DEFFI”)是最近开发的敞开式电离技术，其中使用电流聚焦(RTM)雾化器从样品表面解吸离子。该喷雾器使用同心气流将所发射的电喷雾通过接地板中的小孔聚焦。与可能使用非常高的雾化气体压力(例如100psi)和高电喷雾电压(例如4.5至5kV)的解吸电喷雾电离(“DESI”)不同，电解吸电流聚焦电离(“DEFFI”)到目前为止已经在相对低的气体压力(例如10psi)和较低的电压(例如500V)下操作，因为据报道较高的电压会在孔口和电晕放电处引起液滴放电。
解吸电喷雾电离(“DESI”)在成像质谱法的背景下特别引起兴趣，因为其可用于分析样品(例如组织切片)，同时使该样品几乎保持不变。因此，利用解吸电喷雾电离(“DESI”)根据各种实施例分析或成像样品(例如组织切片)的具体益处是解吸电喷雾电离(“DESI”)分析允许对样品的相同部分(组织切片)进行多次采集(interrogation)。许多其他类型的电离并不是这种情况，例如基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)。
解吸电喷雾电离(“DESI”)是一种多功能的电离技术，用于在敞开式条件下对表面进行质谱分析，并且不需要样品处于真空或冷却状态，也不需要耗时的样品制备步骤。
然而，敞开式电离质谱成像系统(例如解吸电喷雾电离(“DESI”)成像系统)可能由于不稳定性和可变性而出现问题。例如，仪器和/或环境参数或属性的变化可能影响成像系统的诊断能力。
这些效果可能影响成像系统的诊断质量和分析的灵敏度和特异性，并且可能妨碍将敞开式电离质谱成像系统以诊断方式常规部署到组织病理学实验室中。
此外，敞开式电离质谱成像系统可能需要复杂的优化程序，这可能是耗时的并且需要用户输入。例如由于费用问题，这在常规部署中可能是不可取的。
本文种描述的各种实施例涉及一种装置，其包括发射带电液滴喷雾11的第一离子源10，例如解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源。检测器或传感器被布置以检测、感测或确定带电液滴喷雾11的一个或多个参数或属性。检测器或传感器可以被布置成自动地检测、感测或确定带电液滴喷雾11的一个或多个参数或属性。
第一离子源10可以包括敞开式电离离子源，如解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源。在各种实施例中，第一离子源10可包括溶剂发射器，并且可设置用于向该溶剂发射器供应溶剂的装置。第一离子源10还可包括具有孔的喷嘴。可以提供用于在所述喷嘴内供应雾化气体的装置，使得雾化气体经由所述孔离开该喷嘴。溶剂发射器可以延伸穿过所述孔。
根据各种实施例的方法有助于以诊断方式将敞开式电离成像系统(例如解吸电喷雾电离(“DESI”)成像系统)常规部署到组织病理学实验室中。可以在数据收集之前和在数据收集之后验证、自动地优化或检查可能影响成像系统的诊断能力的关键参数。
例如，质谱成像中的一个关键参数是电离斑尺寸，即，供离子分析的样品的多个空间分离区域中的每一个的尺寸。在解吸电喷雾电离(“DESI”)电离和成像中，由于喷雾点或喷雾斑，许多重要的参数与质量和诊断能力有关，如喷雾斑尺寸、分析区域尺寸和喷雾斑形状或对称性。
根据各种实施例，带电液滴喷雾的其他参数或属性可包括：一个或多个空间参数或属性，如与带电液滴喷雾的几何结构、轮廓、横截面轮廓、面积、横截面积、形状、对称性、直径、周长、宽度或斑尺寸相关的一个或多个参数；一个或多个校准参数或属性，例如与带电液滴喷雾的绝对位置、相对位置或偏移位置有关的一个或多个参数；和/或一个或多个诊断参数或属性，例如与带电液滴喷雾的质量、准确度、可变性或再现性相关的一个或多个参数。
应当理解的是，这些参数可能影响成像系统的诊断能力。例如，喷雾斑尺寸可能会影响成像分辨率——例如在低分辨率操作模式中，带电液滴喷雾可具有相对大的斑尺寸，而在高分辨率操作模式下，带电液滴喷雾可具有相对小的斑尺寸。
许多不同的仪器参数可能影响或控制解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾及其参数或属性，如斑尺寸、形状和位置，包括：(i)喷雾器位置；(ii)在样品(例如组织)上方的相对于质谱仪的采样孔或毛细管的高度；以及(iii)喷雾器本身相对于上述位置的位置(例如高度和角度)。另外，溶剂流速和雾化气流可能具有影响。环境参数，例如温度、压力和湿度，也可能具有影响。
一个或多个上述因素的预期或非预期的变化可能会影响喷雾斑尺寸、形状和位置，以及成像系统的诊断能力。
例如，图2A和2B示出了一个实施例，其中，第一离子源210(例如解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源)被布置成发射带电液滴喷雾211。第一离子源210可具有可变的喷雾斑尺寸。喷雾斑尺寸的变化可以是预期的，例如，由于用户希望改变斑尺寸，或者是非预期的，例如由于环境和/或工具的变化。例如，如图2A和2B所示，喷雾211可具有相对小的斑尺寸(图2A)或相对大的斑尺寸(图2B)，斑尺寸由控制系统204控制。检测器或传感器203可以被布置为确定撞击在检测器或传感器203上的喷雾斑尺寸(或更为普遍的是，带电液滴喷雾211的一个或多个参数或属性)。检测器或传感器203可以位于第一离子源210的下游，并且带电液滴喷雾211和带电液滴211可以被布置成撞击在检测器或传感器203的上表面或第一表面上。
然后，可以将带电液滴喷雾211的所确定的一个或多个参数或属性(例如，喷雾斑尺寸)用于验证、优化和/或检查的目的。例如，所确定的喷雾斑尺寸可用于确认喷雾斑尺寸的非预期变化尚未发生。类似地，所确定的喷雾斑尺寸可用于检查预期的喷雾斑尺寸调整是否按预期发生。此外，如下面将更详细描述的，所确定的喷雾斑尺寸可用于调节、校正或优化喷雾器和/或喷雾斑。
如上所述，敞开式电离质谱成像系统，如解吸电喷雾电离(“DESI”)成像系统，可能需要复杂的优化程序，这可能是耗时的并且需要用户输入。照惯例，可以尝试手动调节解吸电喷雾电离(“DESI”)斑，其中，基本上没有反馈给用户关于所做的改变会如何影响喷雾。这种方法可能涉及，例如，以人为的高(例如10μL/分钟)流速运行喷雾器，以最初提供喷雾的增强的可见性。喷雾器设计允许使用气流和溶剂流速控制斑尺寸。一旦喷雾器斑尺寸符合要求，喷雾器就可以在较低(正常)流速(例如0.5至2μL/分钟)下操作，以便分析或成像样品。因此，传统方法将涉及手动定位采样台并手动观察喷雾。
这种喷雾器(第一离子源)优化的传统方法的一个问题是，喷雾器以人为的高(例如10μL/分钟)流速运行，使得喷雾对于使用者是可见的，同时对喷雾斑进行调节并且/或优化。然后，可以将流速降低至正常的较低速率(例如0.5至2μL/分钟)，以便分析或成像样品。这意味着在最初调节或优化喷雾器和/或喷雾斑尺寸时喷雾器操作的操作条件，与随后分析或成像样品时喷雾器操作的操作条件不同。这可能在例如对喷雾器的斑尺寸的确定、调整或优化中导致错误和不确定性。由于喷雾器斑尺寸可能受到不同溶剂流速的影响，因此也可能引入误差。
传统方法的另一个问题是它相对耗时并且需要一定程度的用户技能和输入，例如由于成本原因，传统方法在常规部署中可能无法使用或可能是不被期望的。此外，传统方法可能易于出现用户失误。
因此，通过根据各种实施例设置检测器或传感器203以检测、感测或确定来自喷雾器的带电液滴喷雾211的一个或多个参数或属性(例如喷雾斑尺寸)，允许在与分析或成像样品时所遇到的基本相同的操作条件下确定一个或多个属性或参数，并且此外，可以最小化所需的用户输入量并因此减少错误。
根据多个实施例，敞开式电离离子源和检测器或传感器203的组合可能特别适合于常规部署，因为如上所述，敞开式电离技术使得能够在最少或没有预先准备的情况下进行样品的分析或成像，从而减少所需的用户输入量，同时，通过提供用于检测、感测或确定带电液滴喷雾211的一个或多个参数或属性的检测器或传感器203可以进一步减少所需的用户输入量。
因此，根据本文中描述的各种实施例，可以实质上确认和改进敞开式电离成像分析在例如临床应用中的质量和可靠性，并且可以最小化所需的用户输入量。
在敞开式电离成像系统(例如解吸电喷雾电离(“DESI”)成像系统)，特别是诊断成像系统中，关键参数包括喷雾器斑尺寸和与喷雾几何结构和对称性有关的参数。传统的优化方法可能需要操作员的干预和/或在与样品的实际分析不同的设置下进行操作。各种实施例提供了以自动方式在实际操作条件下测量喷雾211的一个或多个参数或属性(例如，斑尺寸和与喷雾几何结构和对称性相关的参数)的能力。
根据各种实施例，所述装置还可包括用于接收样品的采样或成像台。然后，可以将带电液滴喷雾211引导到样品的一个或多个空间上分离的区域，以便分析和/或成像样品。带电液滴喷雾211也可以被引导成，使得带电液滴喷雾211的一个或多个属性(例如喷雾斑尺寸)由检测器或传感器203确定。在使用中，检测器或传感器203可以保持在相对于样品或采样台的固定的和/或已知的位置。附加地或替代地，检测器或传感器203可以与采样台基本上成为一体或以其他方式设置在采样台中或其上。
例如，图3示出了一个实施例，其中，在解吸电喷雾电离(“DESI”)采样台301上实现包括测量区域303的检测器或传感器。带电液滴喷雾311可以被引导到测量区域303的表面上，使得撞击在测量区域303的表面上的喷雾斑312的一个或多个参数或属性可以被确定。如下面将更详细描述的，测量区域303例如可以包括高密度传感器或由照相机覆盖的区域，所述照相机测量来自表面或来自带电液滴喷雾311的溶剂的荧光。检测器或传感器可以包括连接到测量区域303并且运行软件302a的计算机302，软件302a被布置成使用来自测量区域303的测量来确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。样品314可以是安装在样品载玻片304上并由采样台301接收。
图4A-C示出了一个实施例，其中，带电液滴喷雾被引导到可以与采样台401成为一体的测量区域或检测器阵列403(即检测器或传感器)的表面处。喷雾斑412最初可以偏向检测器阵列403的左上角，这表示带电液滴喷雾可能没有与检测器阵列403和/或采样台401对齐。此外，喷雾斑412可以是发散的，即，喷雾斑尺寸可能比期望的大。
如图4C所示，然后，可以确定喷雾斑中心位置和喷雾斑尺寸(即带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性)。这可能涉及利用图案或形状识别软件来确定喷雾斑中心位置和喷雾斑尺寸。
应当理解的是，检测器或传感器可以在分析或成像样品之前、在分析或成像样品的同时和/或在分析或成像样品之后，检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。此外，检测器或传感器可以在没有样品或采样台的情形下(即，与对样品的分析或成像无关地)检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。例如，在一个实施例中，检测器或传感器可以检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性，以作为质量保证或启动程序的一部分。
检测器或传感器可以设置在相对于样品或采样台的固定的和/或已知的位置，从而有利地提供可以使用的零-零点(zero-zero point)，例如，其用于将样品的离子图像与样品的光学图像对准。可以确定例如与带电液滴喷雾的绝对位置、相对位置或偏移位置有关的一个或多个校准参数并且可以校准偏移，使得喷雾器相对于采样台、样品载玻片和/或样品的确切位置可以是已知的或确定的。
因此，根据一个实施例，解吸电喷雾电离(“DESI”)的喷雾点或喷雾斑测量区域(即，检测器或传感器)可以包括在成像或采样台内或与成像或采样台成为一体或集成在成像或采样台中，和/或可以设置在成像或采样台位置处，使得可以在操作条件下准确且自动地测量和记录喷雾斑。然后，该测量可以被用于简化优化过程。各种实施例允许用于精确地测量表面上的喷雾斑尺寸，并且还可用于提供零-零点，例如以用于与用于定义分析区域的光学图像对准。可以校准偏移，使得可以知道或确定喷雾器相对于采样台、样品载玻片和/或样品的确切位置。
这可以在不需要单独的装置并且用户输入最少的情形下相对快速地实现。检测器或传感器以及样品或采样台可以保持在基本相同和/或已知的操作条件下。例如，检测器或传感器以及采样台或样品的仪器和环境参数，例如温度、压力和湿度可以基本相同和/或已知。因此，可以在与分析或成像样品时将遇到的操作条件基本相同的操作条件下确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性(例如喷雾斑尺寸)。因此可以避免或最小化由于不同的操作条件而可能引入的错误。
根据各种实施例，所述设备可进一步包括控制系统，所述控制系统被布置成基于所确定的带电液滴喷雾的一个或多个第一参数或属性来调节、校正和/或优化带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性。第一个或多个参数或属性可以与第二个或多个参数或属性相同或不同。
例如，图5示意性地示出了一个实施例，其中，可以自动实现对采样台x、y和z位置、雾化器气流和溶剂流的软件控制，以达到所需的喷雾斑尺寸、喷雾斑形状和位置偏移。
图5示出了撞击在测量区域或检测器阵列503(即检测器或传感器)上的三个初始喷雾斑512a、512b、512c。喷雾斑512a偏向检测器阵列503的左上方，并且喷雾斑尺寸大于检测器阵列503的x和y维度中的所需。喷雾斑512b偏向检测器阵列503的左上方并且喷雾斑的尺寸大于期望值，并且喷雾斑的形状是歪斜的，即喷雾斑关于检测器阵列503的x和y维度不对称。喷雾斑512c偏向检测器阵列503的右下方，并且喷雾斑尺寸大于检测器阵列503的y维度中的期望值。
然后，对于每个喷雾斑512a、512b、512c，喷雾斑中心位置、喷雾斑尺寸和喷雾斑形状和/或对称性(即，带电液滴喷射的一个或多个第一参数或属性)可以使用检测器阵列503按照如上所述(例如，结合参考图3和图4A-C如上所述的方法和装置)来确定。这可以包括利用图案或形状识别软件来确定喷雾斑中心位置、大小、形状和/或对称性。
然后，可以基于所确定的喷雾斑中心位置、尺寸、形状和/或对称性(即带电液滴喷雾的所确定的一个或多个第一参数或属性)来调节、校正或优化喷雾斑中心位置、尺寸、形状和/或对称性(即，带电液滴喷射的一个或多个第二参数或属性)。
这可以通过调节一个或多个仪器参数来实现，例如解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源(第一离子源)的雾化气体的流速，解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源(第一离子源)的溶剂的流速，以及采样台、样品载玻片和/或样品相对于解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾器(第一离子源)的位置。
如图5所示，经调节的喷雾斑512d可以定位在检测器阵列503的中心处，并且可以布置成具有所需的喷雾斑尺寸和形状。可以使用检测器阵列503按照如上所述的方法(例如，与上面参考图3和图4A-C所述的方法和装置有关)确定经调整的带电液滴喷雾的喷雾斑中心位置、喷雾斑尺寸和喷雾斑形状和/或对称性(即一个或多个参数或属性)。应当理解的是，可以作为对带电液滴喷雾的调节、校正或优化的一部分和/或在对带电液滴喷雾的调节、校正或优化之后，检测器阵列503检测、感测或确定经调整的带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。例如，在调节带电液滴喷雾之后，可以确定喷雾斑中心的坐标并将其用于将喷雾斑分析点与样品的光学图像或与采样台、样品载玻片和/或样品对准。
现在，将在以下内容中更详细地描述观察表面上的喷雾斑的各种方法。
如4A-C和图5中所示，检测器或传感器403、503可包括经像素化的检测器，其包括像素阵列。检测器的每个像素可以被布置成检测、感测或确定所讨论的在像素位置处的带电液滴喷雾的存在、不存在和/或强度。例如，并且如下面将更详细描述，可以在每个像素位置处检测带电液滴喷雾的电荷强度。多个像素可用于检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。
根据各种实施例，带电液滴喷雾可以被引导到检测器或传感器的表面上，使得检测器或传感器检测、感测或确定由第一离子源发射的带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。例如，如上所述，带电液滴喷雾可以被引导到检测器、传感器、测量区域或检测器阵列203、303、403、503的表面上。因此，检测器或传感器可以被布置并适配成在带电液滴喷雾撞击在检测器或传感器的表面上时检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。
例如，根据一个实施例，电荷敏感空间传感器阵列(即，检测器或传感器)可用于检测撞击在传感器阵列的表面上的带电液滴上的电荷。附加地或替代地，电荷敏感传感器阵列可以检测在被添加到带电液滴喷雾中的一个或多个添加物上的电荷。因此，电荷敏感检测器或传感器可以被布置成：在带电液滴和/或添加物撞击在检测器或传感器的表面上时，检测、感测或确定在带电液滴和/或添加物上的电荷。
根据各种实施例，检测器可包括电荷耦合器件(“CCD”)、电子倍增电荷耦合器件(“CCD”)、导电检测器(例如导电线阵列)、电感检测系统、磁性检测器和/或电容检测系统，以用于检测在带电液滴喷雾上的电荷。
根据各种实施例，检测器或传感器可包括光学检测器或传感器。例如，光学空间传感器可用于观察带电液滴喷雾和/或被添加到带电液滴喷雾中的添加物。
可例如通过将带电液滴喷雾引导到光学检测器或传感器的表面上(例如检测器或传感器的透镜表面)直接观察喷雾或添加物。因此，光学检测器或传感器可以被布置成通过使带电液滴和/或添加物的喷雾撞击在光学检测器或传感器上来直接检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。
或者，可以例如通过将带电液滴引导至表面上并观察由表面、带电液滴喷雾和/或带电液滴喷雾中的一个或多个添加物所发射的荧光来间接地观察喷雾剂或添加物。因此，光学检测器或传感器可以被布置成在带电液滴和/或添加物没有撞击在光学检测器或传感器上的情形下，通过远程观察带电液滴和/或添加物的喷雾来间接地检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。
根据各种实施例，可以使用电荷耦合器件(“CCD”)相机、光学线阵列、电子倍增电荷耦合器件(“CCD”)、一个或多个光电二极管、一个或多个光敏电阻器(“LDR”)和/或荧光检测器，从专用表面材料或涂层观察表面荧光。可以在测量周期的至少一部分中将化合物或添加物切换引入带电液滴喷雾中。
应当理解的是，可以通过光学方法(包括直接成像和观察成像)、电学方法(包括电荷、电容、磁力、感应)、化学方法(包括喷雾中的添加物、荧光化合物和沉积在例如载玻片上的化合物)和/或其他方法来检测、感测或确定电喷雾液滴(即带电液滴喷雾)。可以处理光学图像以从快照中确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性(例如，喷雾斑尺寸)。
尽管上面已经按照“以固定方式引导带电液滴喷雾，使得带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性由检测器或传感器确定”描述了各种实施例，但是根据其他各种实施例，带电液滴喷雾可相对于检测器或传感器而被移动或跨过检测器或传感器而被扫描，以便检测、感测或确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。应当理解的是，可以仅移动喷雾、仅移动检测器或传感器，或者移动喷雾和检测器或传感器两者，使得喷雾和检测器或传感器相对于彼此移动。
此外，尽管上面已经按照二维检测器或阵列描述了各种实施例，但是根据其他各种实施例，检测器或传感器可以包括一个或多个线状检测器。带电液滴喷雾可以相对于二维检测器或线状检测器而被移动或跨过二维检测器或线状检测器而被扫描。线状检测器可例如包括电极串、电荷耦合器件(“CCD”)、光电二极管和/或光敏电阻器(“LDR”)。
例如，图6A-C示出了一个实施例，其中带电液滴喷雾可相对于线状检测器而被移动或跨过线状检测器而被扫描，以便确定带电液滴喷雾的轮廓、位置和斑尺寸。还可以确定带电液滴喷雾的电流密度分布。
如图6A-C所示，可以通过相对于线状检测器603沿着具有组件的方向(其基本上与沿着线状检测器603的(轴)长度的方向垂直)移动喷雾斑612，在沿着线状检测器603的长度间隔开的一个或多个位置处确定一个或多个轮廓601a、601b。然而，应当理解的是，线状检测器603不需要形成直线，并且例如可以是非线性的或弯曲的。
如图6A所示，在初始时间t＝t0处，喷雾斑612可以被引导到线状检测器603的一侧并且可以朝向线状检测器603相对地移动。然后，喷雾斑612可以开始移动跨过线状检测器603，并且可以由线状检测器603检测、感测或确定喷雾斑612的一个或多个轮廓601a、601b。因此，如图6B所示，在中间时间t＝t1(>t0)处，可以将喷雾斑612引导跨过线状检测器603，并且可以部分地确定轮廓601a、601b。在稍后的时间t＝t2(>t1)处，整个喷雾斑612可能已经相对地移动跨过线状检测器603，并且可以确定完整的轮廓601a、601b。
然后可以使用所确定的带电液滴喷雾的一个或多个轮廓来确定带电液滴喷雾的例如斑尺寸、形状和/或位置(即一个或多个参数或属性)。带电液滴喷雾的所确定的一个或多个第一参数或属性可用于调节、校正或优化(例如，如上所述，例如结合上面参考图5描述的实施例)带电液滴喷雾的一个或多个第二参数或属性(例如，斑尺寸、形状和/或位置)。
根据替代实施例，检测器或传感器可包括两个或更多个间隔开的标记物或检测器。两个或更多个间隔开的标记物或检测器可以设置在相对于样品、样品载玻片和/或采样台的已知的和/或固定的位置，并且可以被沉积、设置或集成在样品载玻片、采样台的一表面上或另一个表面上。
例如，根据一个实施例，检测器或传感器可以包括两个或更多个间隔开的化学或其他标记物(例如，一系列几何形状)，其可以沉积在或设置在样品载玻片、采样台的一表面上或者另一表面上，且设置在相对于样品、样品载玻片和/或采样台的固定的和/或已知的位置处。化学或其他标记物可以包括一种或多种化学品，其可在被第一离子源(例如，解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾器)发射的带电液滴喷雾照射时容易地从表面解吸和电离。可以通过离子迁移率分析仪或光谱仪和/或通过质谱仪或质量分析仪，检测解吸和电离的化学或其他标记物。
根据另一实施例，检测器或传感器可包括两个或更多个间隔开的光学或电荷敏感检测器(例如，如上所述)，用于直接或间接检测从第一离子源发射的带电液滴喷雾。
每个间隔开的标记物或检测器可以形成线形或其他形状。应当理解的是，每个间隔开的标记物或检测器线不需要形成直线，并且可以是非线性的或弯曲的。
间隔开的标记物或检测器可用于确定带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性。现在将在下面参考图7更详细地描述将采样台、采样载玻片和/或样品校准到喷雾中心点以及使用间隔开的标记物或检测器确定喷雾斑尺寸。
图7示意性地示出了具有喷雾斑712的喷射器(即第一离子源)，喷雾斑712的尺寸在Y方向上为ΔY，在X方向上为ΔX。可以将第一对间隔开的标记物或检测器线701a、701b沉积或设置在样品载玻片或采样台上的位置X1和X2处，所述位置X1和X2在X方向上间隔开a的距离。可以将第二对间隔开的标记物或检测器线702a、702b沉积或设置在样品载玻片或采样台上的位置Y1和Y2处，所述位置Y1和Y2在Y方向上间隔开b的距离。样品载玻片可含有组织或其他样品。
样品载玻片和/或采样台可以在X方向上移动，直到喷雾斑与X1处的间隔开的标记物或检测器相遇，此时检测到喷雾和间隔开的标记物或检测器之间的相互作用(例如，通过质谱仪检测解吸和电离的化学标记物或通过直接检测喷雾)。可以基于检测到相互作用的位置来确定对应于位置X1的样品载玻片或采样台的位置。类似地，然后，样品载玻片或采样台然后可以在Y方向上移动，直到喷雾斑在Y1处与间隔开的标记物或检测器相遇，并且检测到喷雾和间隔开的标记物或检测器之间的相互作用。对应于位置Y1的样品载玻片或采样台位置可以被确定。对于在Y2和X2处的间隔开的标记物或检测器，可以在Y和X方向上重复上述操作，使得可以确定对应于位置X1、X2、Y1和Y2的载玻片或采样台位置。
然后例如可以通过求解以下等式(假设从左到右为正X，从下到上为正Y)，来计算校准点Xz、Yz和喷雾斑尺寸ΔX和ΔY(即带电液滴喷雾的一个或多个参数或属性)：
X2＝X1+a-ΔX (1)
Y2＝Y1-b+ΔY (2)
Figure BDA0001864134820000231
Figure BDA0001864134820000232
设想了与分析方法(例如，医学治疗、手术和诊断方法、以及非医学方法)相关的各种不同的实施例。根据一些实施例，上文中公开的方法可以在活体内、离体或活体外组织样品中进行。所述组织可包括人或非人动物或植物组织。还设想了其他实施例，其中，靶或样品可包含生物物质或有机物质(包括塑料)。还考虑了靶或样品中包含一个或多个细菌菌落或一个或多个真菌菌落的实施例。
设想了各种实施例，其中，由敞开式电离离子源产生的分析物离子随后会经历以下中的一种：(i)通过质量分析器或过滤器(例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器)进行的质量分析；(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或微分离子迁移率分析(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析；和/或(iii)首先是(或相反)离子迁移率分析(IMS)和/或微分离子迁移率分析(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析而其次是(或相反)通过质量分析器或过滤器(例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器)进行的质量分析的组合。各种实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析仪以及离子迁移谱法和/或质量分析方法。离子迁移率分析可以在质荷比分析之前进行，或反之亦然。
在本申请中引用了质量分析(analysis)、质量分析器或过滤器、质量分析(analysing)、质谱数据、质谱仪和涉及用于确定分析物离子的质量或电荷质量的装置和方法的其他相关术语。应当理解的是，同样可以预期本发明可以扩展到离子迁移率分析(analysis)、离子迁移率分析仪、离子迁移率分析(analysing)、离子迁移率数据、离子迁移谱仪、离子迁移率分离器和涉及用于确定分析物离子的离子迁移率、微分离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的装置和方法的其他相关术语。此外，还应该理解的是，可以设想这样的实施例，其中，分析物离子可以进行离子迁移率分析和质量分析的组合，即一并确定(a)分析物离子的离子迁移率，微分离子迁移率，碰撞截面或相互作用截面以及(b)分析物离子的电荷质量。因此，设想了混合的离子迁移率-质谱(IMS-MS)和质谱-离子迁移率(MS-IMS)的实施例，其中，同时确定例如通过敞开式电离离子源产生的分析物离子的离子迁移率和质荷比。离子迁移率分析可以在质荷比分析之前进行，反之亦然。此外，应当理解的是，可以设想这样的实施例，其中，对质谱数据和包括质谱数据的数据库的引用也应该被理解为涵盖离子迁移率数据和差分离子迁移率数据等以及包括离子迁移率数据和微分离子迁移率数据等(单独或与质谱数据结合)的数据库。
考虑了各种外科手术、治疗、医学治疗和诊断方法。
然而，设想了涉及不在活体内组织上进行的非手术和非治疗性的质谱分析和/或离子迁移谱分析方法的其他实施例。还设想了其他相关的实施例，其以活体外方式进行，使得其在人体或动物的体外进行。
还设想了其他实施例，其中所述方法在非活体的人或动物上进行，例如，作为尸检程序的一部分。
尽管已经参考优选实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解的是，在不脱离所附权利要求中阐述的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (15)

1.一种用于敞开式电离质谱成像的装置，包括：
采样台，所述采样台被布置并适配成接收样品；
第一离子源，所述第一离子源被布置并适配成发射带电液滴喷雾；
检测器或传感器，所述检测器或传感器被布置和适配成：在所述带电液滴喷雾撞击在所述检测器或传感器的表面上时，自动地检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的尺寸、形状和位置；以及
控制系统，所述控制系统被布置并适配成基于所述带电液滴喷雾的由所述检测器或传感器检测、感测或确定的尺寸和形状来自动地调节或校正所述带电液滴喷雾的尺寸和形状，并且适配成基于所述带电液滴喷雾的由所述检测器或传感器检测、感测或确定的位置来校准所述带电液滴喷雾相对于所述采样台的位置。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一离子源包括解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源。
3.根据权利要求1所述的装置，还包括设备，所述设备被布置并适配成将所述带电液滴喷雾引导到所述采样台上、并且引导所述带电液滴喷雾到所述检测器或传感器上使得所述检测器或传感器检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的所述尺寸、形状和位置。
4.根据权利要求3所述的装置，其中所述检测器或传感器被设置在相对于所述采样台的固定的位置。
5.根据权利要求3或4所述的装置，其中，所述检测器或传感器与所述采样台一体集成或集成到所述采样台中。
6.根据权利要求1或2所述的装置，其中，通过调节或校正一个或多个仪器参数来调节或校正所述带电液滴喷雾的所述尺寸和形状，其中所述一个或多个仪器参数选自由以下组成的群组：(i)所述第一离子源的溶剂流速；(ii)所述第一离子源的雾化气体流速；(iii)所述第一离子源的位置；以及(iv)所述样品和/或采样台的位置。
7.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述检测器或传感器包括：(i)包括像素阵列的经像素化的检测器；或(ii)空间检测器或传感器、或检测器或传感器的空间阵列。
8.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述检测器或传感器还包括被布置并适配成利用图案或形状识别来确定所述带电液滴喷雾的所述尺寸、形状和位置的设备。
9.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述检测器或传感器包括电荷敏感检测器或传感器，其中所述电荷敏感检测器或传感器被布置并适配成检测、感测或确定在所述带电液滴喷雾和/或被添加到所述带电液滴喷雾中的一个或多个添加物上的电荷。
10.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述检测器或传感器包括光学检测器或传感器，其中所述光学检测器或传感器被布置并适配成通过观察所述带电液滴喷雾和/或被添加到所述带电液滴喷雾中的一个或多个添加物来直接地检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的所述尺寸、形状和位置。
11.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述控制系统还被布置并适配成相对于所述检测器或传感器移动或扫描所述带电液滴喷雾，其中所述检测器或传感器被布置并适配成：在所述带电液滴喷雾相对于所述检测器或传感器而被移动或扫描时，检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的一个或多个轮廓，以及其中所述检测器或传感器被布置并适配成：基于所述带电液滴喷雾的所述一个或多个轮廓，检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的所述尺寸、形状和位置。
12.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述检测器或传感器包括：(i)二维检测器或传感器；(ii)一个或多个线状检测器；(iii)两个或更多个间隔开的检测器。
13.一种敞开式电离离子源，包括如权利要求1-12中任一项所述的装置。
14.一种用于敞开式电离质谱成像的方法，包括：
提供被布置并适配成接收样品的采样台；
使用第一离子源发射带电液滴喷雾；
在所述带电液滴喷雾撞击在检测器或传感器的表面上时，使用所述检测器或传感器自动地检测、感测或确定所述带电液滴喷雾的尺寸、形状和位置；以及
基于所述带电液滴喷雾的由所述检测器或传感器检测、感测或确定的所述尺寸和形状，自动地调节或校正所述带电液滴喷雾的尺寸和形状，并且基于所述带电液滴喷雾的由所述检测器或传感器检测、感测或确定的位置来校准所述带电液滴喷雾相对于所述采样台的位置。
15.一种敞开式电离方法，包括如权利要求14所述的方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1048183A (ja) 1996-07-31 1998-02-20 Shimadzu Corp 液体クロマトグラフ質量分析装置
WO2002095362A2 (en) 2001-05-24 2002-11-28 New Objective, Inc. Method and apparatus for feedback controlled electrospray
US7402798B2 (en) 2005-01-18 2008-07-22 Phoenix S&T, Inc. Apparatus and method for controlling an electrostatically induced liquid spray
US7138626B1 (en) * 2005-05-05 2006-11-21 Eai Corporation Method and device for non-contact sampling and detection
US7847244B2 (en) * 2006-12-28 2010-12-07 Purdue Research Foundation Enclosed desorption electrospray ionization
US7985949B2 (en) * 2007-07-30 2011-07-26 Particle Measuring Systems, Inc. Detection of analytes using ion mobility spectrometry
US8044346B2 (en) 2007-12-21 2011-10-25 Licentia Oy Method and system for desorbing and ionizing chemical compounds from surfaces
US8203117B2 (en) * 2008-09-30 2012-06-19 Prosolia, Inc. Method and apparatus for embedded heater for desorption and ionization of analytes

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