CN109152544B - 使用粘附激光散斑对比分析的血流量测量系统 - Google Patents

使用粘附激光散斑对比分析的血流量测量系统 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于样品(诸如血管化组织)的改良激光散斑成像的设备、系统和方法，所述激光散斑成像用于确定样品内光散射颗粒的移动速率。该系统包括邻接光源和光敏检测器的结构。该结构可以定位于邻近样品(如，耦接至样品)并且被配置为相对于样品朝向光源和检测器，使得不阻止包括镜面反射和漫反射的表面反射进入检测器的检测场。在光源和检测器之间沿着结构的分离距离可以进一步使得能够选择性地深度穿透至样品中并且能够对多次散射的光子进行偏置采样。该系统包括可操作地耦接的处理器，该处理器被编程为从检测器得出对比度度量并将所述对比度度量与光散射颗粒的移动速率相关联。

Description

使用粘附激光散斑对比分析的血流量测量系统
通过引用并入本文
本申请要求2016年4月6日提交的美国临时专利申请No.62/318,884的优先权权益，其出于所有目的通过引用整体并入本文。通过该临时专利申请或来自该临时专利申请以优先权方式与其相关的任何的和所有的申请通过引用整体并入本文。
背景技术
发明领域
本公开的实施方案涉及用于对目标样品内的光散射颗粒的移动速率进行光学的、非侵入性的测量的新型方法、设备和系统。特别地，本公开涉及用于通过量化当移动的颗粒散射光时产生的干涉图案的变化来测量光散射颗粒的体积流量和/或移动(如扩散)的设备、方法和系统。
相关领域的描述
可以以多种方式进行用于测定溶液中的粒度和流速的动态光散射(DLS)技术。一种被称为激光散斑成像(LSI)的DLS方法使用相干激光源照亮光散射颗粒的样品，并使用多像素检测器(例如，基于硅的相机传感器)对散射光成像。当散射的相干光重新组合到检测元件上时，传感器记录由光干涉产生的所谓的“散斑”图案。如果散射颗粒在运动，则干涉图案将随时间波动。检测元件具有有限的曝光时间，并且如果干涉图案在曝光期间波动，则散斑将在检测元件内“模糊”或者其光强度将被平均。研究人员之前已经开发出一种方法以通过计算像素强度的局部邻域的标准偏差(其通常归一化至平均值)来量化曝光期间的“模糊”量。该参数通常被称为“散斑对比度”。散斑对比度的减少表示运动(例如，流动或扩散)的增加，反之亦然。LSI是生物医学研究中用于研究血管化组织内血流量的有用技术。血液中的细胞和其它结构在它们流过脉管系统时散射相干光，并且LSI可以量化该流动。
常规LSI的一个缺点是其对运动伪影的高度易感性。每个成像组件和样品都独立固定以确保同轴度。样品通常是生物性的，并且独立于相机和/或光源进行移动。当样品独立于成像系统移动时，来自移动的运动与样品内的散射体的运动相混淆，导致散斑图像中的错误结果。
常规LSI的另一个缺点是对表面反射的易感性、浅深度穿透(通常小于1mm)以及样品内动态颗粒相对于总检测信号的低采样。理想情况下，所有检测到的光子都会从动态颗粒(通常位于样品内)散射出来。然而，在常规的LSI中，许多光子从样品表面经历镜面反射，或散射在样品表面处的静态物体(例如表皮)，其被称为漫反射。例如，镜面反射是镜像面反射光线的过程，而漫反射则是无光泽物体如一张活页纸反射光线的过程。浅穿透和非动态散射事件在很大程度上由于LSI系统几何结构而产生，其中被成像的样品表面也被光源直接照亮。在这种反射几何结构中，来自光源的光照亮了样品表面区域，在本文中称为“照亮区域”。如果表面是光滑的，光可以在照亮区域内的样品表面处镜样反射掉，并且在不探询目标样品性质的情况下进入检测器(移动光散射物如红血细胞)。如果表面是无光泽的或粗糙的(即，如白纸)，光可以在照亮区域内的样品表面上经历漫反射。经历镜面反射或漫反射的光通常不会被位于表面下方的流动颗粒动态散射，并因此很可能不包含任何流动信息。因此，镜面反射和漫反射导致了不希望的信号内容被包括在LSI测量中。本文公开的实施方案旨在改善这些缺点并为医疗和工业应用提供更稳健的动态散射物体测量。
发明概述
本公开描述了用于收集和评价由相干光或部分相干光的散射产生的干涉图案或散斑图案以测定散射颗粒的移动速率的新型方法、设备和系统。在特定的非限制性情况下，所公开的方法、设备和系统可用于临床环境中以确定血管化组织内血细胞的流速。在第二个非限制性情况下，所公开的方法、设备和系统可用于确定光散射颗粒溶液中的粒度。在第三种情况下，所公开的方法、设备和系统可以用于通过评价心动周期期间血流量的周期性来确定心率。
本文公开的实施方案依赖于一种创新概念，其用粘附至结构(如壳体结构)的传感器和激光源以及用基本上减少来自表面的背反射光波(即镜面反射光或漫反射光)进入检测场的已知分离，来替换LSI的照亮并记录远处的图像的常规相机和激光源。一些实施方案还公开了将结构粘附至目标样品，使得样品不能独立于光源和检测器移动。一些实施方案还公开了将数据传输到处理算法，其中在空间和/或时间上计算图像对比度的度量。在非限制性情况下，光源可以是垂直腔面发射激光器(VCSEL)，传感器可以是互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，并且结构可以是可佩戴的带状件，其贴在人的手腕或其它肢体上。
所公开的实施方案可包括邻接光源和检测器的任何结构，其被设计为用于排除离开样品的表面上的照亮区域的光子进入到检测器。照亮区域可以定义为由发射光的半峰全宽强度描绘的光锥与样品的表面的交点。在常规的成像设置中，光源将故意用于照亮由相机成像的表面。所公开的实施方案尤其避免对由光源照亮的任何区域进行成像。阻挡检测从照亮区域发射的光子的目的是，这些光子更可能是在样品的表面处镜面反射或漫反射的。本技术优选在样品内深度穿透和多次散射的光子，以增加光散射与流动/移动的颗粒相互作用的概率。
在一些实施方案中，公开了用于测定样品内多个光散射颗粒的移动速率的系统。该系统包括光源、光敏检测器、用于可操作地定位光源和邻近样品的检测器的邻接光源和检测器的结构、以及处理器。光源被配置为朝向多个光散射颗粒发射至少部分相干光。检测器具有一个或多个像素并且被配置为检测多个光散射颗粒中的至少一些所散射的光。结构被配置为使光源和检测器相对于彼此以及样品来定位，使得来自样品的表面反射不被检测器检测到并且使得多个光散射颗粒中的至少一些光散射颗粒所散射的发射光中的至少一些发射光由检测器检测到。处理器可操作地耦接至检测器，并且编程为通过在时间和/或空间上比较由一个或多个像素检测到的光来得出对比度度量。处理器进一步编程为将对比度度量与样品内光散射颗粒的移动速率相关联。处理器可以物理邻接至结构，或可以不物理邻接至结构。处理器可以被配置为从检测器无线地接收数据。
光源和检测器可以定位成距样品表面大致相同的法向距离(h)，其中至少部分相干光沿着基本上垂直于样品表面的光发射轴线以已知投射角(θ)从光源发射。光源和检测器可以沿着同一表面由大于2htan(θ/2)的距离间隔开。结构可以被配置为维持光源、检测器和样品在检测期间处于恒定的空间关系。
对比度度量可以是来自平均值的标准偏差、中值、差值百分比、势阱充填时间差、像素之间的梯度及像素或像素子区域之间的差。多个光散射颗粒可包括血细胞。系统可以被配置为测量血流量。处理器可以进一步编程为基于测量的血流量来确定血液循环充足性。
结构可包括含有光源和检测器的壳体。壳体可以含有处理器。结构可以呈被配置为施用至使用者的皮肤表面的贴片形式。结构可包含用于将结构粘附至样品表面的粘合材料。结构可以被配置成借由摩擦力耦接至样品。结构可以包括固定机构以在检测期间将结构固定于邻近样品表面。固定机构可以是例如弹簧负载夹、带状件或绳状件。结构可以被配置为粘附至使用者的皮肤区域。结构可以被配置为被使用者佩戴。结构可以呈腕带的形式。
系统可以被配置为测量样品中约1mm至约1cm的深度处的移动速率。检测器可以以分离距离与光源选择性地间隔开，所述分离距离允许检测器靶向从样品中的选定深度散射的光以用于探询。光源和检测器之间的分离距离可以是可调整的。检测器可以是CMOS或CCD传感器。光源可以是激光器。由光源发射的光可以在近红外光谱内。由光源发射的光可以为约700nm至约900nm。系统可以被配置成将结构放置成与样品表面基本上直接接触。系统可以包括显示器，用于显示检测到的散斑图案的图像或散斑对比度、移动速率、穿透深度或从其得出的另外度量的数字或图形表示。显示器可以与结构邻接。检测器可以被配置为接收未聚焦的光线。检测器可以被配置为接收没有被光学元件改变的光路，所述光学元件改变入射光的路径或方向，其包括透镜。
结构可包括不透明分隔器，其被配置为限制光源和/或检测器的数值孔径，使得光源和检测器的数值孔径不在样品的表面上重叠。不透明分隔器可以是定位于光源和检测器之间的不透明的片或块。不透明分隔器可以是可操作地定位于检测器前面的不透明壳体。不透明壳体可以包括用于限制检测器的检测角度的孔。
结构沿着光源和检测器之间的部分可以是刚性的。检测器的一个或多个像素可以具有检测区域，所述检测区域具有中心，其中结构被配置为使得光源的峰值发射轴线不与检测区域的中心基本上对准或基本上对齐。结构可以被配置为使得峰值发射轴线不与检测区域的任何部分基本上对准或基本上对齐。
在一些实施方案中，公开了用于确定样品内的多个光散射颗粒的移动速率的方法。该方法包括将结构定位于邻近样品表面。结构邻接于被配置为发射至少部分相干光的光源以及具有一个或多个光敏像素的光敏检测器。定位将光源置于邻近样品的第一位点处。结构被配置为在第一位点处相对于样品定向光源，使得至少部分样品处于光源的发射数值孔径内。由光源发射并由所发射的光的半峰全宽发散强度限定的光锥限定了样品的表面上的照亮区域。定位进一步将检测器置于邻近样品的第二位点处。结构进一步被配置为在第二位点处相对于样品定向检测器，使得至少部分样品处于检测器的接受数值孔径内，并且使得从照亮区域或通过照亮区域引导的光被禁止进入检测器以及到达光敏像素。该方法还包括启动光源，使得光被引向光散射颗粒，以及使用检测器来检测从光源发射并被至少一些光散射颗粒散射的光。该方法还包括将与所检测到的光有关的信号从检测器传输至处理器；在时间和/或空间上比较由一个或多个像素所检测到的光；基于比较，得出对比度度量；以及将对比度度量与光散射颗粒的移动速率相关联。
将结构定位可包括将结构耦接至样品。结构可以通过粘合材料耦接至样品。耦接结构可包括将贴片施用至使用者的皮肤上。结构可以摩擦耦接至样品。摩擦耦接结构可以包括将绳状件、带状件或弹簧负载夹施用至样品。结构沿着光源和检测器之间的部分可以是刚性的。结构可以被配置为由使用者佩戴。该方法可以还包括在光源和检测器之间沿着结构调整分离距离。结构可以呈腕带的形式。结构可以邻近地耦接至使用者的皮肤。检测器可以是CMOS或CCD传感器。光源可以是激光器。由光源发射的光可以在近红外光谱内。由光源发射的光可以为约700nm至约900nm。定位结构可以包括将结构放置成与样品表面基本上直接接触。定位结构可以包括将光源放置成与样品的表面基本上直接接触，并将检测器放置成与样品的表面基本上直接接触。该方法可以还包括显示检测到的散斑图案的图像或散斑对比度、移动速率、穿透深度或从其得出的另外度量的数字或图形表示。
检测器可以被配置为接收未聚焦的光线。检测器可以被配置为接收未被光学元件改变的光路，所述光学元件修改入射光的路径或方向，其包括透镜。该方法还可以包括在检测器的定位之前、之后或同时，定位不透明分隔器。不透明分隔器可以被配置为限制光源和/或检测器的数值孔径，使得光源和检测器的数值孔径在样品的表面上彼此不重叠。不透明分隔器可以是定位于第一位点和第二位点之间的第三位点处的不透明的片或块。不透明分隔器可以是可操作地定位于检测器前面的不透明壳体。不透明壳体可以包括用于限制检测器的检测角度的孔。
该方法还可以包括选择样品内用于靶向被散射的光的探询的深度和确定被配置为靶向所选择的深度的光源和检测器之间的分离距离。第一位点和第二位点可以通过确定的分离距离分开。使用检测器来检测光可以包括检测从光源发射的并且在样品内的第一深度处由至少一些光散射颗粒散射的光。该方法还可以包括在光源和检测器之间沿着结构调整分离距离，并使用检测器检测从光源发射的并在样品内的第二深度处由至少一些光散射颗粒散射的光。传输信号可以包括无线传输信号。
光源和检测器可以定位成距样品表面大致相同的法向距离(h)，其中至少部分相干光沿着基本上垂直于样品表面的光发射轴线以已知投射角(θ)从光源发射。光源和检测器可以沿着同一表面由大于2htan(θ/2)的分离距离间隔开。
光散射颗粒可以包括血细胞。该方法可以包括将光散射颗粒的移动速率与血流量相关联。该方法还可以包括基于所测量的血流量确定血液循环充足性。该方法还可以包括维持光源、检测器和样品在检测期间处于恒定的空间关系。对比度度量可以来自平均值的标准偏差、中值、差值百分比、势阱充填时间差、像素之间的梯度或像素或像素子区域之间的差。
使用检测器来检测光可以包括检测从光源发射的并且在样品内约1mm至1cm的深度处由至少一些光散射颗粒散射的光。检测器的一个或多个像素可以具有检测区域，所述检测区域具有中心，其中结构被配置为使得光源的峰值发射轴线不与检测区域的中心基本上对准或基本上对齐。结构可以被配置为使得峰值发射轴线不与检测区域的任何部分基本上对准或基本上对齐。
附图简述
本文公开的实施方案旨在落入本文公开的本发明的范围内。从参考附图的以下详述中，这些和其它实施方案将是显而易见的，本发明不限于任何特定的公开的一个或多个实施方案。参考一些实施方案描述的任选和/或优选的特征可以与其它实施方案组合并以并入到其它实施方案中。
图1A-图1D示出了常规激光散斑成像系统(图1A)与内装激光散斑成像系统(图1B)中的发射场和检测场的比较。图1A示意性地示出了常规系统的实例。图1B示意性地示出了内装系统的实例。图1C描绘了使用常规系统产生的流指数数据以测量脉动血流量的实例。图1D描绘了使用内装系统产生的流指数数据以测量脉动血流量的实例。
图2A-图2B示出了常规激光散斑成像系统(图2A)与内装激光散斑成像系统(图2B)中的组件和样品的空间构造的比较以及系统检测表面反射光的能力。
图3示出了用于计算最小源-检测器分离距离的LSI系统的几何结构，其必须被配置为禁止镜面反射进入检测器。
图4示出了其中结构耦接至不透明分隔器的设备构造的实例，其与样品接触并用于防止从样品表面反射的光到达检测器的图像传感器。
图5示出了设备构造的实例，其包括具有耦接至检测器的限制孔的不透明壳体。
图6示出了本发明的一个实施方案的实例，其中容纳光源和检测器的结构可以使用腕表带固定至样品。
图7A-图7B示出了使用标准PPG(图7A)和根据本文公开的特征的LSI(图7B)的探询结果的比较。
发明详述
本文公开了用于测定目标样品内的散射颗粒的更精确的移动速率(例如，流速、漫射速率等)的新型方法、设备和系统。概括地说，所公开的实施方案创新地应用了动态光散射理论，并且尤其是散斑对比度分析方法。散斑对比度成像的方法通常用于对生物医学工程领域内的血管和其它血管化组织成像。该方法利用了当相干激光在样品介质中随机散射时形成的干涉图案。所谓的散斑图案形成在图像传感器上。如果散射物体处于运动中，则散斑图案将在图像传感器的曝光时间期间波动，这将导致图案模糊。对于给定的相机曝光，更快的波动会引起更多的模糊。散斑图像中的“模糊”的一种度量通常被称为散斑对比度，并且通常被定义为：
K＝σ/<I> [1]
其中σ是标准偏差，并且<I>是N个像素强度的平均值(对于基于硅的图像传感器，像素强度与从检测器元件输出的电压成比例)。作为将对比度度量与运动颗粒的流速相关联的非限制性实例，空间散斑对比度可以与散斑图像的自相关时间相关，其随后可以与移动的散射物体的均方位移(例如，流速或漫射)相关。通常相对高的对比度散斑图案将产生更高的K值，而较模糊的图案将产生更低的K值。然后，样品内的流量可与对比度相关，其可通过分析手段或经验手段计算。通过使用已知速率的样品校准特定构造中的给定系统，可以确定移动速率。在一些实施方案中，移动速率可以被确定为样品内的移动光散射体的速度或平均速度(如，m/s)。流速可以是每单位时间输送的流体(如血液)体积的度量(即体积流量)，并且可以以任何适合的单位(如，m3/s)表示。在一些实施方案中，流速可以被确定为通过例如一个或多个血管的体积通量的测度(如，m3·s-1·m-2)。
所公开的方法、设备和系统涉及执行改进的散斑对比度测量，其提高了目标样品内的精确度、可靠性和深度穿透。本文公开的系统、设备和方法可以包括组件设备，其包括光源100、检测器200(即光敏检测器，诸如图像传感器)以及一个或多个处理器，它们可以可操作地彼此连接以探询样品。在许多实施方案中，样品可以是生理学的样品，诸如受试者的组织区域，其生理学信息待确定。受试者可以是活的动物，诸如人类。组件设备可以是在新构造、方法和/或系统中使用的标准设备，或者它们可以是专门设计或适于在本文公开的系统和方法中执行的设备。光源100可以被配置为发射至少部分相干光。光源100可以是激光器，诸如二极管激光器。在一些实施方案中，光源100是VCSEL激光器。检测器200可以包括一个或多个光敏元件(如，像素)，用于在与样品相互作用之后检测从光源100回收的光。例如，检测器200可以是基于硅的相机传感器。相机传感器可以是任何适合的类型，包括但不限于CMOS或CCD图像传感器。检测器200可以包括或者被耦接至光学元件202，如透镜。光学元件202可以包括狭缝、孔或用于调节检测到的光的角度(即光量)的其它元件，如下所述。在一些实施方案中，检测器200可以被配置为没有任何光学元件202和/或可以被配置为接收未聚焦的光，如下所述。检测器200可以被配置为生成与检测到的光有关的一个或多个信号并将这些信号传输到处理器。信号可包括关于在一个时间点或在一段时间内在一个或多个像素处检测到的光的强度的定量信息。在一些实施方案中，信号可以包括关于检测到的光的一个或多个波长的信息。信号可以是模拟的或数字的。如果信号是模拟的，则它们随后可以在从检测器200传输之前或之后被转换成数字信号。
有利地，由本公开的检测器200检测的图像可以是未聚焦的。可以从检测到的散斑对比度的全局平均值而不是通过将检测到的散斑图案映射到聚焦的光散射颗粒，来确定运动速率(如，流速)。配置检测器200以获得聚焦图像可能是昂贵的并且在空间上受到限制。被配置为接收未聚焦光的检测器200可以有利地更小并且可以更适合使用者佩戴。这样，检测器200可以被配置为接收未聚焦(即，非会聚)光线。例如，检测器200可以被配置为接收未被光学元件(诸如透镜)改变的原始未改变的光路，所述光学元件改变入射光的路径或方向。
所公开的方法、系统和设备可能对于以与透射几何结构相反的反射几何结构配置的LSI系统特别有用。在反射几何结构中，光源100和检测器200定位于邻近样品的同一侧，而在透射几何结构中，它们定位于样品的相对侧。通常，位于透射几何结构中的检测器200可以检测至少一部分的通过样品透射而非散射的任何光。定位于反射几何结构中的检测器200可以只检测从光源100发射的被样品反射和/或散射的光。对于大样品(如，身体的某些区域)，反射几何结构可能更合适，其中将检测器200定位在样品的相对侧是不可行的，例如，因为发射的光过于漫射或大部分被吸收以没有任何重要的信息价值。对于具有不太明确的几何结构或具有不太明确侧面的样品(如，臂)，如果检测器200处于反射几何结构中(即理论上不能检测来自光源100的任何非散射透射光)，则可以认为检测器200定位于样品的同一侧。在一些情况下，检测器200可以定位于由光源100发射的激光的高斯分布所限定的发射光的宽分布内，但是可以定位于发射的光束的较窄度量之外，诸如由光源100发射的光的半峰全宽发散强度锥。
所公开的系统可以包括结构300，所述结构300以固定(可以是可调整的)定向邻接(如容纳)光源100和检测器200，所述定向包括预定的分离距离。光源100、检测器200和结构300可以包括用于改进的样品探询的设备400。在许多实施方案中，设备400被配置为耦接至用于提供改进的探询的样品。系统的其它组件也可以集成到设备400中(如，邻接至结构300)，包括但不限于处理器、电路、存储器、显示器、固定机构等。图1A-图1D比较了常规LSI系统(图1A和图1C)与内装LSI系统(图1B和图1D)，其将光源100和检测器200定位于邻近样品并且彼此呈固定分离距离，如本文所述。光源100具有表征光源100发射光的角度范围(即立体投射角)的数值孔径，而检测器200具有表征检测器200可以接收光的角度范围(即光子可以进入检测器200的角度或立体检测角度)的数值孔径。如图1A所示，光源100和检测器200的数值孔径在常规LSI系统中在样品表面重叠，使得成像表面被直接照亮(即，检测器200对至少一部分照亮区域成像)。然而，如图1B所示，结构300配置内装系统的光源100和检测器200，使得数值孔径在样品表面不重叠，并且样品的一部分在成像场之外被照亮(即光源100被配置为照亮检测器200的成像场之外的照亮区域)。图1C和图1D描绘了使用LSI从血管化组织的非侵入性探询中收集的数据。所测量的波形与源自心动周期的脉动血流量相关。当受试者的心脏泵血通过探询的脉管系统时，脉动反映了体积流速的变化。图1C描绘了使用常规LSI系统产生的流指数的数据以探询血流量的实例，其中反射光和散射光都由检测器200检测。图1D描绘了使用内装系统产生的流指数的数据的实例，其中光源100和检测器200被配置为排除来自检测器200的反射光。来自样品内的多次散射光在图1D描绘的更明确定义的信号中占优势，如本文所述，其产生更具脉动的信号，所述信号具有与光散射颗粒(如，血细胞)的流量相关的更高的信息量。
结构300提供了将光源100和检测器200的数值孔径定向至所需构造并且在检测期间维持固定构造的装置。在一些实施方案中，结构300能够耦接至样品，使得即使在检测期间样品处于运动中，也可以相对于样品维持构造。当维持在恒定的空间取向时，光源100、检测器200和样品保持分开基本相同的距离，并且光源100和检测器200的发射或检测的方向或轴线保持以基本相同的角度相对于样品和相对于彼此定向。
结构300可以包括建立光源100和检测器200构造的任何结构，其消除或禁止镜面反射或漫反射光子(即表面反射)进入检测器200的检测场。镜面反射是指镜样反射，其通常发生在光滑表面上，其中至表面法线的入射角等于至表面法线的反射角。漫反射是指在粗糙表面(诸如哑光漆或纸)上发生的随机取向的表面反射。经历漫反射的光子以随机方向从样品表面散射，但不穿透到样品中。镜面反射和漫反射不含有关于样品内的移动光散射颗粒的信息量，并因此，希望避免检测到这种光，以便不稀释检测光的信息量。使光源100和检测器200相对于彼此和相对于样品邻接并在空间上定向的结构300，可以用于有效地禁止通过检测器200来检测镜面反射。
在一些实施方案中，可以通过控制光源100和/或检测器200与样品表面的邻近，至少部分地来实现消除或禁止检测镜面反射和/或漫反射的此类构造，这可以通过结构300相对于样品表面定位来有效地控制，如图2B所示。图2A和2B将常规LSI系统(图2A)与内装系统(图2B)进行了比较，其中内装系统的光源100和检测器200比常规的系统更靠近样品表面定位。图2A中的光源100和检测器200定位得足够靠近在一起并且距离样品表面足够远，使得来自光源100的发射光的背反射光，包括镜面反射(示出)和漫反射(未示出)，能够进入检测器200(即，来自光源100的发射锥的反射光在检测器200的数值孔径或检测场内)。相比之下，图2B中的光源100和检测器200定位为彼此有足够的分离距离并且足够接近于样品表面，使得来自光源100的发射光的镜面反射(示出)和漫反射(未示出)未到达检测器200(即，反射不在检测器200的数值孔径内，并且在物理上被禁止进入检测器200)。由于检测器200可以包括限制检测角度的狭缝或孔(例如，在光学元件202中)，检测器200的定位可以被配置为将能够到达检测器200结构的甚至漫反射的光排除于检测角度之外。当反射从样品表面传播时，反射可以以一定角度发散。结构300可以通过将检测器200定位得更靠近样品表面(如果检测器200没有定位于照亮区域上方)和/或进一步远离光源100，来将检测器200置于反射光的范围之外。定位更靠近样品表面的检测器200可以不需要定位为距光源100与距离样品表面定位的检测器200一样远，以避免检测反射光，反之亦然。
当结构300耦接至样品时，本文公开的结构300可以被配置为将光源100和检测器200彼此间隔开固定距离和/或将光源100和检测器200定位成远离样品表面的固定距离。例如，结构300可包括用于将光源100和检测器200粘附、耦接和/或固定至样品的装置，使得每个装置定位于距样品表面大约设定距离处。例如，结构300可以包括可佩戴设备400，诸如腕带(如，手表)，其将光源100和检测器200定位为基本上邻近使用者的皮肤。结构300可以被配置在耦接时与样品表面基本上直接接触，或者可以被配置为在耦接时从样品表面缩回一定距离。当结构300定位为与样品基本上直接接触时，它也可以使光源100和/或检测器200定位为基本上直接接触，这取决于它们相对于结构300的取向。
在光源100的光发射轴线垂直于样品表面的情况下，如图3所示，光源100定位于距样品表面的距离h并且具有发散角θ，检测器200的最近点必须与发射点分开超过以下的量
d>2h tan(θ/2) [2]
以禁止镜面反射进入以相同的距样品距离h定位的检测器200。如图3示意性示出的，最外面的镜面反射光子将以相对于发射光的入射路径的发散角θ从样品表面反弹。在距离样品表面的法向距离h处，该光子距离发射光的发射点的距离等于2htan(θ/2)。因此，可以接收光子(在任何角度或在最外面的镜面反射光子的角度处)的检测器200的最近点必须与光源100的发射点分开大于2htan(θ/2)的最小距离以避免检测镜面反射。该值可以提供有用的引导参数，用于配置邻接结构300以使光源100和检测器200沿着样品表面彼此以适当分离距离定位。对于光源100和检测器200的其它取向适当的分离距离(如，偏离发向位置或以距离表面不同的距离定位)可以通过分析或经验类似地计算。
增加检测器200和光源100之间的距离也可以赋予LSI系统其它优点。例如，通过辐射传递方程的蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulations)已经表明，由光源发射的和由定位于反射几何结构中的检测器检测到的光子的平均散射事件数和穿透深度随着光源100和检测器200之间的分离距离的增加而增加。换言之，光源100和检测器200分开越远，检测器200越有可能捕获已进一步穿透到样品中并且在样品内散射多次的光子。增加样品的动态区域内的多次散射的发生和深度穿透可以提供更精确和稳健的信号，其可以含有更高的相关信息量。例如，增加散射事件的数量增加了光子将从移动的光散射颗粒(而不仅仅是静态光散射颗粒)散射掉的概率，从而增加了检测到的散射光的相关信息量。因此，所公开的方法、系统和设备可用于产生在样品内多次散射的光子的选择偏差。增加诸如在血管化组织的样品中的穿透深度可以例如更好地靶向超过表皮的血管(如，进入组织超过0.5mm)。基于这些计算，如由邻接结构300配置的光源100和检测器200之间的分离距离可用于靶向样品内的特定穿透深度。光源100和检测器200可以被配置有更大的分离距离以靶向样品的更深区域，反之亦然。在一些应用中，诸如确定血流量，结构300可以被配置为在组织样品内0.1mm至1cm的深度处靶向并精确地解析血流量。
在一些实施方案中，结构300可以被配置使得光源100和检测器200之间的分离距离是可调整的。例如，光源100和检测器200可沿线性轴线可移动地定位。光源100和检测器200可以通过移动一个或另一个或通过移动两者而更靠近或更远离。可以使用任何适合的机械装置来将光源100和/或检测器200移位。例如，它们可以可滑动地耦接至轨道。在另一个实例中，结构300可以包括在结构300的两侧之间的一个或多个螺纹连接，其可以拧得更靠近或更远。可以通过旋转螺钉或轮子来调节分离距离。可移动元件可以包括用于临时锁定在一个位置的锁定机构，或者它们可以在没有刻意的调节的力的情况下，摩擦保持就位。在所公开方法的一些实施方案中，可以在多个穿透深度处探询样品和/或可以调节穿透深度直到检测到期望的信号。处理器可以被配置为基于分离距离来估计探询深度，所述分离距离可以基于先前的校准。
另外的构造也可以用于禁止镜面反射和漫反射，诸如在检测和发射元件(即检测器200和光源100)之间放置不透明分隔器500(如，不透明的片或块)，其阻断了反射光子进入检测器200。在此类构造中，光源100和检测器200可以彼此足够靠近地放置，使得光源100和检测器200的数值孔径通常在样品表面重叠(即检测器200将对照明区域成像)，但是由不透明分隔器500阻止这样做，这可用于阻挡发射光和/或镜面反射光或漫反射光的入射线通过不透明分隔器500。图4示出了不透明分隔器500的用途，其阻挡反射光到达检测器200。不透明分隔器500可以邻接至与光源100和检测器200相同的结构300。它可以被配置成可拆卸性地/可更换性地和/或选择性地定位于光源100和检测器200之间。它可以具有基本上延伸到样品表面的高度，如图4所示，或者可以是一个较小的高度。在一些实施方案中，结构300可以被配置为耦接至不同构造的各种不同的分隔器500和/或可以被配置为接收或容纳多个分隔器500。
在一些实施方案中，不透明壳体分隔器502可以在检测器200前放置孔504，如本文其它地方所描述的或类似于其它地方所描述的，其中孔504的接收角防止来自照亮区域506的光进入检测器200。图5示出了在不透明分隔器502(不透明壳体)内形成并定位于检测器200下方的孔504的实例。该构造防止光子离开照亮区域506进入检测器200。在该实施方案中，进入检测器200的光子必须首先通过由不透明壳体502定位于检测器200前的窄限制孔504。孔504用于几何限制了从样品接近的可能角度。孔504被配置为限制检测器200的检测角度，使得即使以如所示的从照亮区域的边缘反射的最大陡峭角度也没有从照亮区域506反射的光子可以以几何上允许它到达检测器200的角度进入孔504。源自照亮区域506并通过孔504的任何光子线将不能进入检测器200。不透明壳体分隔器502可以是耦接至标准检测器的外部组件。不透明壳体分隔器502可具有与许多标准检测器上存在的标准孔(如，透镜孔)不同的构造(如，尺寸)，以便阻止检测来自光源100的反射光。
类似于反射光，大量的弹道光(即非散射光和非反射光)对于检测器200的检测也是不希望的。以同样的方式，反射光不与动态光散射体相互作用，弹道光子可以直接通过半透明样品，完全没有散射。因此，弹道光子干扰测量的精确度，并稀释检测光的信息量，从而降低信噪比。
各种实施方案包括结构300构造，其控制光源100的发射图案相对于检测器200和样品的角度方向和横向定位。一些实施方案可以避免直接在检测器200处瞄准大部分光源100强度，以避免过度检测弹道光子。使发射图案偏离检测器200有效地使检测到的弹道光子最小化。通常，激光输出束图案具有高斯形状(Gaussian shape)，其中发射强度峰值位于发射体的中心。因此，峰值发射轴线的角度和方向可以被配置为避免直接入射到检测器200的检测表面(例如，光敏像素阵列)的中心。在一些实施方案中，峰值发射轴线可以被配置为完全避免直接入射到检测表面上。
将光源100和检测器200固定至结构300可以确保即使在样品的运动期间所有三个关键元件(光源100、检测器200和样品)保持刚性对准。这可以随后减少运动伪影并提供一致的照亮强度。光源100和检测器200可以永久地/不可移动地粘附至结构。在壳体中永久配置光源100和检测器100允许在系统和样品之间进行一致的探询深度。这一概念如图6所示。图6示出了如本文所述的设备400的实施方案，其包括粘附至壳体结构300的光源100(如，二极管激光器)和检测器200(如，CMOS图像传感器)。相对于常规LSI组件，组件可以小型化，以便并入到小型化的设备400中。壳体结构300可以至少当它邻接光源100和检测器200时，基本上是刚性的，以便维持恒定的空间构造。壳体结构300包括或耦接至柔性带状件，使得壳体结构在该特定实例中采用腕带的形式。当使用者佩戴时，腕带可被配置成使光源100和检测器200基本上邻近使用者的皮肤定位，使得光源100的发射数值孔径和检测器200的检测数值孔径指向使用者的皮肤。该带状件可以是可调整的，使得它可以使光源100和检测器200基本上邻近使用者的皮肤定位，而不管使用者之间的尺寸差异。在一些情况下，腕带可以被配置为施加足够紧的压力以将光源100和检测器200放置成与使用者的皮肤基本上直接接触。
邻接光源100和检测器200的结构300可以包括适合于将光源100和检测器200耦接至样品并将它们相对于样品表面(诸如使用者的皮肤)定位于操作构造(如，禁止检测镜面反射和/或漫反射的构造)中的其它形式。例如，结构300可以经由粘合剂耦接至样品表面。可以在操作之前将粘合剂施加至样品和/或结构300上。在一些实施方案中，结构300可包括粘合剂层，该粘合剂层被配置为将结构300固定到样品表面。结构可以是贴片(如，相对平坦的片)的形式，其具有固定至样品表面(如，皮肤)的粘合剂层。光源100和检测器200可以集成到贴片中，使得它们在空间上被配置为适当的分离距离，并使得它们的数值孔径适当地指向样品。对于被配置为耦接至不规则或弯曲的几何结构(如，在使用者的躯干上)的设备，贴片可以是特别适合的。在一些实施方案中，结构300可以通过摩擦接合装置耦接至样品。例如，结构300可以包括固定机构，诸如弹簧负载夹(如，用于夹住使用者的衣服，使得结构300定位邻近皮肤或夹在使用者的手指上)、带状件(如，用于将结构邻近地固定到使用者的腰部)或绳状件(如，用于将结构固定到附件上，绳状件围绕所述附件摩擦固定)。
所公开的实施方案还考虑将检测器200数据传输到处理器，并随后处理所述数据以获得空间和/或时间的对比度度量。检测器200信号可以用先进的数字信号处理电路来操纵，它在非限制性情况下可以放置在与光源100和检测器200相同的结构300上。一旦转换成数字信号，就可以在没有信号质量劣化的情况下操纵信号。数字信号也可以方便地存储在存储器中，和/或通过无线电磁载波频带(如蓝牙)发送。处理器可以是具有光源100和检测器200的单个设备400的一部分，并且可以邻接至结构300(如，壳体)。在其它实施方案中，处理器可以在设备400之外，尽管处理电路可以并入设备400中。一些实施方案可以并入多个处理器，这些处理器可以全部并入设备400中、全部在设备400之外或分布在设备400和外部组件之间。可以通过任何适合的装置在检测器200和处理器之间传送数据。例如，数据可以无线传输、经由电线或电缆(如USB电缆)传输、下载到便携式存储器驱动器等。一旦数据已经传送到处理元件，就计算对比度度量。对比度度量的一个非限制性实例在等式1中指定。也可以使用其它对比度度量，其中对比度通常被定义为以下的任何度量：检测器的多个像素元件的值之间的差距、差异或区别，和/或单个像素元件随时间的演变。非限制性实例包括空间或时间对比度的统计特性，诸如散斑流指数(定义为1/K2，其中K是如本文所述的散斑对比度)，来自均值的标准偏差，中值，差异度量诸如平均百分比差值(如，检测器200的像素之间)，势阱充填时间差，像素之间的梯度，子区域之间比较(如差值)的度量，像素强度随时间的波动幅度，像素至局部二值模式或局部三值模式的减少等。在一段时间内由单个像素产生的信号上执行的自相关可以量化由于移动光散射颗粒的运动而在检测到的光强度中的时间去相关。
在一些实施方案中，系统可以包括显示器，其可以集成到设备400(如，与光源100和检测器200一起耦接到结构300)和/或处理器(例如，如果处理器在设备400之外，则可以是通用计算机、平板电脑、智能电话等的一部分)，或者可以是单独的组件。显示器可用于向使用者显示例如操作参数和/或数据。在一些情况下，显示器可以用于显示由检测器200检测到的散斑图案的图像和/或可以用于显示散斑对比度的数字或图形表示(如，对比度度量)、经测定的移动速率(如，流速)、穿透深度(如，靶向或平均深度)、从中得出的任何度量等。显示器可以耦接至输入机构(如，计算机上的键盘或鼠标或者设备上的一个或多个按钮)，其可以允许使用者在显示的信息之间切换和/或输入或选择用于影响计算的输入参数。系统可以包括允许使用者与处理器交互的交互式软件。
上面公开的特征可以产生具有应用的更商业化的设备，包括但不限于医疗保健和可佩戴技术。例如，系统可以使用超紧凑型CMOS传感器和VCSEL进行小型化。数字处理电路可以固定在系统上，以执行用于确定对比度和/或运动(如，流动)所必需的特定计算。然后可将系统集成到可佩戴式腕部监视器中，以执行血流量监测或心率监测。在另一个实例中，系统可以小型化并放置在旨在监测血管健康的医疗设备上。在该实例中，医疗设备可以粘附至临床医生感兴趣的组织，并且所公开的系统和方法可以用于测量该组织内的红细胞的流量。具体地，医疗设备可以例如粘附至患者脚上，以便使用所公开的系统和方法在该组织中量化血流量。在这样的组织(和其它组织)中，需要血液循环来递送氧气并去除细胞废物。因此，需要最小量的血流量来维持持续的组织存活力，使得营养物质递送足以满足代谢组织需求。因此，所公开的系统和方法可用于测量组织中的血流量(循环)，以确定测量的量是否与持续的组织存活力一致，并且因此，用于评估血液循环充分程度。处理器可以编程为将所测量的血流量(循环)与预定值进行比较并确定血液循环是否足够。
操作实施例
图7A和图7B比较了目前用于光学心率监测的标准技术光电容积脉搏波描记术(PPG)的用途(图7A)与如从用于光学心率监测的耦接至腕部的壳体结构300所测量的根据所公开的方法、系统和设备(如，图2B)的LSI的用途(图7B)。该实例说明了来自所公开的LSI系统的流量测量出乎意料地优于用于确定心率的PPG，因为脉动信号的幅度比PPG大数个数量级。例如，如图7A所示，源自由于周期性体积膨胀引起的动脉内发射光吸收变化的脉动信号占信号的约2％，而约98％的信号是非脉动的，源自由皮肤、静脉和其它组织发射的光的吸收。然而，如图7B所示，大约50％的信号源自脉动流，而大约50％的信号源自非脉动流。流动的周期性源自心动周期，并且可以用于通过确定连续波形特征(诸如收缩期收缩峰值)之间的周期来确定心率。
虽然已经根据特定实施方案和应用以概括和详细的形式描述了本发明，但这些描述不旨在以任何方式将其范围限制于任何此类实施方案和应用，并且将理解在不脱离本发明的精神的情况下，本领域技术人员可以做出本文所示的方法和系统以及它们操作的所描述的实施方案、应用和细节的许多替代、变化和改变。

Claims (72)

1.用于确定样品内多个光散射颗粒的移动速率的系统，所述系统包括：
光源，其被配置为向所述多个光散射颗粒发射至少部分相干光；
光敏检测器，其包括一个或多个像素并且被配置为检测所述多个光散射颗粒中的至少一些所散射掉的光；
结构，其邻接所述光源和所述检测器以用于可操作地邻近所述样品定位所述光源和所述检测器，其中所述结构被配置为使所述光源和所述检测器相对于彼此和所述样品定位，使得来自所述样品的表面反射不被所述检测器检测到并且使得所述多个光散射颗粒中的至少一些所散射掉的发射光中的至少一些被所述检测器检测到，其中所述表面反射包括来自于被所述光源照亮的样品区域的镜面反射和漫反射二者；和
处理器，其可操作地耦接至所述检测器，所述处理器被编程为：
通过在时间和/或空间上比较由所述一个或多个像素所检测到的光，得出对比度度量，和
将所述对比度度量与所述样品内的所述光散射颗粒的移动速率相关联，
其中所述光源和所述检测器定位成距所述样品的表面大致相同的法向距离h，其中h大于0；
其中所述至少部分相干光沿着基本上垂直于所述样品的表面的光发射轴线以已知投射角θ从所述光源发射；和
其中所述光源和检测器沿着同一表面由大于2htan(θ/2)的分离距离间隔开。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述处理器物理邻接至所述结构。
3.如权利要求1所述的系统，其中所述处理器不物理邻接至所述结构。
4.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述处理器被配置为无线接收来自所述检测器的数据。
5.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构被配置为维持所述光源、所述检测器和所述样品在检测期间处于恒定的空间关系。
6.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述对比度度量选自：来自平均值的标准偏差、中值、差值百分比、势阱充填时间差、像素之间的梯度以及像素或像素子区域之间的差。
7.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述多个光散射颗粒包括血细胞。
8.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为测量血流量。
9.如权利要求8所述的系统，其中所述处理器被进一步编程为基于所测量的血流量来确定血液循环充足性。
10.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构包括壳体，所述壳体包含所述光源和所述检测器。
11.如权利要求10所述的系统，其中所述壳体包含所述处理器。
12.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构呈被配置为施用至使用者皮肤表面的贴片的形式。
13.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构还包含用于将所述结构粘附至所述样品的表面的粘合材料。
14.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构被配置为借由摩擦力耦接至所述样品。
15.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构还包括在检测期间将所述结构固定于邻近所述样品的表面的固定机构。
16.如权利要求15所述的系统，其中所述固定机构选自：弹簧负载夹、带状件和绳状件。
17.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构被配置为粘附至使用者的皮肤区域。
18.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构被配置为由使用者佩戴。
19.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构呈腕带的形式。
20.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为在所述样品中1mm至1cm的深度处测量移动速率。
21.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述检测器以分离距离与所述光源选择性地间隔开，所述分离距离允许所述检测器靶向从所述样品中的选定深度散射的光以用于探询。
22.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述光源与所述检测器之间的分离距离是可调整的。
23.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述检测器是CMOS或CCD传感器。
24.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述光源是激光器。
25.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中由所述光源发射的光在近红外光谱内。
26.如权利要求25所述的系统，其中由所述光源发射的光为700nm至900nm。
27.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为将所述结构放置成与所述样品的表面基本上直接接触。
28.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其还包括显示器，所述显示器用于显示检测到的散斑图案的图像，或用于显示散斑对比度、移动速率、穿透深度或从散斑对比度、移动速率或穿透深度得出的另外度量的数字或图形表示。
29.如权利要求28所述的系统，其中所述显示器与所述结构邻接。
30.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述检测器被配置为接收未聚焦的光线。
31.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述检测器被配置为接收未被光学元件改变的光路，所述光学元件改变入射光的路径或方向。
32.如权利要求31所述的系统，其中所述检测器被配置为接收没有被透镜改变的光路。
33.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构还包括不透明分隔器，所述不透明分隔器被配置为限制所述光源和/或所述检测器的数值孔径，使得所述光源和所述检测器的数值孔径不在所述样品的表面上重叠。
34.如权利要求33所述的系统，其中所述不透明分隔器是定位于光源和检测器之间的不透明片或块。
35.如权利要求33所述的系统，其中所述不透明分隔器是可操作地定位于所述检测器前面的不透明壳体，所述不透明壳体包括用于限制所述检测器的检测角度的孔。
36.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述结构沿着所述光源和所述检测器之间的部分是刚性的。
37.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述检测器的所述一个或多个像素包括具有中心的检测区域，并且其中所述结构被配置为使得所述光源的峰值发射轴线不与所述检测区域的中心基本上对准或基本上对齐。
38.如权利要求37所述的系统，其中所述结构被配置为使得所述峰值发射轴线不与所述检测区域的任何部分基本上对准或基本上对齐。
39.用于确定样品内的多个光散射颗粒的移动速率的方法，所述方法包括：
将结构定位于邻近所述样品的表面，所述结构邻接被配置为发射至少部分相干光的光源和包含一个或多个光敏像素的光敏检测器，
其中所述定位将所述光源置于邻近所述样品的第一位点处，所述结构被配置为在所述第一位点处相对于所述样品定向所述光源，使得至少部分的样品处于所述光源的发射数值孔径内，
其中由所述光源发射并由所发射的光的半峰全宽发散强度限定的光锥限定了所述样品的表面上的照亮区域，和
其中所述定位还将所述检测器置于邻近所述样品的第二位点处，所述结构被配置为在所述第二位点处相对于所述样品定向所述检测器，使得至少部分的样品处于所述检测器的接受数值孔径内，并且使得从所述照亮区域或通过所述照亮区域引导的光被禁止进入所述检测器以及到达所述光敏像素，
启动所述光源，使得所述光被引向所述光散射颗粒；
使用所述检测器来检测从所述光源发射并被至少一些所述光散射颗粒散射的光；
将与所检测到的光有关的信号从所述检测器传输至处理器；
在时间和/或空间上比较由所述一个或多个像素所检测到的光；
基于所述比较，得出对比度度量；和
将所述对比度度量与所述光散射颗粒的移动速率相关联，
其中所述光源和所述检测器定位成距所述样品的表面大致相同的法向距离h，其中h大于0；
其中所述至少部分相干光沿着基本上垂直于所述样品的表面的光发射轴线以已知投射角θ从所述光源发射；和
其中所述光源和检测器沿着同一表面由大于2htan(θ/2)的分离距离间隔开。
40.如权利要求39所述的方法，其中定位所述结构包括将所述结构耦接至所述样品。
41.如权利要求40所述的方法，其中通过粘合材料将所述结构耦接至所述样品。
42.如权利要求41所述的方法，其中将所述结构耦接包括将贴片施用至使用者的皮肤。
43.如权利要求40所述的方法，其中将所述结构摩擦耦接至所述样品。
44.如权利要求43所述的方法，其中将所述结构摩擦耦接包括将绳状件、带状件或弹簧负载夹摩擦耦接至所述样品。
45.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述结构沿着所述光源和所述检测器之间的部分是刚性的。
46.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述结构被配置为被使用者佩戴。
47.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其还包括在所述光源和所述检测器之间沿着所述结构调整分离距离。
48.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述结构呈腕带的形式。
49.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述结构邻近地耦接至使用者的皮肤。
50.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述检测器是CMOS或CCD传感器。
51.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述光源是激光器。
52.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中由所述光源发射的光在近红外光谱内。
53.如权利要求52所述的方法，其中由所述光源发射的光为700nm至900nm。
54.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中定位所述结构包括将所述结构放置成与所述样品的表面基本上直接接触。
55.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中定位所述结构包括将所述光源放置成与所述样品的表面基本上直接接触并将所述检测器放置成与所述样品的表面基本上直接接触。
56.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其还包括显示检测到的散斑图案的图像，或显示散斑对比度、移动速率、穿透深度或从散斑对比度、移动速率或穿透深度得出的另外度量的数字表示或图形表示。
57.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述检测器被配置为接收未聚焦的光线。
58.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述检测器被配置为接收未被光学元件改变的光路，所述光学元件改变入射光的路径或方向。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述检测器被配置为接收未被透镜改变的光路。
60.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其还包括在所述检测器的定位之前、之后或同时，定位不透明分隔器，其中所述不透明分隔器被配置为限制所述光源和/或所述检测器的数值孔径，使得所述光源和所述检测器的数值孔径在所述样品的表面上彼此不重叠。
61.如权利要求60所述的方法 ，其中所述不透明分隔器是定位于所述第一位点和所述第二位点之间的第三位点处的不透明片或块。
62.如权利要求60所述的方法 ，其中所述不透明分隔器是可操作地定位于所述检测器前面的不透明壳体，所述不透明壳体包括用于限制所述检测器的检测角度的孔。
63.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其还包括：
选择所述样品内的深度以用于靶向被散射的光的探询；和
确定被配置为靶向所选择的深度的所述光源和所述检测器之间的分离距离，
其中所述第一位点和所述第二位点以所确定的分离距离隔开。
64.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中使用所述检测器检测光包括检测从所述光源发射的并且在所述样品内的第一深度处由至少一些光散射颗粒散射的光，所述方法还包括：
在所述光源和所述检测器之间沿着所述结构调整分离距离，和
使用所述检测器以检测从所述光源发射的并在所述样品内的第二深度处由至少一些光散射颗粒散射的光。
65.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中传输信号包括无线传输信号。
66.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述光散射颗粒包括血细胞。
67.如权利要求66所述的方法，其还包括将光散射颗粒的移动速率与血流量相关联。
68.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其还包括维持所述光源、所述检测器和所述样品在检测期间处于恒定的空间关系。
69.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述对比度度量选自：来自平均值的标准偏差、中值、差值百分比、势阱充填时间差、像素之间的梯度和像素或像素子区域之间的差。
70.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中使用所述检测器检测光包括检测从所述光源发射的并且在所述样品内1mm至1cm的深度处由至少一些光散射颗粒散射的光。
71.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述检测器的一个或多个像素包括具有中心的检测区域，并且其中所述结构被配置为使得所述光源的峰值发射轴线不与所述检测区域的中心基本上对准或基本上对齐。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述结构被配置为使得所述峰值发射轴线不与所述检测区域的任何部分基本上对准或基本上对齐。
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