CN109096269A

CN109096269A - 一种4-氨基安替吡啉衍生物c34h35n4o10的制备方法

Info

Publication number: CN109096269A
Application number: CN201811094780.5A
Authority: CN
Inventors: 朱海亮; 武松宇; 叶亚熙; 管婧; 李章�
Original assignee: High-Tech Research Institute Nanjing University Lianyungang
Current assignee: High-Tech Research Institute Nanjing University Lianyungang
Priority date: 2018-09-19
Filing date: 2018-09-19
Publication date: 2018-12-28

Abstract

本发明公开了一种4‑氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀的制备方法，将化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2，然后将4‑氨基‑3‑吡唑烷酮和羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为伯胺盐，再与羧酸2反应得到4‑氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀；所述化合物1为2‑(3，4‑双甲氧基苯基)‑5，7‑双羟基‑6‑甲氧基‑4氢‑苯并吡喃‑4‑酮。

Description

一种4-氨基安替吡啉衍生物C34H35N4O10的制备方法

技术领域

本发明涉及有机医药领域，尤其是涉及一种4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀的制备方法。

背景技术

5’-核苷酸酶(5’-Nucleotidase，5’-NT)广泛分布肝、胆、胰、肠、心、脑、肺、肾、垂体、甲状腺、前列腺等脏器和组织中，定位在细胞膜上，在肝内主要存在于胆小管和窦状间隙。是一种催化核苷-5’-单磷酸水解生成核苷和无机磷酸盐的酶。人血清5’-核苷酸酶均来自胞膜，为胞外5’-核苷酸酶，其活性水平为3～12μmol/L磷酸。5’-核苷酸酶作为一种糖蛋白。由两个分子量为70000的亚基组成，是含一个疏水区结构的二聚体。体内通过糖基-磷脂酰肌醇(GPI) 锚定于细胞膜外表面，它是细胞膜上二聚体解聚后形成的寡聚体，由细胞膜上脱落并经代谢而产生广泛表达于人体组织细胞表面，包括肝细胞、成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞和神经胶质细胞、近端肾小管上皮细胞等，最适pH为6.6～7.0，受Mg2+或Mn2+激活，为Ni2+所抑制。

5'-核苷酸酶(5'-Nucleotidase，5'-NT)测定主要用于肝胆系统疾病的诊断和骨骼疾病的鉴别诊断。血清5'-NT活性升高主要见于肝胆系统疾病，如阻塞性黄疸、肝癌、肝炎等，其活性增高可达2～6倍，且与病情严重程度呈正相关，且其活性变化与ALP一致。但骨骼系+统疾病，如肿瘤转移、畸形性骨炎、佝偻病、甲状旁腺功能亢进等，通常ALP活性升高，而5'-NT 正常。因此ALP和5'-NT同时测定有助于肝胆和骨骼系统疾病的鉴别诊断。

同时，在肝癌患者的多次生化检测中发现，在病变早期许多生化指标升高不显著时，5'-NT 的活性便有所升高，这表明在诊断肝肿瘤时5'-NT是一个灵敏指标。另外，5’-NT活性变化与肺癌肿瘤细胞生长、发展和转移密切相关，是肺癌核苷酸代谢中重要的转化相关酶，监测其改变既可作为肿瘤恶变和衡量分化程度的指标，又是肿瘤生长的分子基础，因此对发现肺癌有一定的辅助诊断作用；在检测冠状动脉病变疾病时，血清5’-核苷酸酶升高可能在冠心病发生发展中起到一定的保护作用，对此进行干预，从而对心血管事件的发生起到预防作用； 5'-NT还在白血病、乳癌的检测中具有重要作用。

目前，临床上对5’-NT的测定方法多采用第五代“PNP-XOD-POD”酶法，该方法简便快捷、结果相对可靠，对肝胆疾患的诊断具有较高应用价值。但该方法在测定过程中，需要PO3-和 Mg2+(或Mn2+)的共同参与，由于目前许多试剂盒未能很好地解决PO3-和Mg2+(或Mn2+) 生成沉淀的问题，使得测定试剂的PO3-和Mg2+(或Mn2+)的浓度低于反应所需的最适浓度，以及存在ALP对5’-IMP的干扰不能完全消除的现状，从而造成测定灵敏度低，重复性不佳，给临床进一步推广应用次方法带来困难。

发明内容

本发明提供一种新的4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀的制备方法。

为解决上述问题，本发明采用的方案如下：1，5二甲基-2-苯基-4-氨基-3-吡唑啉酮；1，5-二甲基-2-苯基-4-氨基-3-吡唑酮；4-氨基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-苯基-3H-吡唑-3-酮；4-氨基-2，3-二甲基-1-苯基代吡唑啉酮-[5]；4-氨基安替比林结晶；4-氨基安替吡啉；4-氨基安替比林；4-氨基非那宗。

一种4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀的制备方法，其特征在于，将化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2，然后将4-氨基-3-吡唑烷酮和羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为伯胺盐，再与羧酸2反应得到4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀；所述化合物1为2-(3，4-双甲氧基苯基)-5，7-双羟基-6-甲氧基-4氢-苯并吡喃-4-酮。

本发明的技术效果如下：4-氨基安替比林在碱性条件及氧化剂存在下，与酚类化合物反应生成红色染料。口服有害，对眼睛、呼吸系统及皮肤有刺激性。而本申请的4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀具有温和性，其反应更加灵敏，有助于降低工业应用中的危害性，提高生产效率。

附图说明

图1为4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀路线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步详细说明。

实施例：一种4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀的制备方法，将化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2，然后将4-氨基-3-吡唑烷酮和羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为伯胺盐，再与羧酸2反应得到4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀；所述化合物1为2-(3，4-双甲氧基苯基)-5，7-双羟基-6-甲氧基-4氢-苯并吡喃-4-酮。

其核磁数据为：1H NMR (DMSO， 600 MHz)； δ: 19.98(s， 1H， -OH)， 9.36 (s，1H， -OH)， 8.22(s， 1H， -NH-)， 8.15(s， 1H， -NH-)， 7.45(t， J =2.6 Hz， 2H， -ArH-)， 7.31~7.29(m， 4H， -ArH-)， 6.99(d， J =3.6 Hz， 1H， -ArH-)， 6.80(s， 1H， -ArH-)， 6.63(s， 1H， -ArH)， 5.93 (s， 1H， -ArH-)， 4.99(d， J =5.4 Hz， 1H， -CH-)，4.45(s， 2H， -CH2-)， 3.85~3.83(m， 7H， -CH3)， 3.52(t， J =3.6 Hz， 2H， -CH2-)，2.69(s， 3H， -CH3)， 2.15(m，2H， -CH2-)， 2.03(m，2H， -CH2-)， 1.21(d， J =5.6 Hz，3H， -CH3)。

本发明中，涉及反应进程的至关因素为Mg2+与PO3-的存在于浓度。本发明将两组分分别置于试剂盒的R1/R2试剂中，有效的避免了在贮存、放置过程中，Mg2+与PO3-沉淀的出现，大大提高了试剂贮存稳定性，及试剂检测的灵敏度；同时在试剂R1中添加的β-甘油磷酸钠能够在反应过程中有效的抵抗样本中携带ALP水解5’-IMP的干扰。该方法能够在各项方法学指标上满足临床实际应用需要的同时，具有选择性好、灵敏度高、测定简便、反应具有抗干扰能力强，适合自动化快速测定等特点，适合临床推广应用，为临床常规开展5'-NT 检测应用创造有利条件。

Claims

1.一种4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀的制备方法，其特征在于，将化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2，然后将4-氨基-3-吡唑烷酮和羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为伯胺盐，再与羧酸2反应得到4-氨基安替吡啉衍生物C₃₄H₃₅N₄O₁₀；所述化合物1为2-(3，4-双甲氧基苯基)-5，7-双羟基-6-甲氧基-4氢-苯并吡喃-4-酮。