CN109069432A - 用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物 - Google Patents

用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109069432A
CN109069432A CN201780017691.8A CN201780017691A CN109069432A CN 109069432 A CN109069432 A CN 109069432A CN 201780017691 A CN201780017691 A CN 201780017691A CN 109069432 A CN109069432 A CN 109069432A
Authority
CN
China
Prior art keywords
candesartan cilexetil
fixed dose
amlodipine
hydrochioro
dose medication
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780017691.8A
Other languages
English (en)
Inventor
D.于内曼
A.卡姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Germany Medes Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Germany Medes Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Germany Medes Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Germany Medes Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN109069432A publication Critical patent/CN109069432A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。

Description

用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪 的固定剂量药物组合物
发明背景
本发明涉及用于治疗高血压的包含三种活性药物成分(API)氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。
坎地沙坦是具有以下化学结构的2-乙氧基-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸的国际非专利名称(INN)：
氢氯噻嗪(缩写为“HCTZ”或“HCT”)是具有以下化学结构的6-氯-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺的INN：
氨氯地平是具有以下化学结构的(RS)-3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯的INN：
血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦以其前药坎地沙坦西酯的修饰形式的药物组合物经注册用于治疗充血性心力衰竭、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和高血压，以商品名ATACAND®销售。利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物以商品名ESIDRIX®注册和销售，用于治疗高血压，水肿和心力衰竭。钙通道阻滞剂氨氯地平以其苯磺酸盐(benzene sulfonate) (“苯磺酸盐(besilate)”)的修饰形式的药物组合物以商品名NORVASC®注册和销售，用于治疗冠状动脉疾病和高血压。
坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量组合以商品名ATACAND® PLUS注册和销售，用于治疗高血压。
没有包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的固定剂量药物制剂已经注册和销售。
表1
在开发这种三重固定剂量的组合产品时，必须克服几个问题：
坎地沙坦西酯以其低生物利用度和高的经历水解和脱烷基化倾向而已知。另一方面，苯磺酸氨氯地平是高度吸湿的且对水解、酯基的酯交换和二氢吡啶环的氧化敏感。坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平易受静电影响，而所有三种API都表现出差的流动性质。
如图1中可见，所有三种活性物质表现出完全不同的溶解度曲线(solubilityprofile)。例如，坎地沙坦西酯在低pH值下几乎不溶，而氢氯噻嗪的溶解度随pH值的增加而降低。
如表1中所收集的，NORVASC®(活性物：苯磺酸氨氯地平)ESIDRIX® (活性物：HCTZ)和ATACAND® (活性物：坎地沙坦西酯)的赋形剂和组成彼此非常不同。
如从图2中可以看出，三种不同的(单一)品牌产品在标准介质中也显示不同的溶解特征，即在pH1.2的HCl中，在pH4.5的乙酸盐缓冲液，和pH6.5的磷酸盐缓冲液中。坎地沙坦西酯的溶解度非常低，使得必须加入去污剂以使介质显示任何区分效果。相应的推荐标准介质显示在表7中。
从图3中可以推断，来自ATACAND®的坎地沙坦西酯和来自ATACAND PLUS®的坎地沙坦西酯(均具有相同的赋形剂的定性组成)的释放速率的比较揭示溶解曲线显著不同。
如从表1和表2中可以看出，十六(16)种具有不同强度的氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的不同固定剂量组合在理论上是可能的。表2
由于若干技术、法规和商业原因，开发、注册和制造氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的所有16种不同固定剂量组合在经济上没有吸引力。因此，有必要关注允许成本有效的注册过程以及经济制造的那些固定剂量组合。
总之，可以得出结论，在现有技术中没有指导如何设计、开发和制造氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量组合和处理上述所有障碍。
现已发现，根据本发明的氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物制剂满足关于所有三种活性物质与它们各自品牌产品比较的稳定性和可加工性以及它们的释放和溶解曲线的所有要求。
附图简述
图1显示氢氯噻嗪、坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平在各种标准溶解介质中的溶解度。
图2显示ESIDRIX® (氢氯噻嗪)，ATACAND® (坎地沙坦西酯)和NORVASC® (苯磺酸氨氯地平)在各种标准溶解介质中的溶解度。
图3显示在相应的推荐标准条件下ATACAND PROTECT® (32mg单一坎地沙坦)与ATACAND PLUS FORTE® (32mg坎地沙坦+ 25mg氢氯噻嗪)的溶解曲线的比较。
图4a显示来自制剂I、制剂II和NORVASC®的苯磺酸氨氯地平的溶解曲线的比较。
图4b显示来自制剂I、制剂II和ATACAND®的坎地沙坦西酯的溶解曲线的比较。
图5显示来自制剂I的具有不同粒度分布的坎地沙坦西酯的溶解曲线的比较。
图6显示制剂I、Ia、Ib和Ic的制造过程的流程图。
发明详述
本发明涉及用于治疗高血压的包含三种活性药物成分(API)氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。在本发明的一个优选实施方案中，氨氯地平以其苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besilate))的形式使用。
苯磺酸氨氯地平可以根据本领域已知的方法制备，例如，如专利申请EP 0 244944 A2中所公开。坎地沙坦西酯也可以根据本领域已知的方法制备，例如，如专利申请EP 0459 136 A1中所公开。氢氯噻嗪也可以根据本领域已知的方法制备，例如，如专利US 3,163,645中所公开。
根据本发明的药物组合物，优选为片剂形式，包含坎地沙坦西酯和赋形剂的第一基质；氨氯地平和赋形剂的第二基质，其包含至少一种填充剂；和氢氯噻嗪，其可以存在于任一基质中。
优选地，第一基质是颗粒形式，其包含坎地沙坦西酯，一种或多种崩解剂，一种或多种粘合剂，一种或多种填充剂，一种或多种稳定剂和任选一种或多种助流剂和其它药学上可接受的赋形剂；而第二颗粒外基质包含氨氯地平，一种或多种填充剂，一种或多种润滑剂和任选其它药学上可接受的赋形剂。氢氯噻嗪可以存在于第一颗粒基质中或存在于第二颗粒外基质中。
在本发明的上下文中，术语活性物质、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等应理解为包括单一化合物以及多种化合物。
药学上可接受的崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)(羧甲纤维素(carmellose))、羟乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、交联羧甲纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)及其混合物。优选的崩解剂是羧甲纤维素钙。
在本发明的一个优选实施方案中，一种或多种崩解剂是完全颗粒内的。发现颗粒内崩解剂的量应保持在一定范围内。如果崩解剂的量低于1.0重量%，坎地沙坦西酯释放太慢。另一方面，5.0重量%或更高的崩解剂的量导致坎地沙坦西酯的溶解太快。因此，相对于组合物的总重量，崩解剂的量优选在1.5重量%至4.0重量%的范围内。
药学上可接受的粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)及其混合物。优选的粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)。
已经发现，形成颗粒需要某一最少量的粘合剂，而过高的量会导致API的溶解性差。因此，在本发明的一个优选实施方案中，一种或多种粘合剂的量在1重量%至10.0重量%的范围内，更优选在6.0重量%至9.0重量%的范围内。在本发明的一个特别优选的实施方案中，粘合剂仅掺入颗粒基质中。
如图2中已经指出的，将三种不同活性物质的不同溶解曲线同时与固定剂量组合/制剂匹配并不是不重要的。
已经发现，不仅崩解剂和粘合剂的总量确实重要，而且它们的相对比例也很重要。
由于一些原因，颗粒基质组成的变化似乎也影响位于颗粒外基质中的氨氯地平的溶解。
如图4a所示，与参考产品NORVASC®相比，氨氯地平从在崩解剂和粘合剂之间具有约1.0:1.5的比率的制剂I的释放较慢。然而，与参考产品ATACAND®相比，坎地沙坦西酯从该制剂的释放较快，如图4b所示。
为了减缓坎地沙坦西酯的释放，与导致崩解剂和粘合剂之间的比率为约1.0:4.0的制剂I相比，在制剂II中崩解剂的量减少，而粘合剂的量增加。
如图4b所示，与制剂I相比，坎地沙坦西酯从制剂II的释放更快。然而，与制剂I相比，氨氯地平从制剂II的释放较慢，如图4a所示。该发现是出乎意料的，因为粘合剂和崩解剂的变化发生在颗粒基质中，而包含氨氯地平的颗粒外基质的组成没有改变。
有趣的是，显示氢氯噻嗪的溶解曲线不受组成变化的影响。相反，即使将全部量的氢氯噻嗪从颗粒基质转移到颗粒外基质中也不会显著改变其溶解曲线。
由于上述观察结果，可以说两种制剂在所有参考产品NORVASC®、ATACAND®和ESIDRIX®的溶解曲线方法方面都令人满意，以实现所有活性物质的生物等效性。然而，必须特别注意制剂中崩解剂的量相对于粘合剂的量之间的比率，其应保持在按重量计1.0:1.5至1.0:4.0的范围内。
因此，本发明的优选实施方案的特征在于制剂中崩解剂的量和粘合剂的量之间的比率按重量计在1.0:1.5至1.0:4.0的范围内。
药学上可接受的填充剂包括但不限于乳糖、淀粉、微晶纤维素(MCC)、蔗糖、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、粉末纤维素、硅酸钙、磷酸钙、山梨糖醇、糊精、高岭土、氧化镁、硫酸钙、木糖醇、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖及其混合物。优选的填充剂是乳糖一水合物和玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)及其混合物。
基于组合物的总重量，填充剂的总量优选在30重量%至85重量%的范围内。
鉴于颗粒基质的组成也影响颗粒外基质的特征这一发现，相当令人惊讶的是，即使颗粒基质中的大量乳糖也显示对颗粒外氨氯地平的稳定性没有任何影响，已知氨氯地平当呈现给乳糖时由于美拉德反应容易形成有色杂质。因此，本发明的一个优选实施方案的特征在于50重量%或更多的乳糖一水合物的含量。
根据本发明的优选药物组合物包含一种或多种稳定剂。坎地沙坦西酯的最优选的稳定剂是聚乙二醇(PEG)。由于已知大量PEG导致氨氯地平相关杂质(即杂质D)增加，PEG的量应保持尽可能低。现已发现，PEG的量(重量)相对于坎地沙坦西酯低至1.0:6.0至1.0:8.0的比率确实不仅足以稳定坎地沙坦西酯(表8a-d)，而且还导致制剂具有甚至改善的可加工性。
因此，根据本发明的优选药物制剂包含PEG，其量(重量)相对于坎地沙坦西酯低至1.0:6.0至1.0:8.0的比率。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油钠、己二酸、氢化植物油钠、硬脂酰富马酸酯、富马酸甘油酯及其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。相对于组合物的总重量，润滑剂的量优选在0.5重量%至2.0重量%的范围内，优选仅存在于颗粒外基质中。
根据本发明的药物组合物可任选地包含药学上可接受的助流剂，例如胶体二氧化硅、滑石、碳酸镁及其混合物。相对于组合物的总重量，一种或多种助流剂的量优选在0.1重量%至1.5重量%的范围内。
坎地沙坦西酯的药物制剂的溶解曲线稍微受坎地沙坦西酯颗粒的尺寸影响。如图5中所示，配备具有约10.8μm的D90值的粒度分布的坎地沙坦西酯的制剂I显示不完全的总药物释放，而从配备具有约5.9μm的D90值的粒度分布的坎地沙坦西酯颗粒的制剂I的药物释放是完全的。根据表10中所述的测试方法进行粒度分析。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，通过激光衍射测量的坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值在1.0μm至10.0μm的范围内。更优选地，坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值在4.0μm至8.0μm的范围内。
如上已指出，开发、注册和制造氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的所有16种理论上可能的固定剂量组合物在经济上没有吸引力。
已经发现含有5 mg/16 mg/12.5 mg、10 mg/16 mg/12.5 mg、5 mg/32 mg/25 mg、10 mg/32 mg/25 mg氨氯地平/坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪的组的固定剂量药物组合物从监管和经济角度来看，是有利的。
优点如下：
• 仅改变活性物苯磺酸氨氯地平的量，而活性物坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的量(以重量%计)保持恒定。如从表4中可以看出，这允许针对每种组合物从仅一种颗粒基质产生所有四种不同的强度组合，使得制造过程更加成本有效。
• 如果组合物的总重量为285mg或更多，则苯磺酸氨氯地平与组合物的总重量相比的相对量保持低于5重量%。此外，如果苯磺酸氨氯地平仅由填充剂代替，使得组合物的总重量保持恒定，则不需要进行额外的生物等效性研究。
表3
在本发明的一个特别优选的实施方案中，HCT仅存在于药物组合物的颗粒基质中。该实施方案的另一个优点是包含坎地沙坦西酯和HCT的颗粒基质对于所有4种强度组合保持相同，这代表制造的主要优点，因为仅需要生产一种颗粒(而不是四种不同的颗粒)来满足所有4种组合。
本发明还涉及制造包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的药物组合物的方法。
通过压制包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和第一组赋形剂的颗粒与含有苯磺酸氨氯地平和第二组赋形剂的混合的颗粒外基质的共混物制备包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平的片剂。
将颗粒的干燥组分，即坎地沙坦西酯、聚乙二醇、玉米淀粉、乳糖一水合物、羧甲基纤维素(羧甲纤维素)钙、羟丙基纤维素(羟丙纤维素，HPC)和氢氯噻嗪筛分并在高剪切快速混合器和造粒机(RMG)中混合，直至获得均匀的共混物(步骤1至3)，然后用纯净水润湿并造粒(步骤4)。然后将湿颗粒进行流化床干燥过程以获得大约相当于干成分混合物的起始水分含量的水分水平(步骤5)。
然后将干燥的颗粒通过Quadro® Comil®研磨以获得均匀尺寸的颗粒(步骤6)。将得到的颗粒与颗粒外基质组分即苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和硬脂酸镁混合(步骤7至12)，且然后使用旋转压片机压制(步骤13)。将片剂包装在不透明的PVC/PVdC泡罩和Alu-Alu泡罩中，并在40℃/75%RH，30℃/65%RH和25℃/60%RH下持续至多6个月对稳定性进行攻击。
制造根据本发明的制剂I和Ia-c的药物组合物的详细方法显示在图6中。根据本发明的制剂II和IIa-c以及III和IIIa-c的药物组合物的制造实际上是相同的，不同之处在于氢氯噻嗪不与颗粒的其它组分如坎地沙坦西酯一起加入，但与其它颗粒外基质组分，如苯磺酸氨氯地平一起加入。
用根据制剂I(表4)和制剂II(表5)和作为参考的各自的单一品牌产品(ATACAND®、ESIDRIX®和NORVASC®)的药物进行体内试验性生物等效性(BE)研究显示，坎地沙坦的最大血浆浓度(Cmax)高于可接受的上限，而氨氯地平和氢氯噻嗪的释放曲线(release profile)完全达到关于cmax和曲线下面积(AUC)的最佳范围。
因此，必须调整药物的组成以降低坎地沙坦的cmax而不影响其AUC以及氨氯地平和氢氯噻嗪的药代动力学参数。这通过开发根据制剂III制备的药物(表5)实现。两批这种含有坎地沙坦西酯(其粒度分布的D90值分别为约14μm和约24μm)的制剂(批次IIIA和批次IIIB)当在随后BE研究中应用时，显示出所有三种活性物的cmax和AUC的可接受值(表9)。
因此，下面描述本发明的另一个优选实施方案：
本发明涉及一种用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。
特别地，固定剂量药物组合物是片剂形式，包含
• 坎地沙坦西酯和赋形剂的第一基质，和
•氨氯地平和赋形剂的第二基质，
其中氢氯噻嗪可包含在任一基质中。
优选地，第一基质是颗粒形式，包含坎地沙坦西酯、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种填充剂、一种或多种稳定剂和任选一种或多种助流剂和/或其它药学上可接受的赋形剂，且第二、颗粒外基质包含氨氯地平、一种或多种填充剂、一种或多种润滑剂和任选其它药学上可接受的赋形剂。
在一个优选的实施方案中，固定剂量药物组合物包含聚乙二醇(PEG)作为稳定剂，其相对于坎地沙坦西酯的重量比为1.0:6.0至1.0:8.0。
在一个特别优选的实施方案中，通过激光衍射测量的坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值在11.0μm至50.0μm的范围内。更优选地，坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值在12.0μm至40.0μm的范围内。甚至更优选地，坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值在13.0μm至30.0μm的范围内。最优选地，坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值为14.0μm或24.0μm。
固定剂量药物组合物可优选包含5mg或10mg氨氯地平，4mg、8mg、16mg或32mg坎地沙坦西酯，和12.5mg或25mg氢氯噻嗪。
同样在本发明的范围内的是一组固定剂量药物组合物，其分别包含5mg/16mg/12.5mg、10mg/16mg/12.5mg、5mg/32mg/25mg和10mg/32mg/25mg氨氯地平/坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪，其中
•坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪与组合物的总重量相比的相对量(重量%)在每种组合物中保持恒定
•苯磺酸氨氯地平仅被填充剂代替，使得组合物的总重量保持恒定，和
•组合物的总重量为285mg或更多，使得苯磺酸氨氯地平与组合物的总重量相比的相对量保持低于5重量%。
实施例
药物组合物
根据如图6所示的方法制备包含苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的片剂。
表4
如从表4显而易见，可以通过使用相同的颗粒基质制造至多四种药物组合物I、Ia、Ib和Ic的组。换句话说，不需要为每种强度的组合物产生不同的颗粒基质，使得制造过程更加成本有效。只有一种活性物(即苯磺酸氨氯地平)在颗粒外基质中的量必须调整。
表5
如从表5显而易见，可以通过仅使用一种颗粒基质来制造至多四种药物组合物II、IIa、IIb和IIc的完全组。同样，不需要为每种强度的组合物产生不同的颗粒基质，使得制造过程更加成本有效。但是，两种活性物(即苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪)在颗粒外基质中的量必须调整。
表6
溶解测试
根据Ph. Eur. 2.9.3/USP <711> –方法2(桨式装置)分析片剂的体外溶解，其设置如表7所示。
表7
稳定性
将制剂IIIb和制剂IIIa的样品在受控条件下储存，并在某些时间点下分析相关物质和测定。结果显示极好的稳定性。
表8a
N/A：不适用
RRT：相对保留时间
< LoQ：低于量化水平(0.05%)
注意：苯磺酸氨氯地平在RRT约0.8时的杂质被认为是氨氯地平加合物(待确认)。该杂质的极限实际上为0.5%。
表8b
表8c
表8d
生物等效性
表9显示后续BE研究的结果。
表9
粒度分析
如表10中所述进行粒度分析。
表10

Claims (15)

1. 一种用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。
2. 根据权利要求1的固定剂量药物组合物，其为片剂形式，包含
•坎地沙坦西酯和赋形剂的第一基质，和
•氨氯地平和赋形剂的第二基质，其包含至少一种填充剂，
其中氢氯噻嗪可包含在任一种基质中。
3. 根据权利要求2的固定剂量药物组合物，其中
a)所述第一基质为颗粒形式，包含
•坎地沙坦西酯，
•一种或多种崩解剂，
•一种或多种粘合剂，
•一种或多种填充剂，
•一种或多种稳定剂，
•任选一种或多种助流剂，和
•任选其它药学上可接受的赋形剂；
b)第二颗粒外基质包含
•氨氯地平，
•一种或多种填充剂，
•一种或多种润滑剂，和
•任选其它药学上可接受的赋形剂；
其中氢氯噻嗪可以存在于第一颗粒基质中或存在于第二颗粒外基质中。
4.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种崩解剂，所述崩解剂选自羧甲基纤维素(羧甲纤维素)、羟乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮和交联羧甲纤维素，优选羧甲纤维素钙。
5.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种粘合剂，所述粘合剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)及其混合物，优选羟丙基纤维素(HPC)。
6.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种填充剂，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素(MCC)、蔗糖、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、粉末纤维素、硅酸钙、磷酸钙、山梨糖醇、糊精、高岭土、氧化镁、硫酸钙、木糖醇、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖及其混合物、优选选自乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)及其混合物。
7. 根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油钠、己二酸、氢化植物油钠、硬脂酰富马酸酯、富马酸甘油酯及其混合物，优选硬脂酸镁。
8.根据权利要求3至7中任一项的固定剂量药物组合物，其中
•一种或多种崩解剂的量在1.5重量%至4.0重量%的范围内，
•一种或多种粘合剂的量在1.0重量%至10.0重量%的范围内，
•一种或多种崩解剂的量和一种或多种粘合剂的量之间的比率按重量计在1.0:1.5至1.0:4.0的范围内：
所有重量%值均相对于组合物的总重量。
9.根据权利要求3至8中任一项的固定剂量药物组合物，其中
•所述崩解剂是羧甲纤维素钙，
•所述粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)，
•所述颗粒中的填充剂是乳糖和淀粉，
•所述稳定剂是聚乙二醇(PEG)，
•所述颗粒外填充剂是微晶纤维素(MCC)，和
•所述润滑剂是硬脂酸镁。
10.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含聚乙二醇(PEG)，其相对于坎地沙坦西酯的重量比为1.0:6.0至1.0:8.0。
11. 根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其中坎地沙坦西酯的粒度分布的D90值在1.0μm至10.0μm，优选4.0μm至8.0μm的范围内。
12.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含
•5mg或10mg氨氯地平，
•4mg、8mg、16mg或32mg坎地沙坦西酯，和
•12.5mg或25mg氢氯噻嗪。
13. 一组根据权利要求12的固定剂量药物组合物，包含5 mg/16 mg/12.5 mg、10 mg/16 mg/12.5 mg、5 mg/32 mg/25 mg和10 mg/32 mg/25 mg氨氯地平/坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪。
14.一组根据权利要求12或13的固定剂量药物组合物，其中
•坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪与组合物的总重量相比的重量%相对量在每种组合物中保持恒定，
•苯磺酸氨氯地平仅被填充剂代替，使得组合物的总重量保持恒定，和
•组合物的总重量为285mg或更多，使得苯磺酸氨氯地平与组合物的总重量比较的相对量保持低于5重量%。
15.制造根据前述权利要求中任一项的药物组合物的方法，包括以下步骤：
(a)制备包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和第一组赋形剂的均匀共混物，所述第一组赋形剂包含一种或多种崩解剂，一种或多种粘合剂，一种或多种填充剂和一种或多种稳定剂；
(b)通过湿法造粒制备颗粒；
(c)干燥湿颗粒并筛分；
(d)将颗粒与苯磺酸氨氯地平和第二组赋形剂共混，所述第二组赋形剂包含一种或多种填充剂和一种或多种润滑剂；
(e)将最终共混物压制成片剂。
CN201780017691.8A 2016-03-17 2017-03-16 用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物 Pending CN109069432A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16160794.0A EP3219309A1 (en) 2016-03-17 2016-03-17 Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
EP16160794.0 2016-03-17
PCT/EP2017/056242 WO2017158094A1 (en) 2016-03-17 2017-03-16 Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109069432A true CN109069432A (zh) 2018-12-21

Family

ID=55542552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780017691.8A Pending CN109069432A (zh) 2016-03-17 2017-03-16 用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20200289523A1 (zh)
EP (2) EP3219309A1 (zh)
CN (1) CN109069432A (zh)
BR (1) BR112018068370A2 (zh)
WO (1) WO2017158094A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247063A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 海南锦瑞制药有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4052695A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
EP4370101A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Adamed Pharma S.A. A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2106789A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising candesartan
CN101584700A (zh) * 2009-07-20 2009-11-25 王素云 一种药物组合物
CN102008483A (zh) * 2009-07-11 2011-04-13 邬林祥 一种治疗高血压含坎地沙坦的复方制剂
EP1843754B1 (en) * 2005-01-26 2011-08-03 LEK Pharmaceuticals d.d. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
CN102342942A (zh) * 2011-07-14 2012-02-08 海南锦瑞制药股份有限公司 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法
WO2014097209A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Adamed Sp. Z O.O. A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3163645A (en) 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
DK2165702T3 (da) * 2008-09-17 2012-03-05 Helm Ag Stabile og let opløselige sammensætninger af candesartancilexetil fremstillet ved vådgranulering

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1843754B1 (en) * 2005-01-26 2011-08-03 LEK Pharmaceuticals d.d. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
EP2106789A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising candesartan
CN102008483A (zh) * 2009-07-11 2011-04-13 邬林祥 一种治疗高血压含坎地沙坦的复方制剂
CN101584700A (zh) * 2009-07-20 2009-11-25 王素云 一种药物组合物
CN102342942A (zh) * 2011-07-14 2012-02-08 海南锦瑞制药股份有限公司 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法
WO2014097209A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Adamed Sp. Z O.O. A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
韦超等: "《药剂学》", 31 August 2012, 河南科学技术出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247063A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 海南锦瑞制药有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018068370A2 (pt) 2019-01-15
US20200289523A1 (en) 2020-09-17
WO2017158094A1 (en) 2017-09-21
EP3429561A1 (en) 2019-01-23
EP3219309A1 (en) 2017-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2582697T3 (en) NANOSTRUCTURED APREPITANT COMPOSITIONS, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THEM, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP6330118B2 (ja) ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用
US7923026B2 (en) Embedded micellar nanoparticles
AU2007312233B2 (en) Micellar nanoparticles of chemical substances
EP3409272B1 (en) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
KR101454086B1 (ko) 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태
BRPI0908340A2 (pt) composição farmacêutica para fármacos pouco solúveis
US20110207660A1 (en) Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion
JP2011516613A (ja) 好ましくはポサコナゾールおよびｈｐｍｃａｓを含む固体分散物中の経口用薬学的組成物
CA2644179C (en) Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix
CN109069432A (zh) 用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物
JP2015013857A (ja) 被覆製剤
JP2020517732A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤の経口製剤及び関連する方法
JP2011529444A (ja) 固形医薬組成物
US20230167181A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of manufacture using thermally conductive excipients
EP4014970A1 (en) A solid oral composition of eltrombopag olamine
CA3190856A1 (en) Solid dosage forms of palbociclib
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
US11878025B2 (en) Pharmaceutical compositions of mifepristone
IT202100031691A1 (it) Processo produttivo di compresse a rilascio sostenuto di metformina
TR2023006078T2 (tr) Favi̇pi̇ravi̇ri̇n hemen salimli kompozi̇syonu
CN107773561A (zh) 一种甲磺酸洛美他派胶囊及其制备方法
JP2005213220A (ja) 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181221

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication