CN109020972A - 一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种三唑并[1,5‑a]喹啉衍生物的制备方法。所述制备方法包括在有机溶剂中加入邻三唑取代溴苯和1,2‑二取代乙炔,催化剂、配体和弱碱,形成均一反应体系,加成环化,分离纯化得到三唑并[1,5‑a]喹啉衍生物。本发明以邻三唑取代溴苯和二取代乙炔为原料,无需事先构筑喹啉环,原料简单易得,合成方法副产物少,产量高,其产率均在70%以上,部分底物产率介于85~89%之间,可为此类化合物在治疗精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍等疾病中的药效筛选提供更加丰富的化合物选择,为此类化合物的大批量生产提供高产率路线,具备极高的经济价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物合成技术领域,更具体地,涉及一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
三唑并[1,5-a]喹啉是一类重要的有机化合物,一些含三唑并[1,5-a]喹啉骨架的衍生物与5-HT1受体具有较高的亲和力,具有血清紧张素重摄取抑制活性,可用于治疗或者预防通过调节5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病,例如精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍等。此外,此类化合物具有特殊的荧光性能,在光电材料领域具有潜在应用前景。目前,关于三唑并[1,5-a]喹啉的报道仅有几例,相关的合成方法也较少。葛兰素基团有限公司的研究人员将硝基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙酯、冰醋酸和锌粉混合反应2小时,得到中间体氨基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙酯,再快速将此中间体溶于盐酸溶液中,并滴加亚硝酸钠水溶液,搅拌反应2小时后再纯化得到相应的三唑并[1,5-a]喹啉化合物,也有公开以1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸和芳基叠氮为原料,两种化合物在低温下环化可得到目标三唑并[1,5-a]喹啉化合物。现有的合成方法需要以2-位酯基取代喹啉为原料,再利用此类物质与叠氮化合物的环化来获得三唑并[1,5-a]喹啉化合物,具有反应路线长、原料难于合成、分离次数多和产率不高等缺点,而且合成的物质在官能团方面受限,无法合成一些特殊取代三唑并[1,5-a]喹啉化合物,限制了三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的药物/生物活性筛选及其性能测试和应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有三唑并[1,5-a]喹啉合成方法的缺陷和不足,提供一种制备三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的方法,一步加入反应物,通过一锅法合成得到三唑并[1,5-a]喹啉衍生物,成方法简单,原料易得,步骤少,并且产率高,具备广泛应用的前景。
本发明的另一目的在于提供一种上述方法制备的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法,
在有机溶剂中加入邻三唑取代溴苯和1,2-二取代乙炔,钯催化剂、配体和弱碱形成均一反应体系,在惰性气体氛围下环化,得到式(Ⅲ)的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物
其中R1为氢或氟或甲基,R2为苯基或取代苯基或羟乙基或C2~C4烷基,R3为苯基或取代苯基或烷基,
其中邻三唑取代溴苯具有化学式(Ⅰ)所示结构
1,2-二取代乙炔具有化学式(Ⅱ)所示结构
所述配体为磷配体、含氮配体或胺配体。
所述的含氮配体不包括胺配体,即所述含氮配体为含氮非胺配体。
本发明的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物合成方法以易于合成的邻三唑取代溴苯和1,2-二取代乙炔为原料,无需事先构筑喹啉环,原料简单易,以钯催化剂为催化剂,以磷配体、含氮配体或胺配体为配体,得到的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物产率高,且反应副产物少,产物的提纯步骤更加简单,易操作,具有原料易于合成、步骤少、副产物少、产率高和分离容易等优点。
所述钯催化剂可以是已知的钯催化剂,例如为醋酸钯、二氯二(三苯基磷)合钯、四(三苯基磷)合钯或氯化钯等。
优选地,所述磷配体为三苯基磷或三丁基磷,所述含氮配体为1,10-菲啰啉或联吡啶,所述胺配体为三乙烯二胺。配体与钯催化剂配合,催化反应进行,其中三乙烯二胺(DABCO)的配合效果最佳。
其中,本发明的弱碱主要用于中和反应生成的HBr,促使反应朝右进行,可用弱碱包括乙醇钠、碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、三乙烯二胺、碳酸钠等,其中最优选为碳酸钠。
本发明的环化反应在惰性气体氛围下进行,保证了一个无氧环境,减少了反应的副反应,相对于有氧环境反应的产率提高,惰性气体环境可以为氮气环境、氩气环境。
最优选地,本发明的钯催化剂最优选为氯化钯。
按照本发明所述合成方法获得的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物,其产率均在70%以上,特别地,一些带有推电子基团的底物产率介于85~89%之间,作为制备三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的有效方法,具有很高的应用前景。
优选地,R2所述取代苯基为对位取代苯基或3,5二取代苯基。
优选地,R2所述取代苯基中,含有的取代基为卤素、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或氰基。
更优选地,R2所述取代苯基为对乙基苯基、对甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、对氰基苯基或对卤苯基。
优选地,R3所述取代苯基为对位取代苯基。
优选地,所述取代苯基上的取代基为卤素、C1~C4烷基、甲氧基或卤取代甲氧基。
更优选地,R3所述取代苯基为对乙基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对卤苯基或对三氟甲氧基苯基。
优选地,所述邻三唑取代溴苯和1,2-二取代乙炔的物质的量比为1:1~2。在炔烃稍微过量的前体下,反应进行更充分,可实现较高的产率。
优选地,所述弱碱与邻三唑取代溴苯的物质的量之比为1:1~3。
优选地,所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。所述N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的加入量按式(I)的化合物每毫摩尔反应加入2~4mL。
优选地,所述加成环化反应时间为12~24h。
优选地,所述加成环化反应温度为100~130℃。
优选地,所述分离纯化方法柱层析分离纯化。
优选地,所述柱层析为薄层色谱法或柱色谱法,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物。
优选地,所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1~10:1。柱色谱法或薄层色谱法中使用的洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯,两者体积比介于10:1~3:1之间,当使用所述比例的洗脱剂进行洗脱时,产物能与杂质实现完全分离,纯化效果好。
一种由上述任一方法制备的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物。本发明提供的制备方法制备的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物可为此类化合物在治疗精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍等疾病中的药效筛选提供更加丰富的化合物选择,为此类化合物的大批量生产提供高产率路线,具备极高的经济价值和应用前景。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1.所述合成方法为一步式反应,具有原料易得,合成步骤简单。
2.所述合成方法的原料为邻三唑取代溴苯和二取代乙炔,与已有方法相比,无需事先构筑喹啉环,原料简单易得或易于合成。
3.相比较与现有的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物制备方法,本发明方法中产物的提纯步骤更加简单,易操作。
4.所述合成方法副产物少,产量高,其产率均在70%以上,一些带有推电子基团的底物产率介于85~89%之间,可为此类化合物在治疗精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍等疾病中的药效筛选提供更加丰富的化合物选择,为此类化合物的大批量生产提供高产率路线,具备极高的经济价值和应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明,本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
其中1H NMR和13C NMR测试仪器为德国Bruker公司400MHz DRX-400核磁共振仪,内标为TMS,使用CDCl3为溶剂,δ单位为ppm,耦合常数J单位为Hz。高分辨质谱测试仪器为Thermo Scientific公司LTQ Orbitrap型高分辨质谱仪;普通质谱测试仪器为安捷伦6460液质联用仪器,离子源为ESI源。熔点测试仪器为河南省予华仪器有限公司X-5型显微熔点仪,温度计未校正。实施例中DMF为N,N-二甲基甲酰胺,DABCO为三乙烯二胺。
实施例1化合物3aa的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol二苯基乙炔和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3aa,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和高分辨质谱测试。无色透明晶体,熔点:217.4~218.6。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.83(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.30-7.34(m,3H),7.16-7.18(m,2H),7.09-7.13(m,1H),6.97-7.05(m,5H),6.86-6.90(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.93,137.12,135.92,134.71,130.87,130.40,129.79,129.39,128.49,128.17,128.03,127.56,127.42,127.40,127.33,127.20,127.19,127.05,116.36;HRMS(ESI)m/z:calculated mass 398.1657[M+H]+,found 398.1665。
实施例2:化合物3ab的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2b和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ab,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:173.3~175.2℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J=8.1Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.03-7.08(m,3H),6.96-7.02(m,4H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.43(q,J=7.6Hz,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.35,143.32,136.67,133.28,132.16,131.58,131.18,130.82,130.32,129.43,129.39,128.58,128.19,127.44,127.22,126.86,126.68,125.20,116.23,28.56,28.55,15.79,15.32;MS(ESI)m/z:454(M++1)。
实施例3:化合物3ac的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2c和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ac,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:200.9~201.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J=8.1Hz,1H),7.72-7.76(m,1H),7.45-7.53(m,2H),7.05–7.11(m,3H),6.95-7.03(m,6H),6.70(d,J=8.1Hz,2H),6.64(d,J=7.9Hz,2H),2.33(s,2H),2.14(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.29,137.07,136.90,136.59,133.11,132.00,131.58,131.19,130.75,130.26,129.46,128.75,128.57,128.15,128.05,127.14,126.88,126.59,125.20,116.25,21.29,21.06;MS(ESI)m/z:426(M++1)。
实施例4:化合物3ad的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2d和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ad,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为8:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。白色固体,熔点:239.2~240.4℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J=8.3Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.49–7.28(m,2H),7.02–6.11(m,7H),6.84(d,J=8.2Hz,2H),6.73(d,J=8.3Hz,2H),6.40(d,J=8.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.65(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.78,158.74,136.52,132.03,131.57,131.55,129.52,129.49,128.21,128.11,127.29,127.27,126.99,126.84,125.35,116.30,113.56,112.99,99.98,55.20;MS(ESI)m/z:458(M++1)。
实施例5:化合物3ae的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2e和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ae,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:234.3~235.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J=8.3Hz,1H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,3H),7.12–6.95(m,7H),6.85(d,J=7.6Hz,2H),6.72(d,J=7.6Hz,2H),1.31(s,9H),1.18(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.31,150.05,136.85,133.01,131.89,131.55,131.16,130.63,130.00,129.44,129.42,128.21,127.21,126.86,126.70,125.04,124.68,124.02,116.24,34.53,34.28,31.26,31.21;MS(ESI)m/z:510(M++1)。
实施例6:化合物3af的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2f和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3af,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:247.1~248.6℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.83(m,1H),7.53–7.56(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.29–7.33(m,2H),7.15–7.19(m,1H),7.04–7.10(m,4H),6.98–7.02(m,2H),6.84–6.87(m,2H),6.73–6.76(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ142.34,135.64,134.19,133.97,133.71,133.02,132.13,131.58,131.35,131.05,130.14,129.47,128.93,128.62,127.83,127.45,127.25,125.92,125.87,124.46,120.55,116.46;MS(ESI)m/z:466(M++1)。
实施例7:化合物3ag的合成
将0.025mmol PdCl2,0.6mmol DABCO,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2h和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于120℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ag,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点高于181℃,分解。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J=8.1Hz,1H),7.85(t,J=7.3Hz,1H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.22–7.14(m,5H),7.02-7.08(m,4H),6.86(d,J=7.7Hz,2H),6.75(d,J=6.8Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.77,148.76,148.48,148.46,135.78,134.28,133.25,132.37,131.77,130.31,129.50,127.83,127.51,127.47,127.39,124.38,120.69,120.19,119.10,118.97,116.57;MS(ESI)m/z:566(M++1)。
实施例8:化合物3ah的合成:
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1a,0.6mmol取代二苯基乙炔2i和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于100℃油浴条件下搅拌反应24h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ah,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:99.4~101.5℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77–8.90(m,1H),7.94(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.67–7.73(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.56–7.59(m,2H),7.47-7.51(m,3H),2.97–2.90(m,2H),2.72–2.63(m,2H),1.75–1.63(m,2H),1.32–1.24(m,2H),1.11(t,J=7.4Hz,3H),0.52(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.44,134.13,132.20,130.94,130.76,128.74,128.69,128.12,127.36,127.17,126.07,125.15,124.39,116.78,30.37,29.80,23.92,23.67,14.57,13.67;MS(ESI)m/z:330(M++1)。
实施例9:化合物3ba的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1b,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ba,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:192.8~193.9℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J=8.3Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.25-7.28(m,3H),7.12–7.15(m,2H),6.89–6.96(m,3H),6.79-6.85(m,6H),2.52(q,J=7.6Hz,2H),1.15(t,J=7.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.05,142.45,136.56,136.13,134.85,131.29,130.95,130.43,129.62,129.29,128.66,128.61,128.27,128.10,128.00,127.48,127.29,127.16,126.94,126.85,124.92,116.29,28.64,15.86;MS(ESI)m/z:426(M++1)。
实施例10:化合物3ca的合成
将0.025mmol PdCl2,0.6mmol DABCO,0.5mmol的三唑原料1c,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于120℃油浴条件下搅拌反应24h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ca,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为8:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。淡黄色固体,熔点:198.9~200.4℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J=8.3Hz,1H),7.75-7.79(m,1H),7.48–7.53(m,2H),7.27–7.30(m,3H),7.12–7.15(m,2H),6.83–7.01(m,7H),6.51–6.55(m,2H),3.73(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.67,141.91,136.64,136.03,134.79,131.22,130.90,130.90,130.50,130.50,130.43,130.43,129.66,129.66,128.57,128.10,128.10,127.99,127.99,127.49,127.49,127.39,127.39,127.27,127.27,127.02,127.02,124.93,124.93,123.63,123.63,116.28,112.90,55.23;MS(ESI)m/z:428(M++1)。
实施例11:化合物3da的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1d,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3da,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:227.8~229.5℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J=8.4Hz,1H),7.74–7.78(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.27-7.29(m,3H),7.13–7.15(m,2H),6.94–6.99(m,1H),6.87–6.91(m,4H),6.72(s,1H),6.65(s,2H),2.07(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.44,142.56,136.69,136.61,136.16,135.07,131.28,130.96,130.95,130.38,129.60,128.80,128.67,128.07,127.99,127.47,127.46,127.30,127.24,126.91,124.88,116.31,21.00;MS(ESI)m/z:426(M++1)。
实施例12:化合物3ea的合成
将0.025mmol PdCl2,0.6mmol DABCO,0.5mmol的三唑原料1e,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于120℃油浴条件下搅拌反应24h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ea,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为8:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:212.7~214.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J=8.4Hz,1H),7.84(ddd,J=8.5,4.9,3.6Hz,1H),7.56-7.59(m,2H),7.31–7.36(m,5H),7.13–7.18(m,4H),7.11–7.03(m,1H),6.92-6.96(m,2H),6.90–6.84(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.20,137.96,136.19,135.63,134.96,131.14,130.97,130.72,130.36,130.11,129.70,128.27,128.12,127.77,127.76,127.37,126.53,124.85,120.17,118.91,116.35,110.32;MS(ESI)m/z:423(M++1)。
实施例13:化合物3fa的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1f,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3fa,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13CNMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:218.1~219.8℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.81(m,1H),7.51–7.55(m,2H),7.27–7.30(m,3H),7.12–7.15(m,2H),7.01–7.06(m,1H),6.89–6.97(m,6H),6.83–6.85(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.07,137.15,135.90,134.88,133.07,131.22,130.85,130.52,130.42,129.95,129.83,128.18,128.06,127.59,127.51,127.46,127.14,124.88,116.32;MS(ESI)m/z:432(M++1)。
实施例14:化合物3ga的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1g,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ga,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和质谱测试。白色固体,熔点:202.1~203.9℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.80(m,1H),7.51–7.54(m,2H),7.26–7.29(m,3H),7.12–7.15(m,2H),6.95–7.01(m,3H),6.87-6.91(m,2H),6.82–6.84(m,2H),6.66–6.70(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.21,160.76,141.28,136.98,135.94,134.81,131.24,131.07,130.98,130.87,130.42,129.78,128.30,128.17,128.05,127.59,127.49,127.44,127.09,124.89,116.30,114.37,114.15;MS(ESI)m/z:416(M++1)
实施例15:化合物3ha的合成
将0.025 mmol PdCl2,0.05 mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1h,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ha,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:117.5~118.7℃。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.91(d,J=8.3 Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.44-7.50(m,2H),7.25-7.32(m,6H),7.15-7.19(m,3H),2.28(t,J=8Hz,2H),1.34-1.45(m,2H),1.04-1.11(m,2H),0.72(t,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.02,135.54,130.75,130.12,129.39,128.04,127.95,127.85,127.82,127.42,126.73,124.90,116.14,32.40,25.81,22.45,13.64;MS(ESI)m/z:378(M++1).
实施例16:化合物3ia的合成
将0.025 mmol PdCl2,0.05 mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1i,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ia,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:241.9~242.4℃。
1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.93(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.73(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.17-7.22(m,7H),7.02-7.04(m,2H),1.10(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.87,138.02,137.21,136.97,131.63,130.57,129.49,129.21,127.88,127.83,127.76,127.50,127.05,126.68,124.50,116.31,32.54,31.19;MS(ESI)m/z:378(M++1).
实施例17:化合物3ja的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1j,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ja,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为3:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。无色透明晶体,熔点:211.8~213.2℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.79(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.26-7.32(m,6H),7.13-7.16(m,4H),3.78(t,J=8.0Hz,2H),2.41(t,J=4.0Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.57,135.04,130.62,130.07,129.78,128.24,128.16,128.11,128.06,127.66,127.34,125.09,116.23,102.32,61.28,28.79;MS(ESI)m/z:366(M++1)。
实施例18:化合物3ka的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1k,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3ka,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1HNMR、13C NMR和质谱测试。白色固体,熔点:215.9~217.2℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.51(t,J=8.4Hz,1H),7.29-7.30(m,3H),7.18(d,J=9.9Hz,1H),7.08-7.13(m,3H),6.95–7.00(m,5H),6.82-6.88(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.59,162.29,159.84,142.60,135.49,134.48,131.05,130.73,130.26,129.35,128.23,127.81,127.49,127.43,127.33,127.03,122.08,118.53,118.44,118.16,117.91,113.40,113.15,99.98;MS(ESI)m/z:416(M++1).
实施例19:化合物3la的合成
将0.025mmol PdCl2,0.05mmol DABCO,0.6mmol碳酸钠,0.5mmol的三唑原料1l,0.6mmol二苯基乙炔2a和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3la,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1),化合物的结构经过核磁1H NMR、13C NMR和质谱测试。白色固体,熔点:257.2~258.6℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.29-7.32(m,4H),7.14-7.16(m,2H),7.08-7.11(m,1H),6.96-7.04(m,5H),6.84-6.89(m,4H),2.46(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.20,136.99,136.64,136.18,136.18,134.99,131.45,131.10,130.92,130.43,129.35,128.47,127.98,127.59,127.44,127.33,127.25,127.19,126.80,124.87,116.17,21.62;MS(ESI)m/z:412(M++1)。
产率检测
上述实施例的制备的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的产率见表1。
表1
实施例20(催化剂、配体、碱的替换)
将5mol%Pd催化剂,10mol%配体,1.5当量的碱,0.2mmol的三唑原料1a,0.25mmol二苯基乙炔和1.5mLDMF依次加入25mLSchelenk瓶中,抽真空并用氮气置换三次,将Schelenk瓶置于130℃油浴条件下搅拌反应12h,停止加热,待反应体系温度降至室温后,用柱层析法分离得到无色透明晶体产物3aa。制备的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的产率见表2。
表2
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法,其特征在于,在有机溶剂中加入邻三唑取代溴苯和1,2-二取代乙炔,钯催化剂、配体和弱碱形成均一反应体系,在惰性气体氛围下环化,得到式(Ⅲ)的三唑并[1,5-a] 喹啉衍生物
(Ⅲ),
其中R1为氢、氟或甲基,R2为苯基、取代苯基、羟乙基或C2~C4烷基,R3为苯基、取代苯基或烷基,
其中邻三唑取代溴苯具有化学式(Ⅰ)所示结构
(Ⅰ),
1,2-二取代乙炔具有化学式(Ⅱ)所示结构
(Ⅱ),
所述配体为磷配体、含氮配体或胺配体。
2.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述磷配体为三苯基磷或三丁基磷,所述含氮配体为1,10-菲啰啉或联吡啶,所述胺配体为三乙烯二胺。
3.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,R2所述取代苯基为对位取代苯基或3,5二取代苯基。
4.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,所述取代苯基中含有的取代基为卤素、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或氰基。
5.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,R3所述取代苯基为对位取代苯基。
6.如权利要求5所述制备方法,其特征在于,所述取代苯基中含有的取代基为卤素、C1~C4烷基、甲氧基或卤取代甲氧基。
7.如权利要求1~6任意一项所述制备方法,其特征在于,所述邻三唑取代溴苯和1,2-二取代乙炔的物质的量比为1:1~2。
8.如权利要求1~6任意一项所述制备方法,其特征在于,所述弱碱与邻三唑取代溴苯的物质的量之比为1:1~3。
9.如权利要求1~6任意一项所述制备方法,其特征在于,所述环化反应温度为100~130℃。
10.一种由上述权利要求1~6任一项所述方法制备的三唑并[1,5-a] 喹啉衍生物。
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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SATYA PRAKASH SHUKLA ET AL.: ""Palladium-Catalyzed Sonogashira-Coupling Conjoined C-H Activation: A Regioselective Tandem Strategy to Access Indolo- and Pyrrolo[1,2-a]quinolines"", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN109020972B (zh) | 2021-03-09 |
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