CN108992445A - 一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜及其制备方法 - Google Patents

一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载有表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）和喜树碱（Camptothecin,CPT）的抗肿瘤微米纤维膜以及其制备方法。抗肿瘤细胞效果可达80%。该微米纤维膜由抗肿瘤药物和高分子基材组成，其中的药物成分为EGCG和CPT，微米纤维膜的基体是一种生物可降解型高分子材料。所述制备方法，其具体步骤为：将EGCG，CPT和生物可降解高分子材料加入到有机溶剂中，得到纺丝原液，使用静电电纺仪进行静电纺丝，挥发有机溶剂便制得。该中载有两种药物的微米纤维膜抑制肿瘤细胞效果持久，制备简便，应用前景广。

Description

一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜及其制备方法
技术领域
本发明属于微米药物载体技术领域，具体涉及一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜及其制备方法。
背景技术
肿瘤作为常见而多发的致命性疾病，影响着无数的患者。目前临床上应对的常用治疗手段有手术、放射疗法、化学疗法等。在其中，化疗是常见的临床治疗手段。但传统的化学疗法对健康的组织细胞有强烈的副作用，使人体出现脱发、骨髓抑制、粘膜炎等症状。现如今，化学疗法面临的主要挑战在于：如何设计能够有效、安全地递送药物的传递系统。
植入式给药系统应用在抗肿瘤的领域最早可追溯到20世纪70年代中期，研究发现化疗药物控释剂可提高肿瘤部位有效药物浓度，延长肿瘤接触药物的时间，可使药物达到常规给药方式无法达到的部位，并能减少由于系统给药导致的毒副作用。在此我们提出一个控制药物释放的植入式给药系统，它不仅能够实现上述化疗药物控释剂的特性，还能降低药物的释放速率，使得药物在人体内趋于恒速释放。相较于传统的化疗药物，其最大的优点在于毒副作用较低，治疗效率更高。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Polylactic-co-glycolic acid，PLGA）是一种具有良好的生物相容性与力学性能的材料，并且综合了PLA的高强度及PGA的高降解速度，其降解速率可通过改变PGA与PLA的比例而得到调节控制。于是，我们采用PLGA作为表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）和喜树碱（Camptothecin, CPT）的载体材料。该种纤维膜载体，可以使得药物的释放速率得到控制，避免浓度过高和爆发释放的问题，同时也能够达到有效抑制肿瘤的增殖，杀灭癌细胞的目的。
静电纺丝是一种特殊的纤维制造工艺，原理是将聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝。在电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形（即“泰勒锥”），并从圆锥尖端延展得到纤维细丝，这样的纤维细丝具有微米量级的直径。由PLGA材料所合成的微米纤维细丝具有极大的比表面积和优良的生物相容性，将其作为载药的基体，它能将药物稳定输送至人体特殊部位并维持药物的浓度。因此，可降解高分子纤维是一种理想的药物缓释材料。
最早将电纺纤维应用于药物控制释放的报道出现于2002年，由Ignatious 和Baldoni两人在一项美国专利（US20020181640）中提出，复合药剂的释药性可以由电纺丝纤维调控，得到不同释药速率的药剂。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是在于提供载两种药物的抗肿瘤纤维膜；本发明的目的之二在于提供上述载药纤维膜的制备方法。
为了达到上述的目的，采用以下方案：
1. 一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜，其特征在于，包含两种抗肿瘤药物和微米纤维膜基体两部分，所述的两种抗肿瘤药物的成分为表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）和喜树碱（Camptothecin, CPT），所述的微米纤维膜基体由生物可降解高分子材料构成, 所述的生物可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Polylactic-co-glycolic acid，PLGA）。
进一步的，所述的EGCG和CPT的质量比为1:5～5:1；所述的两种抗肿瘤药物与微米纤维膜基体的质量比为1:10～1:20。
进一步的，所述的生物可降解高分子材料为PLGA，所述的PLGA中的LA和GA的比例为4:1~1:4，所述的PLGA的分子量为1～10万。
2. 所述的一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
（1）将EGCG、CPT和PLGA溶解于有机溶剂中，涡旋使之溶解均匀，配制成高聚物电纺液；所述的有机溶剂为体积比为5:5～8:2的二氯甲烷和甲醇的混合液；
（2）在温度为25摄氏度和相对湿度为30～50%的条件下，以铝箔纸为接收器，用静电纺丝仪将高聚物电纺液进行纺丝，挥发有机溶剂，制得一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜，自然风干后储存在-20摄氏度的密闭容器中。
进一步的，所述步骤（1）的高聚物电纺液中PLGA的质量分数为15%。
进一步的，所述步骤（2）中静电纺丝仪的使用参数为：输入电压3 V ，输出电压10KV，接收距离6～8 cm，高聚物电纺液的体积为2 mL，纺丝推进速度0.35 mL/min，喷丝口直径0.51 mm。
相对于现有的技术，本发明的优点在于：
本发明公开了一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜及其制备方法，该微米纤维膜作为一种全新的抗肿瘤药物载体，其具有优良的生物相容性和生物可降解性，药物从载体材料中的释放缓慢而且可以调控，药物的浓度稳定，具有良好的抑制肿瘤细胞生长，杀灭癌细胞的效果。对CT26小鼠癌细胞的抑制效果可达到80%以上。
本发明制备方法简单，利用静电纺丝仪，操作方便，对环境友好。
附图说明
图1为实施例1的载两种抗肿瘤药物微米纤维膜的扫描电子显微镜照片及直径分布。
图2为实施例1的载两种抗肿瘤药物微米纤维膜对结肠肿瘤细胞的抑制性能。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
用天平精确称取600 mg PLGA （分子量为 4.4万），将其溶解于二氯甲烷和甲醇（体积比例为8:2）的混合溶剂中，使PLGA质量浓度为15%，密封瓶口以防止溶剂挥发。用涡旋仪涡旋至完全溶解，即得纺丝原液。在25摄氏度，相对湿度30～50 %条件下，以铝箔纸为接收器，用静电纺丝仪对电纺液进行纺丝。输入电压3 V，输出电压10 KV，接收距离8 cm，电纺液2mL，纺丝液推进速度0.35 mL/min ，喷丝口直径0.51 mm。通风干燥后，得微米纤维膜，名为空白微米纤维膜PLGA。图1所示的PLGA为此空白微米纤维膜的扫描电子显微镜照片及其直径分布的情况。
再选取五组不同EGCG和CPT的试样制备载两种抗肿瘤药物微米纤维膜。其中每组的PLGA为600 mg，每组药物的总质量为60 mg。五组药物EGCG：CPT的质量比例分别为1:0、0:1、2:1、1:1、1:2 。将其溶解于二氯甲烷和甲醇（体积比例为8:2）的混合溶剂中，使PLGA质量浓度为15%，密封瓶口以防止溶剂挥发。用涡旋仪涡旋至完全溶解，即得纺丝原液。在25度，相对湿度30～50%条件下，以铝箔纸为接收器，用静电纺丝仪对电纺液进行纺丝。输入电压3V，输出电压10 KV，接收距离8 cm，电纺液2 mL，纺丝液推进速度0.35 mL/min ，喷丝口直径0.51 mm。通风干燥后，得五种不同EGCG和CPT比例的载两种药物微米纤维膜，其形貌分别如图1 的PLGA-CPT、PLGA-EGCG、PLGA-EGCG/CPT(2:1)、PLGA-EGCG/CPT(1:1)、PLGA-EGCG/CPT(1:2)所示。
应用实施例
载药微米纤维膜对小鼠结肠癌CT-26细胞体外生长的抑制作用测试如下：
受试细胞：小鼠结肠癌CT-26细胞；
受试材料：载两种抗肿瘤药物微米纤维膜；
实验方法：将载两种抗肿瘤药物微米纤维膜PLGA、PLGA-CPT、PLGA-EGCG、PLGA-EGCG/CPT(2:1)、PLGA-EGCG/CPT(1:1)、PLGA-EGCG/CPT(1:2)（尺寸为1 cm×1 cm）紫外灭菌。将微米纤维膜置于24 孔板中，加入800 μL无血清培养基，预湿1 h。将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后，用完全培养基调整细胞浓度为1×105 /mL ，加入24 孔板中，于 37度、5 % CO2的孵箱中培养24 h。设置3个复孔。培养结束后，弃去培养基和微米纤维膜，每孔加 MTT 溶液（0.5 mg/mL）1 mL。继续培养4 h后，弃去细胞上清液，每孔加二甲基亚砜600 μL ，置摇床上低速振荡10～20 min ，使结晶紫充分溶解。在酶标仪OD值为570 nm 处测量各孔的吸光度 (A570)，试验重复 3 次，分别计算肿瘤细胞的相对活性。如图2所示，为载药微米纤维膜在培养24 h的抗肿瘤细胞性能。
实验结果表明：载EGCG和CPT的微米纤维膜对小鼠结肠癌CT-26细胞有明显的抑制作用，两种药物具有较好的两种治疗效果，优于单一药物的治疗效果。
最后说明的是，以上实施例仅用来说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (4)

1.一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜，其特征在于，包含两种抗肿瘤药物和微米纤维膜基体两部分，所述的两种抗肿瘤药物的成分为表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）和喜树碱（Camptothecin, CPT），所述的微米纤维膜基体由生物可降解高分子材料构成，所述的生物可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Polylactic-co-glycolic acid，PLGA）；所述的一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
（1）将EGCG、CPT和PLGA溶解于有机溶剂中，涡旋使之溶解均匀，配制成高聚物电纺液；所述的有机溶剂为体积比为5:5～8:2的二氯甲烷和甲醇的混合液；
（2）在温度为25摄氏度和相对湿度为30～50%的条件下，以铝箔纸为接收器，用静电纺丝仪将高聚物电纺液进行纺丝，挥发有机溶剂，制得一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜，自然风干后储存在-20摄氏度的密闭容器中。
2.根据权利要求1所述的一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜，其特征在于，所述的EGCG和CPT的质量比为1:5～5:1；所述的两种抗肿瘤药物与微米纤维膜基体的质量比为1:10～1:20；所述的生物可降解高分子材料为PLGA，所述的PLGA中的LA和GA的比例为4:1~1:4，所述的PLGA的分子量为1～10万。
3.根据权利要求1所述的一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的高聚物电纺液中PLGA的质量分数为15%。
4. 根据权利要求1所述的一种载两种抗肿瘤药物微米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中静电纺丝仪的使用参数为：输入电压3 V ，输出电压10 KV，接收距离6～8 cm，高聚物电纺液的体积为2 mL，纺丝推进速度0.35 mL/min，喷丝口直径0.51 mm。
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