CN108969758B - 人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途。经试验证明，人尿激肽原酶能够减少血管内血栓形成的数量，改善血液流变，对血栓闭塞性脉管炎具有治疗作用。本发明提供了人尿激肽原酶在医药领域的一种新应用，即人尿激肽原酶可以作为治疗血栓闭塞性脉管炎的药物使用，拓宽了人尿激肽原酶的应用范围，同时也给广大血栓闭塞性脉管炎患者提供一种新的选择。

Description

人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途。

背景技术

人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)，是从健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量约54000道尔顿，具有激活人血浆激肽原转化为激肽，扩张血管增加血流量，改善血液循环的作用，并且还有增加红细胞的变形性和抑制血小板聚集，延长再钙化时间改善血液粘稠的作用。近年来，随着人们对人尿激肽原酶的深入研究，发现了人尿激肽原酶越来越多的新用途。例如，中国专利CN101879308B公开了人尿激肽原酶在制备治疗肾衰药物中的应用等等。因此，人尿激肽原酶具有广阔的医药前景。

血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitis angiitis，TAO)，又称Buerger病，以周围血管炎症和闭塞为特点，是一种慢性、周期性加剧的全身中小动、静脉闭塞性疾病。主要累及四肢中、小动脉和静脉，以下肢中、小动脉的节段性非感染性炎症和管腔内血栓形成以致进行性狭窄或闭塞而产生严重症状和体征的慢性疾病。本病好发于20～40岁男性青壮年，女性少见，且以冬季发病为主。其临床特征为患肢缺血、疼痛，间歇性跛行，受累动脉搏动减弱或消失，伴有游走性浅表性静脉炎，严重者可有肢端溃疡和坏死。该病属于中医学的“脱疽”“脉痹”或“恶脉”范畴。本病势缠绵，经久难愈，并发症多，治疗颇为棘手，是血管性疾病中的重症之一。

目前治疗血栓闭塞性脉管炎多以抗血小板聚集、改善微循环及扩血管药物为主，但大量医学研究证实其临床效果欠佳。因而，研究和开发出一种可以有效的治疗闭塞性脉管炎的药物具有十分重要的社会意义和临床意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途。

本发明提供了一种人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途。

进一步地，所述的药物的剂型为注射剂。

进一步地，所述注射剂以人尿激肽原酶为有效成分，添加药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

进一步地，所述注射剂为注射液或冻干粉针剂。

进一步地，所述注射液可接受的辅料或辅助性成分选自注射用水、氯化钠、右旋糖酐和柠檬酸钠。

进一步地，所述冻干粉针剂可接受的辅料或辅助性成分选自水解明胶、乳糖、右旋糖酐和柠檬酸钠。

本发明提供的人尿激肽原酶对血栓闭塞性脉管炎具有显著的治疗效果。抗血栓试验结果表明，与模型组相比，人尿激肽原酶组大鼠病变减轻，血液流变值显著降低，这说明人尿激肽原酶能够减少血管内血栓形成的数量，改善血液流变。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

(1)本发明提供了人尿激肽原酶在医药领域的一种新应用，即人尿激肽原酶可以作为治疗血栓闭塞性脉管炎的药物使用，拓宽了人尿激肽原酶的应用范围，同时也给广大血栓闭塞性脉管炎患者提供一种新的选择。

(2)本发明为人尿激肽原酶治疗血栓闭塞性脉管炎的临床应用提供了科学依据。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1、制备人尿激肽原酶注射液

取过滤灭菌的人尿激肽原酶3mg，加入6g右旋糖酐、1g柠檬酸钠，加入注射用水溶解，调节pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即得。

实施例2、制备人尿激肽原酶注射液

取过滤灭菌的人尿激肽原酶3mg，加入5g右旋糖酐、2g柠檬酸钠，加入注射用水溶解，调节pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即得。

实施例3、制备人尿激肽原酶冻干粉

取过滤灭菌的人尿激肽原酶2mg，加入8g水解明胶、5g右旋糖酐、3g柠檬酸钠和1g乳糖，加入注射用水溶解，调节pH至中性，加注射用水至500毫升，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。

实施例4、制备人尿激肽原酶冻干粉

取过滤灭菌的人尿激肽原酶2mg，加入6g水解明胶、3g右旋糖酐、2g柠檬酸钠和1g乳糖，加入注射用水溶解，调节pH至中性，加注射用水至500毫升，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。

试验例一、抗血栓试验

1、试验对象：选取70只Wistar大鼠，雄性，体重为300g，由中山大学实验动物中心提供。

2、试验材料：实施例2制备的人尿激肽原酶注射液；脉管复康片，购自天津同仁堂集团股份有限公司，国药准字Z12020023。

3、试验方法：

3.1模型制备

大鼠经股动脉注射月桂酸0.1mL，15min后动物患肢足爪部开始变苍白，有的甚至青紫，皮肤温度降低，动脉搏动减弱或消失，次日受累的足趾变黑，并逐渐向上发展，形成坏疽和木乃伊化。少数动物手术后表现为患肢疼痛、跛行和曳行现象。

3.2分组与给药

造模3d后，肉眼观察并根据坏疽和木乃伊化程度评分，按评分结果随机将大鼠分为模型组，人尿激肽原酶组，脉管复康片(648mg/kg)阳性对照组，另设正常动物对照组，每组10只。给药组每天灌胃给药1次，给药体积为0.005mL/g，模型组和正常对照组灌胃等体积的纯水，连续7d，给药速度为0.5mL/s。

3.3观察指标

3.3.1大鼠体征指标观察：

观察大鼠患肢皮肤颜色、温度、患肢有无肿胀、有无坏疽及坏疽的程度、跛行状况。参照王军等，中国中西医结合志,1996,16(7):421-423。采用的分级标准分级，I级：病变局限于趾甲部；II级：病变局限于趾部；III级：病变局限于足爪部；IV级：病变局限于膝关节以下；V级：病变发展到膝关节以上。

3.3.2血液流变学指标检测

大鼠分别断头取血4mL置于肝素试管中，采用LBY-N6B型自清洗旋转式粘度计，测量大鼠全血粘度、血浆粘度。

4.试验结果

试验结果如表1、表2所示。

表1：对血栓闭塞性脉管炎大鼠病变的影响

由表1可以看出，1周内各组部分大鼠患侧出现程度不同的坏疽部分脱落，模型组的病变最严重，人尿激肽原酶组和脉管复康片组大鼠病变最轻，与模型组比较差异有显著性。

表2：对血栓闭塞性脉管炎大鼠血液流变学的影响

由表2可以看出，与正常动物对照组相比，模型组血液流变值明显升高，说明造模成功。与模型组相比，阳性对照组以及人尿激肽原酶组的血液流变值显著降低，这说明人尿激肽原酶能够减少血管内血栓形成的数量，改善血液流变。

Claims (2)

1.人尿激肽原酶在制备治疗血栓闭塞性脉管炎药物中的用途，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂，所述注射剂以人尿激肽原酶为有效成分，添加药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成，所述注射剂为注射液或冻干粉针剂，所述注射液可接受的辅料或辅助性成分选自注射用水、氯化钠、右旋糖酐和柠檬酸钠；所述注射液的制备方法为：取过滤灭菌的人尿激肽原酶3mg，加入5g右旋糖酐、2g柠檬酸钠，加入注射用水溶解，调节pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即得。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述冻干粉针剂可接受的辅料或辅助性成分选自水解明胶、乳糖、右旋糖酐和柠檬酸钠。