CN1089624A

CN1089624A - 显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物

Info

Publication number: CN1089624A
Application number: CN93100155.2A
Authority: CN
Inventors: 河洋一; 桑野光明
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-01-01
Filing date: 1993-01-01
Publication date: 1994-07-20
Anticipated expiration: 2013-01-01
Also published as: CN1049358C

Abstract

本发明公开了一种显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物、其制造方法及掺合此聚合物的滴眼剂。本发明由使用超声波照射装置对显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的水溶液作剪切处理，得到显示牛顿粘性的、具低屈服点、在剪切应力与剪切速度间呈大致直线关系的羧酸乙烯聚合物。将此聚合物掺用于滴眼剂，可获得不到1000cp的低粘度的、具优异的促进药物吸收效果的滴眼剂。

Description

本发明涉及显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物，其制造方法及掺合此聚合物的滴眼剂。

羧酸乙烯聚合物为以丙烯酸为主，对此再以少量的聚烯丙蔗糖等各种的交联剂交联的水溶性共聚物。其分子量范围从100万至300万，其粘度范围从如1%的水溶液的、3000-7000cp（美国药局方的カ-ボス-910的粘度规格）的低粘度，到显示如0.2%的水溶液的、1500-50000cp（日本药局方外医药品成份规格的粘度规格）的高粘度，各种各样的羧酸乙烯聚合物用于化妆、医药、化学工业等的各领域。

这些羧酸乙烯聚合物的特征在于，显示了具有高屈服点的非牛顿粘性。即，既便很少的添加量也可得到非常高的粘度。这里，屈服点（强度）指以旋转粘度计测量溶液的粘度时，剪切速度为零时的剪切应力值。

作为将羧酸乙烯聚合物应用于眼科领域的例子，已知有以缓慢释放药物为目的而掺用于滴眼剂（特开昭54-67021，特开昭54-110312，特开平2-503201）。将羧酸乙烯聚合物作成水溶液，则成凝胶状，具有高粘度。可以认为，由于高粘度，凝胶可长时间滞留于角膜上;该凝胶体又由于逐步少量的解体使药物缓慢释放出来。因此，上述已有技术也将其粘度限定在1000cp以上，且可认为，该高粘度对药物的缓慢释放来说是必要的。

如上所述，已有技术的特征在于，有效应用以很少的添加量也可获得高粘度的、具有非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的特性。

将显示非牛顿粘性的、已有的羧酸乙烯聚合物应用于滴眼剂，其优点为可获缓慢释放药效的效果。但其缺点是，粘度过高，滴眼剂因其粘度如高，则会产生异物感，因此其粘度最好尽量低。特别当粘度在10000cp以上时，药剂成眼软膏状，不用说由滴眼液瓶作定量滴眼液，就是患者自己滴眼液也成困难，需要由医生给作结膜囊内的涂药。

另外，在生产制造10000cp以上的、高粘度的滴眼剂时，因溶液中含有气泡难以除去及无法过滤灭菌等，制造上也产生了不少困难。

因此，考虑到使用的方便与制造上的问题，滴眼剂的粘度以不到1000cp为理想。

作为这个问题的解决方法之一，可考虑大幅减低掺用的羧酸乙烯聚合物的量，使其粘度不到1000cp。公知的羧酸乙烯聚合物的浓度与粘度的关系示于图1。然而，此方法尽管解决了粘度的问题，从图1明白表示的，羧酸乙烯聚合物只能以极低的浓度掺合，且其掺用效果也不见了。

另外，尽管在公知技术中未揭示，但人们仍期待着开发一种作为羧酸乙烯聚合物效果的药物的促进吸收效果，并希望有关羧酸乙烯聚合物的新效果的研究进行。然而，已知的该聚合物以极低的配合量掺用时其予期效果无法得到，新类型的羧酸乙烯聚合物的开发得以重视和研究。

为此，本发明者们就既使不大幅地减少掺合量也可得到低粘度的滴眼剂的羧酸乙烯聚合物作了刻意研究。结果，成功地发现了具有小的屈服点（强度）、显示出牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物，且发现：由使用显示出该牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物，可制得在保持能发挥配合效果的浓度的同时，具有不到1000cp的低粘度的滴眼剂。

首先，本发明者们在就显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的制造方法作研究时，发现，由超声波照射装置对显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物水溶液作剪切处理，可得到显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物。

其次，将如此所得的显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物掺合于滴眼液剂中，就其药物吸收性作调查，看到该滴眼液剂具有优异的促进药物吸收的效果。

本发明系有关显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物（以下记作N-CVP），其制造方法及掺合该聚合物的滴眼液剂。

本发明中所用的N-CVP指，以烯丙蔗糖，聚季戊四醇等的聚链基聚醚，二乙醇和二乙烯基苯等的双官能性交联剂、二烯烃系疏水性高分子等的交联剂交联的丙烯酸共聚物，当用旋转粘度计测定粘度时，具有小的屈服点，最好为0.5dyn/cm²以下的小的屈服点（强度），其在剪切应力与剪切速度之间具有略呈直线的关系。

本发明的N-CVP的特征即在于具有小的屈服点，在剪切应力与剪切速度之间大致呈直线的关系，虽在分子量上无直接关系，但作为参考，也可从极限粘度值推算出其分子量。本发明的N-CVP的分子量的范围可推算出为已知的用作原料的非牛顿型的羧酸乙烯聚合物的约五分之一至约五十分之一，即约2万至约50万的范围。

掺合N-CVP的滴眼剂可应用于抗菌剂、青光眼治疗剂，抗白内障剂、抗炎症剂、抗过敏药剂，诊断用剂等几乎所有的领域。另外，该滴眼液剂也不受药物种类的限制，与已知的显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物一样，可广泛用于眼科领域中使用的药物。

作为本发明的N-CVP的配制方法，可举出：使用超声波射装置，如マントンゴ-リン及micro fluidizer（マィクロフルィダィザ-）等的高压匀化器或高速搅拌机那样的具有剪切力的机器，在水溶液中，处理显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物，将其变为牛顿粘性的聚合物。所用的显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物为从グツドリツチ化学公司和和光纯药工业株式会社所购，其商品名为カ-ボボ-ル910，934，934P，940，941，976;ハィビスワユ-130，104，105，204，304等。

详细的，将在粘度的测定项中说明，相对于显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物表现了其作为特征的大的屈服点，本发明的N-CVP则取非常小的屈服强度值，其溶液的粘度显著减小。

用此N-CVP配制滴眼剂，溶液中的气泡少，可以过滤灭菌，而这以已有的羧酸乙烯聚合物是完全不可能的，因而，与已有公知的掺合羧酸乙烯聚合物滴眼剂比较，本发明的滴眼剂的制造非常容易。

另外，用掺合本发明的N-CVP滴眼剂，因其粘度低，患者自身也能方便地滴眼，且可用眼药瓶作定量滴眼。

然后，为调查N-CVP的效果，将使用了N-CVP的本发明制剂，和作为对照从制剂中除去N-CVP的药剂分别给兔子滴眼，比较其二者的药物吸收情况。详细的数据在吸收实验项内表示，然而，本发明制剂的组织浓度曲线下面积与对照制剂的比较明显地大，由此也可明白，本发明的N-CVP具优异的吸收促进作用。

即，N-CVP由于促进了药物的吸收，不光可以提高药物的组织内浓度，改善吸收性差的药物的被吸收情况，也具有减少药物用药量和用药次数的效果。

作为本发明的滴眼剂的配制方法，使用N-CVP即可由通常方法配制。例如，将药物和N-CVP加入灭菌精制水中，最后，用PH调节剂，如，氢氧化钠和稀盐酸，调节PH，从而得到本发明的制剂。配制时，按需要与否，也可加入如氯化钠、氯化钾、甘油等的渗透压调节剂;如磷酸钠、磷酸钾的缓冲剂;如乙二胺四乙酸钠（ェデト酸ナトリウム）等的稳定剂;如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸等的防腐剂。

另外，在将显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的水溶液作剪切处理，作成N-CVP之后，也可不离析N-CVP，而对此添加各种添加剂。

本发明制剂的PH值，在作为通常的滴眼剂使用的范围内，无特别限制，但以3-8为理想。又，在本发明制剂中使用的N-CVP的量只要使其掺用至滴眼剂的粘度达1000cp以下即可，虽然其掺用量也因PH及制造方法不同而多少不差异，但最好为0.1-5%，更好的是0.1-2%。

下面，以N-CVP的配制方法和滴眼剂的制造例子作为实施例。

实施例

1.N-CVP的配制方法

配制例1

对和光纯药工业（株）公司产的ハィピスワコ-105（1.0g）加入水（100ml），作成水溶液后，用プル-ブ型超声波发生装置（振荡频率：20KH_z）作9分钟的超声波处理。

接着，冻干此溶液，得（定量地）N-CVP，

由与上述同样的方法，使用市售的羧酸乙烯聚合物，由改变超声波照射时间，得到具有各个屈服点的N-CVP。

配制例2

对グツドリツチ化学公司产的カ-ボボ-ル976（1.0g）加入水（100ml）作成水溶液后，用高速搅拌机（转速：10000rpm）搅拌30分钟。

其次，冻干该溶液，得（定量地）N-CVP。

以与上述同样的方法，使用市售的羧酸乙烯聚合物，由改变搅拌时间，得具各个屈服点的N-CVP。

2.粘度的测定

为说明配制例1的N-CVP的性质，调节0.2%水溶液至PH7.0后，用旋转粘度计的Rotovisco CV20型粘度计（HAAKE公司产）在25℃下作粘度的测定。为了比较，使用和光纯药工业（株）公司产的ハィビスワコ-105作为已有的有代表性的羧酸乙烯聚合物，在同样条件下作测试。

如图2所示，在ハィビスワコ-105的测试中，显示其具有约52dyn/cm²的高屈服强度（剪切速度为0时的剪切应力值），且其非牛顿粘性表示了剪切应力和剪切速度之间的曲线关系。

另一方面，如图3所示，在配制例1的N-CVP的测试中，可看到其屈服强度为0.02dyn/cm²的较小的值，在其剪切应力和剪切速度之间得到直线关系，由此说明N-CVP是牛顿粘性。又剪切速度为1.92（l/s）时的粘度值，在配制例1的N-CVP的测试中为6cp，与ハィビスワコ-105所测的4700cp相比显著地低。

如此，由将非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物变为牛顿粘性，可使作为非牛顿型羧酸乙烯聚合物的特性的高屈服强度降低，并可显著减小溶液粘度。

3.分子量的测定

在高分子的极限粘度（[η]）和分子量（M）之间存在如下式1所示的关系。

[式1][η]＝KM

（式中，K与α为经验常数）

于是，可用上式求得N-CVP的分子量。

首先，将配制例1的N-CVP溶于0.9%氯化钠水溶液中，使其浓度为0.08%（w/v）。

其次，用ウベロ-デ型粘度计测得此溶液的粘度（η₁）。同样也测得作为溶剂的0.9%氯化钠水溶液的粘度（η₂）。由这些值，求得比粘度η₃＝（η₁/η₂）-1，接着，用溶质浓度除于比粘度，所得值的还原粘度作为极限粘度，为了比较，对ハィビスワコ-105也作同样实验，求得极限粘度。

从上述求得的极限粘度和以葡聚糖求得的常数（K＝9.00×10^-4，α＝0.50，高分子化学13，20（1956））计算所得的分子量为：N-CVP11万8千，ハィビスワコ-105为160万。

由此结果，可以明白，按配制例1由剪切处理ハィビスワコ-105所得的N-CVP的分子量约为ハィビスワコ-105的14分之一。

4.滴眼剂的制造例

制造例1

处方1-1，在每100ml中，

カ-ボボ-ル976（グツドリツチ化学公司） 1.3g

萤光素钠 0.01g

氯化钠 0.9g

氢氧化钠适量

灭菌精制水适量

制造方法

将カ-ボボ-ル976溶于灭菌精制水后，用氢氧化钠调节PH至4.3。接着，使用プル-ブ型超声波照射装置（振荡频率＝20KH_z）作5分钟的超声波处理，由此作成牛顿粘性。最后，加入萤光素钠和氯化钠配制剂。用Rotovisco CV20型粘度计（HAAKE公司产）测25℃下，剪切速度为1.92（l/s）的条件下的粘度值为260cp。以下所示制剂的粘度皆以此条件测得。

与制造例1同样，得下述处方的滴眼剂。

处方1-2每100ml中（粘度20cp）

カ-ボボ-ル976（グツドリツチ化学公司） 0.1g

萤光素钠 0.01g

氯化钠 0.9g

氢氧化钠适量

灭菌精制水适量

处方1-3每100ml中（粘度400cp）

カ-ボボ-ル976（グツドリツチ化学公司） 2.0g

萤光素钠 0.01g

氯化钠 0.9g

氢氧化钠适量

灭菌精制水适量

制造例2

处方2-1每100ml中（粘度500cp）

ハィビスワコ-105（和光纯药工业（株）） 1.5g

磷羧倍他米松（磷酸ベタメタゾン） 0.1g

氯化钠 0.9g

对羟基甲苯酸乙酯 0.008g

对羟基甲苯酸丁酯 0.004g

氢氧化钠适量

灭菌精制水适量

制造方法

将ハィビスワコ-105溶于灭菌精制水中后，用高速搅拌机（转速：10000rpm，10分钟）作成牛顿型粘性。对此溶液加入磷酸倍他米松（磷酸ベタメタゾン），氯化钠，对羟基甲苯酸乙酯，对羟基甲苯酸丁酯后，加入氢氧化钠，调节PH至6.0。

制造例3

处方3-1每100ml中（粘度15cp）

N-CVP 1.0g

芘基8-羟基喹啉（ピレノギシン） 0.005g

氯化钠 0.9g

对羟基苯甲酸乙酯 0.008g

对羟基苯甲酸丁酯 0.004g

氢氧化钠适量

灭菌精制水适量

制造方法

将在配制例1中所得N-CVP溶于灭菌精制水中，加入芘基8-羟基喹啉（ピレノキシン）氯化钠，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丁酯后，加氢氧化钠，调节PH至6.0。

用以制造例3同样的方法，可制得下述处方的滴眼剂。

处方3-2每100ml中（粘度5cp）

N-CVP 0.2g

盐酸毛果碱 1.0g

氯化钠 0.6g

山梨酸 0.1g

磷酸氢钠适量

氢氧化钠适量

灭菌精制水适量

吸收实验

为阐明本发明的N-CVP的效果，用兔子作滴眼的药物吸收实验。

本发明制剂例子的处方1-1滴眼剂滴入兔子眼内后（1组5只）1、2、3、4、6及8小时后，以萤光光度计测兔眼房水内的萤光素浓度。作为对照，从制造例1的滴眼剂中除去羧酸乙烯聚合物作对照例。

各个时间中，房水内的萤光素浓度示于图4。又，从这新些求得的组织浓度曲线下的面积（AUC）示于表1。

表1

AUC(ng·hr/ml)

本发明制剂(处方1-1) 282.9±47.6

对照制剂 54.4±5.2

如从图4和表1所显见的，由掺合N-CVP的药物的吸收比不含N-CVP的对照制剂要优越5倍以上。

以结果表明，本发明的N-CVP具有优异的促进药物吸收的效果。

本发明的效果即在于，由使用根据本发明所制得的N-CVP，可以提供粘度低、药物吸收性好的滴眼剂。

图1所示为和光纯药工业公司所售各种羧酸乙烯聚合物的浓度，与粘度的关系（转载自和光纯药工业手册）。其中纵轴表示粘度（单位：cp），横轴表示浓度（单位：%）。

图2所示为用旋转粘度测得ハィビスワコ-105的0.2%水溶液（PH7.0）的剪切应力和剪切速度的结果。

纵轴表示剪切应力（单位：dyn/cm²），横轴表示剪切速度（l/s）。

图3所示为使用旋转粘度计，测定配制例1中所得的N-CVP的0.2%水溶液（PH7.0）的剪切应力与剪切速度的结果。

图4为将本发明制剂和对照制剂滴于兔眼后各个时间，兔眼房水中的萤光素浓度。纵轴表示房水中的萤光素浓度（ng/ml），横轴表示时间（hr）-■-表示本发明制剂所测结果，-□-表示对照制剂的测定结果。

Claims

1、一种显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物。

2、如权利要求1所述的羧酸乙烯聚合物，其特征在于，所述聚合物的屈服点在0.5dyn/cm²以下。

3、如权利要求2所述的羧酸乙烯聚合物，其特征在于，所述聚合物在剪切应力与剪切速度之间具大致的直线关系。

4、如权利要求3所述的羧酸乙烯聚合物，其特征在于，所述的聚合物的分子量在2万-50万。

5、一种显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的制造方法，其特征在于，在水溶液中，对显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物作剪切处理。

6、如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，以超声波照射装置进行剪切处理。

7、如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，以高压匀化器进行剪切处理。

8、如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，以高速搅拌机进行剪切处理。

9、一种含有显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的滴眼剂用基质。

10、如权利要求9所述的基质，其特征在于，其中，所述显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的含量为0.1-5%（w/v）。

11、如权利要求9所述的基质，其特征在于，所述基质粘度不到1000cp。

12、一种掺合显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物及药物、具有促进药物吸收效果的滴眼剂。

13、如权利要求12所述的滴眼剂，其特征在于，所述显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的掺用量为0.1-5%（w/v）。

14、如权利要求12所述的滴眼剂，其特征在于，所述溶液的粘度为不到1000cp。