CN108948265B - 一种具有光响应的纳米载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有光响应的纳米载体及其制备方法，属于新材料技术领域。一种具有光响应的纳米载体的制备方法，通过偶氮苯共聚物PAZO的合成、环糊精聚合物PCD的合成、将PAZO溶解于溶剂中，制备PAZO溶液，向其加入药物，同时配制PCD水溶液，将两种溶液按比例混合，混合后得光响应的纳米载体。本发明制备的用于药物传递的光响应纳米药物载体，具有可控的粒径和药物传递性能，具有较大的社会效益和经济效益。

Description

一种具有光响应的纳米载体及其制备方法
技术领域
本发明属于新材料技术领域，涉及光响应性纳米载体的制备及药物在水凝胶中的装载与释放，具体地说，涉及一种具有光响应的纳米载体及其制备方法。
背景技术
很多疾病的治疗通过药物完成。在此过程中，过低的药物浓度不能起到治疗作用；过高的药物浓度则会产生副作用，甚至会损害正常的组织器官。此外，治疗效果还取决于药物能否在患病部位保持足够的时间。为提高药物疗效，往往要增加药物浓度和给药次数，但过多的药物会损害正常的组织和器官。
有诸如水凝胶、纳米材料、纤维材料，薄膜等多种材料用于药物传递领域。其中，水凝胶是一种在水中溶胀的高分子网络结构，具有较好的生物相容性，吸水后柔软而富有弹性，不易造成组织损伤。然而亲水性的传统水凝胶缺乏与疏水性药物相互作用的配体，它对药物的装载与控释能力均有限。而纳米材料由于其大的比表面积、灵活的操作特性而备受青睐。然而纳米材料的灵活性也带来了其可控性差的缺点，载体的可控性同样也影响了药物的可控性，因此具有一定响应性的纳米材料正好克服了这个缺点。
而刺激响应的因素很多如pH响应、电响应、磁响应、酶响应、光响应等，这些因素也因此被广泛的用于制备功能化纳米载体材料的控制因素。偶氮苯构型的光致可逆转变有助于诱导光化学和光物理特性的多样性，反式构型的偶氮苯分子能够与一些具有环状空腔结构的大环主体形成主‐客体复合物，如α‐环糊精、β‐环糊精、柱芳烃等。
发明内容
在一定波长光源的激发下，偶氮苯从稳定的反式结构转变为顺式结构，尺寸发生变化，使得其不再与空腔结构相匹配，进而从主体化合物的空腔中滑出。这种相互作用有助于光响应性材料的设计。
为克服上述技术问题，本发明提供一种制备光响应的纳米载体材料及其制备方法，通过偶氮苯和环糊精的相互作用设计并制备具有光响应的特点的纳米药物载体，提供一种用于疾病治疗、控制药物释放的新型纳米载体材料。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种具有光响应的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PΑZO的合成
以双键修饰的偶氮苯衍生物和双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物为原料，加入甲甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和N‐乙烯基吡咯烷酮(NVP)作为链稀释剂，通过自由基聚合得到可功能化高分子光开关。
步骤(2)环糊精聚合物PCD的合成
通过环氧氯丙烯对环糊精进行交联，制备环糊精聚合物
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
将PΑZO溶解于溶剂中，制备PΑZO溶液，向其加入药物，同时配制PCD水溶液，将两种溶液按比例混合，混合后得光响应的纳米载体。
进一步的技术方案，所述的步骤(2)，其具体合成方法如下：
称取10g的环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烯，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物。
所述的环糊精为α‐环糊精、β‐环糊精中一种，优选为β‐环糊精。
进一步的技术方案，所述的步骤(3)中，
所述的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(DMF)；
所述的PΑZO的浓度为0.01‐1mM；
所述的药物为喜树碱(CPT)、阿霉素(DOX)、酞菁锌；
所述的药物浓度为0.1mg/ml～饱和浓度；
所述的PCD的浓度为0.01‐1mM；
所述的PΑZO：PCD溶液的体积比为1:1‐1:10；
进一步的技术方案，所述的步骤(3)中，
所述的溶剂为二甲基亚砜；
所述的PΑZO的浓度为0.1‐0.5mM，优选为0.1‐0.2mM；
所述的药物为喜树碱、阿霉素，优选为喜树碱；
所述的药物浓度为0.5mg/ml～饱和浓度，优选为1mg/ml；
所述的PCD的浓度为0.02‐0.2mM，优选为0.05‐0.1mM；
所述的PΑZO：PCD溶液的体积比为1:2‐1:5，优选为1:4‐1:5。
进一步的技术方案，所述的步骤(1)中自由基聚合采用溶液聚合，其具体方法为：
将双键修饰的偶氮苯衍生物(PΑZO)、双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物(NAS)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和N‐乙烯基吡咯烷酮(NVP)这四种单体加入含溶剂的反应体系中，通氮气除去氧气，混合均匀后加入引发剂，在温度50‐90℃下密封进行反应，反应时间为5‐48h反应结束后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥，得偶氮苯共聚物；其中，单体总浓度为0.05‐2M；以单体的总份数为100计，双键修饰的偶氮苯衍生物2‐25份、双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物5‐25份、甲基丙烯酸羟乙酯20‐55份、N‐乙烯基吡咯烷酮20‐50份；所述的引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁氰中一种；引发剂的摩尔数为单体的总摩尔数的为1‐10％。
进一步的技术方案，所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃重一种，优选为二氧六环；
所述的单体总浓度为0.1‐1M，优选为0.1‐0.5M；
以单体的总份数为100计，双键修饰的偶氮苯衍生物5‐20份、双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物10‐20份、甲基丙烯酸羟乙酯30‐50份、N‐乙烯基吡咯烷酮10‐40份；
优选地，以单体的总份数为100计，双键修饰的偶氮苯衍生物15‐17份、双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物15‐17份、甲基丙烯酸羟乙酯40‐45份、N‐乙烯基吡咯烷酮20‐30份；
所述的引发剂为过氧化苯甲酰；
所述的引发剂的摩尔数为单体的总摩尔数的2‐5％，优选为5％；
所述的反应温度为60‐80℃，优选为70℃；
所述的反应时间为10‐24h，优选为16‐24h；
所述的冷冻干燥条件为‐50℃，7‐8Pa。
进一步的技术方案，所述的步骤(1)中，双键修饰的偶氮苯衍生物(PΑZO)是通过以下步骤制备：
将含活性氢取代基的偶氮苯在干燥的环境中溶于无水非极性油相溶剂中，偶氮苯的浓度为0.1‐10M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，滴加速度为1‐15mL/h，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.5:1‐1:1，反应时间为2‐12h，反应结束后向体系中加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰偶氮苯衍生物(PΑZO)；
双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物(NAS)是通过以下步骤制备：
将N‐羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于无水非极性油相溶剂中，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，滴加速度为1‐15mL/h，丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5:1‐1:1，反应时间为2‐12h，反应结束后体系中加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物(NAS)。
进一步的技术方案，所述的双键修饰的偶氮苯衍生物的制备方法中，
所述的含活性氢取代基的偶氮苯是对氨基偶氮苯、对羟基偶氮苯、对羧基偶氮苯中一种；
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种；
所述的偶氮苯的浓度为0.5‐3M；
所述的丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.2:1‐1:1；
所述的滴加速度为2‐10mL/h；
所述的反应时间为4‐8h；
所述的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物的制备方法中：
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中一种；
所述的N‐羟基琥珀酰亚胺的浓度为0.1‐10M；
所述的丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1‐1:1；
所述的滴加速度为2‐10mL/h；
所述的反应时间为4‐8h。
进一步的技术方案，所述的双键修饰的偶氮苯衍生物的制备方法中，
所述的含活性氢取代基的偶氮苯是对氨基偶氮苯、对羟基偶氮苯中一种，优选为对氨基偶氮苯；
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷中一种，优选为二氯甲烷；
所述的偶氮苯的浓度为1‐2M；
所述的丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.1:1；
所述的滴加速度为5mL/h；
所述的反应时间为4‐6h；
所述的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物的制备方法中：
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷中一种，优选为二氯甲烷；
所述的N‐羟基琥珀酰亚胺的浓度为0.5‐3M，优选为1‐2M；
所述的丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.1:1；
所述的滴加速度为5mL/h；
所述的反应时间为4‐6h。
有益效果
与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
本发明制备的用于药物传递的光响应纳米药物载体，具有可控的粒径和药物传递性能，具有较大的社会效益和经济效益。
附图说明
图1为实施例1的纳米药物载体异构化过程(a)光照下的响应(b)撤去光源后的回复。
图2为实施例1的纳米药物载体透射电子显微镜(TEM)图。
图3为实施例1的纳米药物载体在紫外光激发后动态光散射粒径变化图。
图4为实施例1的纳米药物载体装载喜树碱后释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做作一步详细的说明。
实施例1
一种具有光响应的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PΑZO的合成
将一定量的对氨基偶氮苯在干燥的环境中溶于二氯甲烷中，浓度为1.3M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.1:1，滴加速度为5mL/h，反应6h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的偶氮苯衍生物。
将一定量的N‐羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于二氯甲烷中，浓度为1.3M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.1:1，滴加速度为5mL/h，反应6h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物。
将一定量的单体加入含二氧六环的反应体系中使最终单体的总浓度为0.25M，其中PΑZO为16.7份，NΑS为16.6份，HEMΑ为41.7份，NVP为25.0份，通氮气以除去氧气，单体混合均匀后加入引发剂BPO，其摩尔数为单体的总摩尔数的5％；反应在70℃下密封进行24h后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥(‐50℃，7‐8Pα)，得偶氮苯共聚物(PΑZO)。
步骤(2)环糊精聚合物Pβ-CD的合成
称取10g的β‐环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烯，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物Pβ-CD。
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
用DMSO溶解PΑZO配制0.16mM的PΑZO溶液，加入喜树碱(CPT)，使其最终药物浓度1mg/ml；同时配制0.08mM的Pβ-CD水溶液；两者按PΑZO：Pβ‐CD为1:5混合，混合后得光响应的纳米载体。
实施例2
一种具有光响应的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PΑZO的合成
将一定量的对羟基偶氮苯在干燥的环境中溶于三氯甲烷中，浓度为0.1M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.5:1，滴加速度为15mL/h，反应12h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的偶氮苯衍生物。
将一定量的N‐羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于三氯甲烷中，浓度为0.1M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5:1，滴加速度为15mL/h，反应12h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物。
将一定量的单体加入含二氧六环的反应体系中使最终单体的总浓度为0.05M，其中PΑZO为2份，NAS为5份，HEMA为43份，NVP为50份，通氮气以除去氧气，单体混合均匀后加入引发剂AIBN，其摩尔数为单体的总摩尔数的1％；反应在80℃下密封进行10h后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥(‐50℃，7‐8Pa)，得偶氮苯共聚物。
步骤(2)环糊精聚合物Pα‐CD的合成
称取10g的α‐环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烯，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物PPα‐CD。
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
用DMF溶解PΑZO配制0.1mM的PΑZO溶液，加入喜树碱(CPT)，使其最终药物浓度1mg/ml；同时配制0.05mM的Pα‐CD水溶液；两者按PΑZO：Pα‐CD为1:2混合，混合后得光响应的纳米载体。
实施例3
一种具有光响应的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PΑZO的合成
将一定量的对羧基偶氮苯在干燥的环境中溶于四氢呋喃中，浓度为10M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.2:1，滴加速度为10mL/h，反应2h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的偶氮苯衍生物。
将一定量的N‐羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于四氢呋喃中，浓度为10M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1，滴加速度为10mL/h，反应2h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物。
将一定量的单体加入含二氧六环的反应体系中使最终单体的总浓度为0.25M，其中PΑZO为5份，NAS为5份，HEMA为50份，NVP为40份，通氮气以除去氧气，单体混合均匀后加入引发剂BPO，其摩尔数为单体的总摩尔数的10％；反应在70℃下密封进行16h后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥(‐50℃，7‐8Pa)，得偶氮苯共聚物。
步骤(2)环糊精聚合物Pβ-CD的合成
称取10g的β‐环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烯，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物Pβ-CD。
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
用DMSO溶解PΑZO配制0.2mM的PΑZO溶液，加入阿霉素(DOX)，使其最终药物浓度0.5mg/ml；同时配制0.1mM的Pβ-CD水溶液；两者按PΑZO：Pβ‐CD为1:1混合，混合后得光响应的纳米载体。
实施例4
一种具有光响应的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PΑZO的合成
将一定量的对氨基偶氮苯在干燥的环境中溶于二氯甲烷中，浓度为5M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1:1，滴加速度为1mL/h，反应8h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的偶氮苯衍生物。
将一定量的N‐羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于二氯甲烷中，浓度为5M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1，滴加速度为1mL/h，反应8h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物。
将一定量的单体加入含二氧六环的反应体系中使最终单体的总浓度为0.1M，其中PΑZO为25份，NAS为25份，HEMA为30份，NVP为20份，通氮气以除去氧气，单体混合均匀后加入引发剂BPO，其摩尔数为单体的总摩尔数的2％；反应在60℃下密封进行24h后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥(‐50℃，7‐8Pa)，得偶氮苯共聚物。
步骤(2)环糊精聚合物Pβ-CD的合成
称取10g的β‐环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烯，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物Pβ-CD。
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
用DMSO溶解PΑZO配制0.5mM的PΑZO溶液，加入酞菁锌，使其最终药物浓度为酞菁锌的饱和溶液，离心除去未溶解的酞菁锌；同时配制0.5mM的Pβ-CD水溶液；两者按PΑZO：Pβ‐CD为1:10混合，混合后得光响应的纳米载体。
实施例5
一种具有光响应的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PΑZO的合成
将一定量的对氨基偶氮苯在干燥的环境中溶于二氯甲烷中，浓度为3M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.1:1，滴加速度为6mL/h，反应4h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的偶氮苯衍生物。
将一定量的N‐羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于二氯甲烷中，浓度为3M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，丙烯酰氯：N‐羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.1:1，滴加速度为6mL/h，反应4h后加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰的琥珀酰亚胺衍生物。
将一定量的单体加入含二氧六环的反应体系中使最终单体的总浓度为0.5M，其中PΑZO为16.7份，NAS为16.6份，HEMA为41.7份，NVP为25.0份，通氮气以除去氧气，单体混合均匀后加入引发剂BPO，其摩尔数为单体的总摩尔数的10％；反应在80℃下密封进行24h后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥(‐50℃，7‐8Pa)，得偶氮苯共聚物。
步骤(2)环糊精聚合物Pα‐CD的合成
称取10g的α‐环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烯，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物Pα‐CD。
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
用DMSO溶解PΑZO配制1mM的PΑZO溶液，加入喜树碱(CPT)，使其最终药物浓度为CPT的饱和溶液，离心除去未溶解的CPT；同时配制1mM的Pα‐CD水溶液；两者按PΑZO：Pα‐CD为1:4混合，混合后得光响应的纳米载体。
实验方法
对实施例1的产物进行如下实验：
1、纳米药物载体的光响应性
(1)用365nm紫外光(20W)对纳米药物载体水溶液进行照射，并用紫外‐分光光度计(安捷伦，Cary 50)对纳米聚集体在水中的顺反异构化过程进行跟踪。
(2)用365nm紫外光(20W)对纳米药物载体水溶液进行照射，并用动态光散射纳米粒度仪(Malvern，Zeta Sizer ZS)对其粒度变化进行跟踪，观察紫外光对纳米聚集体自组装尺寸的影响。
实验结果如图1所示，图1为纳米药物载体异构化过程(a)光照下的响应(b)撤去光源后的回复。从图中可以看出，纳米药物载体在水中仍然存在350nm处的吸收峰，并且其吸光度随UV光的不断照射而减弱并向320nm处迁移(图1a)，判断为UV光诱导偶氮苯发生反式‐顺式转变时，n‐p*跃迁产生。撤去UV光后，在可见光条件下，320nm处的峰逐渐升高并向350nm处迁移(图1b)。
2、纳米药物载体粒度表征
用动态光散射纳米粒度仪(Malvern，Zeta Sizer ZS)对纳米药物载体在水中的粒度进行表征。
实验结果如图3所示，纳米药物载体在紫外光激发后动态光散射粒径变化图。可见80-120nm左右分散均匀的球状物质。
3、纳米药物载体形貌表征
用荷兰Philips公司的透射电子显微镜(Tecnai 12)对所制备的纳米药物载体进行形貌观察，并分析紫外光对其形貌的影响。
实验结果如图2所示，图2为纳米药物载体透射电子显微镜(TEM)图。对纳米药物载体粒度进行动态跟踪测试发现，UV光照5分钟后，纳米药物载体的有效直径明显减小，撤去UV光源后，尺寸随时间逐渐恢复。粒径减小可能是由于UV光诱导ΑZO分子向顺式转变后，偶氮苯p‐p堆积遭到破坏，结构变得松散，在亲水性PCD的挤压下，使得尺寸出现减小。表明PΑZO与PCD结合后，在水溶液中仍然存在光响应性，可通过紫外光控制微球的尺寸。
4、纳米药物载体传递性能研究
将纳米药物载体悬浮液装入透析袋中，在20ml磷酸盐缓冲液(PBS)中进行药物释放。分别研究无刺激因素、UV光刺激条件下的药物释放情况。每隔一定时间后取2ml释放液，用紫外‐可见分光光度计(安捷伦，Cary 50)测试吸光度，并对照喜树碱标准曲线y＝63.662x‐0.0182，R2＝0.9992，(式中，y为吸光度，x为质量浓度mg/ml)计算其释放量。取样时间分别为0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、38h。
实验结果如图4所示，图4为纳米药物载体装载喜树碱后释放曲线。喜树碱正常释放38小时后，释放率可达70.47％，在UV光的诱导下，38小时释放率仅为49.98％，差异性显著。UV光显著降低了药物的释放率，实现了药物的可控缓释，可期用于生物体内长期治疗。

Claims (10)

1.一种具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤(1)偶氮苯共聚物PAZO的合成
以双键修饰的偶氮苯和双键修饰的琥珀酰亚胺为原料，加入甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮作为链稀释剂，通过自由基聚合得到可功能化高分子光开关步骤(2)环糊精聚合物PCD的合成
通过环氧氯丙烷对环糊精进行交联，制备环糊精聚合物
步骤(3)光响应的纳米载体的制备
将PAZO溶解于溶剂中，制备PAZO溶液，向其加入药物，同时配制PCD水溶液，将两种溶液按比例混合，混合后得光响应的纳米载体。
2.根据权利要求1所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)，其具体合成方法如下：
称取10g的环糊精和量取16ml33％的NaOH放入烧杯,50℃下加热30min充分溶解，加入200mlDMSO；冷却至30℃，快速加入6.89ml的环氧氯丙烷，搅拌反应3小时；透析除去未反应的小分子后冷冻干燥，得到环糊精聚合物；
所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精中一种。
3.根据权利要求1所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中，
所述的溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃；
所述的PAZO的浓度为0.01-1mM；
所述的药物为喜树碱、阿霉素、酞菁锌；
所述的药物浓度为0.1mg/ml～饱和浓度；
所述的PCD的浓度为0.01-1mM；
所述的PAZO：PCD溶液的体积比为1:1-1:10。
4.根据权利要求3所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中，
所述的溶剂为二甲基亚砜；
所述的PAZO的浓度为0.1-0.5mM；
所述的药物为喜树碱、阿霉素；
所述的药物浓度为0.5mg/ml～饱和浓度；
所述的PCD的浓度为0.02-0.2mM；
所述的PAZO：PCD溶液的体积比为1:2-1:5。
5.根据权利要求1所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中自由基聚合采用溶液聚合，其具体方法为：
将双键修饰的偶氮苯、双键修饰的琥珀酰亚胺、甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮这四种单体加入含溶剂的反应体系中，通氮气除去氧气，混合均匀后加入引发剂，在温度50-90℃下密封进行反应，反应时间为5-48h反应结束后，聚合物用乙醚沉淀，所得沉淀过滤后冷冻干燥，得偶氮苯共聚物；其中，单体总浓度为0.05-2M；以单体的总份数为100计，双键修饰的偶氮苯2-25份、双键修饰的琥珀酰亚胺5-25份、甲基丙烯酸羟乙酯20-55份、N-乙烯基吡咯烷酮20-50份；所述的引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁氰中一种；引发剂的摩尔数为单体的总摩尔数的1-10％。
6.根据权利要求5所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃重一种；
所述的单体总浓度为0.1-1M；
以单体的总份数为100计，双键修饰的偶氮苯5-20份、双键修饰的琥珀酰亚胺10-20份、甲基丙烯酸羟乙酯30-50份、N-乙烯基吡咯烷酮10-40份；
所述的引发剂为过氧化苯甲酰；
所述的引发剂的摩尔数为单体的总摩尔数的2-5％；
所述的反应温度为60-80℃；
所述的反应时间为10-24h；
所述的冷冻干燥条件为-50℃，7-8Pa。
7.根据权利要求1所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，双键修饰的偶氮苯是通过以下步骤制备：
将含活性氢取代基的偶氮苯在干燥的环境中溶于无水非极性油相溶剂中，偶氮苯的浓度为0.1-10M，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，滴加速度为1-15mL/h，丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.5:1-1:1，反应时间为2-12h，反应结束后向体系中加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰偶氮苯；
双键修饰的琥珀酰亚胺是通过以下步骤制备：
将N-羟基琥珀酰亚胺在干燥的环境中溶于无水非极性油相溶剂中，在冰浴条件下向体系中滴加丙烯酰氯，滴加速度为1-15mL/h，丙烯酰氯：N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5:1-1:1，反应时间为2-12h，反应结束后体系中加入过量的乙二胺，用饱和食盐水清洗数次除去未反应的酰氯和乙二胺，用乙酸乙酯萃取产物，减压蒸馏后真空干燥得到纯净的双键修饰琥珀酰亚胺。
8.根据权利要求7所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：所述的双键修饰的偶氮苯的制备方法中，
所述的含活性氢取代基的偶氮苯是对氨基偶氮苯、对羟基偶氮苯、对羧基偶氮苯中一种；
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种；
所述的偶氮苯的浓度为0.5-3M；
所述的丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.2:1-1:1；
所述的滴加速度为2-10mL/h；
所述的反应时间为4-8h；
所述的双键修饰的琥珀酰亚胺的制备方法中：
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中一种；
所述的N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为0.1-10M；
所述的丙烯酰氯：N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1-1:1；
所述的滴加速度为2-10mL/h；
所述的反应时间为4-8h。
9.根据权利要求8所述的具有光响应的纳米载体的制备方法，其特征在于：
所述的双键修饰的偶氮苯的制备方法中，
所述的含活性氢取代基的偶氮苯是对氨基偶氮苯、对羟基偶氮苯中一种；
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷中一种；
所述的偶氮苯的浓度为1-2M；
所述的丙烯酰氯：偶氮苯的摩尔比为1.1:1；
所述的滴加速度为5mL/h；
所述的反应时间为4-6h；
所述的双键修饰的琥珀酰亚胺的制备方法中：
所述的无水非极性油相溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷中一种；
所述的N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为0.5-3M；
所述的丙烯酰氯：N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.1:1；
所述的滴加速度为5mL/h；
所述的反应时间为4-6h。
10.根据权利要求1-9任一项制备方法所制备的具有光响应的纳米载体。
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