CN108939081A - 含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、达沙替尼(dasatinib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且二甲双胍与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。体外抑菌试验发现，本发明所述二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的组合在(0.01～100):1的摩尔比内可对粪拟杆菌等多种细菌产生协同的抑菌作用(产生30％抑制产时的相互作用指数CI<1)。

Description

含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物。
背景技术
感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。
2001年首个蛋白激酶抑制剂伊马替尼上市用于白血病的治疗，从而拉开的肿瘤靶向治疗的序幕。至2018年10月，FDA已经批准了十余种蛋白激酶抑制剂用于多种癌症的治疗。近年来，伊马替尼等蛋白激酶抑制剂在感染性疾病中的应用越来越受关注，比如SarahA.Stanley等人报道称，伊马替尼能通过阻断分支杆菌进入大鼠巨噬细胞的过程而抑制大鼠模型内的结核杆菌的复制。现有技术中没有其他蛋白激酶抑制剂对感染性疾病治疗效果的数据。本发明人在前期研究中，测定了多种蛋白激酶抑制剂对各种细菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未达IC50。
二甲双胍(药用盐酸盐)作为降糖药的应用已有数十年的历史，也是目前2型糖尿病治疗的经典与标准药物。近年来，二甲双胍的抗菌活性越来越受关注，然而技术中暂无蛋白激酶抑制剂与二甲双胍联合用药产生协同抗菌作用的技术启示
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物，该组合物具有协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、达沙替尼(dasatinib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且二甲双胍与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
优选的，本发明所述的二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是甲磺酸伊马替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是吉非替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸厄洛替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是苹果酸舒尼替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是对甲苯磺酸索拉非尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是达沙替尼一水合物。
本发明进一步提供了含有如前所述组合物的口服固体制剂，其剂型是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。
优选的，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂，其中，本发明所述的稀释剂优选是预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂优选是硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将二甲双胍、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的颗粒剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将二甲双胍或其药学上可接受的盐、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的胶囊剂。
本发明所述的片剂的制备方法为将二甲双胍或其药学上可接受的盐、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的片剂。
本发明所述的口服固体制剂中的蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
体外抑菌试验发现，本发明所述盐酸二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的组合在(0.01～100):1的摩尔比内可对嗜酸乳杆菌、摩氏摩根菌、微小消化链球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、弗氏志贺菌、沃氏葡萄球菌、肺炎链球菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌、鲁氏不动杆菌、粪拟杆菌、大肠弯曲杆菌、白假丝酵母、戴氏西地西菌、浅黄金色单胞菌、产气荚膜梭菌、溃疡棒杆菌、粪肠球菌、阴道加德纳氏菌中的多种细菌产生协同的抑菌作用(产生30％抑制率时的相互作用指数CI<1)。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完事的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1盐酸二甲双胍与蛋白激酶激酶抑制剂组合的抑菌作用
采用滤纸片法分别测定盐酸二甲双胍、蛋白激酶抑制剂以及盐酸二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的组合体系对多种细菌的抑菌活性。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×105/mL，制备方法：将供试菌种在斜面试管培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从斜面上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种质量浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。
用抑制率(IR)对药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生30％抑制时盐酸二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的浓度，分别为IC30(A)与IC30(B)值。对于联合用药，则用抑制率(IR)对联合用药中盐酸二甲双胍的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出30％抑制时组合体系内的盐酸二甲双胍浓度，即IC30(mixA)，再根据组合体系中盐酸二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的摩尔比，推算出30％抑制时组合体系内蛋白激酶抑制剂的浓度，即IC30(mixB)。
根据下式计算盐酸二甲双胍与蛋白激酶酶抑制剂组合抑制各种细菌的相互作用指数CI。
当CI<1时，表示协同作用，而且CI越小代表协同作用越强。结果如表1所示。
表1
从表1可以看出，虽然盐酸二甲双胍与本发明所述的蛋白激酶抑制剂分别单独用药时对各细菌的最大抑制率均未过50％，但以不同的摩尔比组合可大大提高最高抑制率，而且在部分摩尔比范围能在30％抑制率时产生协同的抑制作用。
在30％抑制效应下，盐酸二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的组合体系对各种细菌产生协同抑菌作用的摩尔比如下表2所示
表2
实施例1包含盐酸二甲双胍与甲磺酸伊马替尼(摩尔比为0.01:1)的胶囊剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、甲磺酸伊马替尼、山梨醇与硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例2包含盐酸二甲双胍与吉非替尼(摩尔比为0.5:1)的片剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、吉非替尼、微晶纤维素、硬脂酸镁，充分混合，压片。
实施例3包含盐酸二甲双胍与盐酸厄洛替尼(摩尔比为1：1)的颗粒剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例4包含盐酸二甲双胍与苹果酸舒尼替尼(摩尔比为50:1)的胶囊剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、苹果酸舒尼替尼、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例5包含盐酸二甲双胍与对甲苯磺酸索拉非尼(摩尔比为100:1)的片剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、甲苯磺酸索拉非尼、甘露醇、月桂醇硫酸钠，充分混合，压片。
实施例6包含盐酸二甲双胍与拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(摩尔比为0.01:1)的颗粒剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例7包含盐酸二甲双胍与达沙替尼一水合物(摩尔比为100:1)的胶囊剂的制备
制备方法
取处方量的盐酸二甲双胍、达沙替尼一水合物、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。

Claims (10)

1.一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、达沙替尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且二甲双胍与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是甲磺酸伊马替尼。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是吉非替尼。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸厄洛替尼。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是苹果酸舒尼替尼。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是对甲苯磺酸索拉非尼。
8.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物。
9.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是达沙替尼一水合物。
10.含有根据权利要求1～9任意一项的组合物的制剂，其特征在于，其剂型是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。
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