CN108938663B - 1，2-二羧酸单酰胺聚合物作为化疗的增效剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚合物作为化疗药物的增效剂的用途。所述的聚合物为含有1，2‑二羧酸单酰胺结构的聚合物，当所述的聚合物和化疗药物与癌细胞在模拟肿瘤组织的微酸性环境下共培育后，其癌细胞的存活率比在相同条件下但没有聚合物的培育后癌细胞的存活率低；当所述的聚合物和化疗药物一起注射于荷瘤动物体内后，其抑制肿瘤生长的效果优于单独注射相同剂量的化疗药的抑制肿瘤生长的效果。

Description

1，2-二羧酸单酰胺聚合物作为化疗的增效剂
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物增效剂领域，具体是一种利用可电荷转换的带有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物增加肿瘤细胞对化疗药物的摄入量，实现抗肿瘤效果的增强和克服肿瘤细胞的耐药性。
背景技术
化学药物疗法(化疗)是通过使用化学药物杀灭癌细胞从而达到治疗目的。作为目前治疗癌症最有效的手段之一，化疗不仅是一种缓解癌症的姑息性疗法或作为手术、放射疗法的辅助方法，更可将一些对化疗药物敏感的癌症如白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌等恶性肿瘤治愈。但是，化疗药物通常毒性大、副作用强，在杀灭癌细胞的同时也会对正常组织细胞产生损害，产生骨髓抑制、胃肠道毒性、皮肤毒性、过敏等不良反应，某些抗癌药物还会引起神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏、泌尿系统等的不良反应。传统的给药方式主要是口服和注射，药物在体内分布无选择性，肿瘤部位药物浓度低，药效低，而提高进药量会增加药物的副作用，增加毒性。此外，据报道在化疗中，超过90％的患者会对化疗药物产生内在性或获得性耐药(Baguley B C.Multidrug resistance in cancer.2010：1-14)，经研究表明对某些化疗药物产生耐药性的癌细胞，对其他结构和作用机制不同的抗癌药物也会产生耐药性，这种多药耐药性成为导致临床化疗失败的主要原因(Vtorushin S V，et al.Thephenomenon of multi-drug resistance in the treatment of malignant tumors，ExpOncol，2014，36(3)： 144-156)。
纳米药物载体系统通过将抗癌药物与纳米级材料相结合，经过靶向投递和逆转多药耐药性实现了对癌症的特异性治疗。纳米药物载体的粒径通常在几纳米到几百纳米之间，具有粒径小、比表面积效应强、分散度高等优点。正常组织血管壁间隙紧密，结构完整，而实体瘤组织中血管丰富，血管壁的间隙较大，结构的完整性差，造成肿瘤组织的血管比正常血管对大分子物质的通透性高，加之肿瘤组织淋巴回流缺失，使大分子和药物在特定部位的接触时间和接触面积增加，这种纳米粒子在肿瘤组织中的高渗性和滞留性称为高通透性和滞留(EPR) 效应(Maeda H，Nakamura H，Fang J.The EPR effect formacromolecular drug delivery to solid tumors：Improvement of tumor uptake，lowering of systemic toxicity，and distinct tumor imaging in vivo，Advanceddrug delivery reviews，2013，65(1)：71-79)。基于EPR效应，纳米粒子可以选择性地分布在肿瘤部位，加强了生物体对药物的摄入和利用度。
基于纳米药物载体系统有诸多优势，因此激发了科研工作者的广泛兴趣。近十年来围绕纳米药物载体系统进行了大量的研究，发表了诸多科学论文，然而基于纳米载体载药系统进入临床应用的纳米药物屈指可数，而且即使已得到临床应用的几个纳米药物，与传统化疗药物相比，只是副作用略有降低，药效并没有显著增加。究其原因，一是因为这一体系的药物投递效率过低，到达肿瘤部位的药量不足给药量的1％(Wilhelm S，etal.Analysis of nanoparticle delivery to tumours，Nature Reviews Materials，2016，1：16014)。造成药物投到效率低的原因主要由下面的因素中的任何一个因素甚至多个因素引起：(1)载体的载药量低；(2)纳米粒子短的血液循环时间；(3)所负载的药物在血液中的提前释放；(4) 进入肿瘤组织或癌细胞后所载药物不能快速、完全释放。二是因为纳米粒子在肿瘤部位的低渗透性，肿瘤组织存在致密的细胞外基质和由淋巴引流缺失引起的瘤内高渗透压，导致肿瘤组织间隙的流体压力通常是正常组织的10-40倍，从而产生梯度差和非均质流动影响大分子药物载体粒子的分布和渗透(Swartz M A，Lund A W.Lymphaticand interstitial flow in the tumour microenvironment：linking mechanobiologywith immunity，Nature Reviews Cancer，2012，12(3)：210-219)，因此通过血液循环到达肿瘤部位的纳米粒子很难深入到肿瘤组织深处杀灭肿瘤细胞。研究证明，相比于大粒径的纳米粒子只能渗透到血管周围的肿瘤组织，小粒径的纳米粒子能更加深入到肿瘤内部发挥作用(Albanese A，et al. Tumour-on-a-chip provides an optical window intonanoparticle tissue transport， Nature communications，2013，4)，其中粒径小于12nm的粒子具有良好的渗透效果(Chauhan V P.et al.Normalization of tumour bloodvessels improves the delivery of nanomedicines in a size-dependent manner，Nature nanotechnology，2012，7(6)： 383-388)。
纳米粒子的表面性质影响着其在体内循环分布和与细胞的相互作用。表面带正电或表面疏水的纳米粒子可以与带负电的肿瘤细胞膜产生较强的相互作用，增强了细胞的内吞作用，然而带正电的纳米粒子在体内也会与血浆蛋白和吞噬细胞膜发生相互作用发生蛋白吸附以及被吞噬细胞清除，从而降低其在体内的停留时间，同时正电的纳米粒子具有细胞毒性，对正常组织产生影响。表面带负电的纳米粒子显著提高了其在体内的循环时间，但是与肿瘤细胞的相互作用也随之减弱，细胞的内吞作用下降，影响药物的治疗效果。为解决上述的矛盾，研究了表面电荷可以转变的纳米粒子体系，其特点是在血液循环中粒子表面带有负电荷，具有良好的体内循环特性，而在肿瘤部位中纳米粒子表面变为正电，与细胞膜发生较强的相互作用，增加细胞内吞作用，使载药的载体更多地进入肿瘤细胞，增强细胞内的药物浓度。例如利用带有取代丁烯二酸单酰胺结构或取代丁二酸单酰胺结构的纳米粒子载药系统，当纳米载体通过EPR效应聚集于肿瘤部位时，由于肿瘤的微酸性环境使酰胺键水解而暴露出氨基，使纳米粒子带正电荷而易于进入癌细胞内，进而释放出所负载的药物(Zhou Z，et al.Linear polyethyleneimine-based charge-reversal nanoparticlesfor nuclear-targeted drug delivery.Journal of Materials Chemistry，2011，21(47)：19114-19123；Tang S，et al. Dual pH-sensitive micelles with charge-switchfor controlling cellular uptake and drug release to treat metastatic breastcancer.Biomaterials，2017，114：44-53；Zhou Z，et al.Molecularly precisedendrimer-drug conjugates with tunable drug release for cancertherapy.Angew.Chem.Int.Ed.2014，53，10949-10955)。但这些系统仍然不能克服纳米粒子载药系统固有的缺点。
另一促进化疗药进入癌细胞的报道是，将肿瘤渗透肽iRGD与抗癌药物通过物理混合给药的方式有效地提高了抗癌效果，在体外细胞实验和动物实验中对肿瘤细胞的抑制作用高于键合与负载抗癌药物的纳米粒子载体，同时由于可以降低抗癌药物的使用剂量，所以能进一步减小抗癌药物的副作用(Sugahara K N，et al.Coadministration of atumor-penetrating peptide enhances the efficacy of cancer drugs.Science，2010，328(5981)：1031-1035)。这一方式利用肿瘤穿透肽的作用促进了细胞对肿瘤药物的摄入，因此具有潜在的研究价值。但是，多肽在体内极易被降解，这一缺点限制了这一方法的实际应用价值。为了克服这一缺点，采用纳米金刚石和纳米铂作为化疗药进入细胞的促进剂(Ghoneum A，et al.Nano-hole induction by nanodiamond and nanoplatinum liquid，DPV576，reverses multidrug resistance in human myeloid leukemia(HL60/AR).International Journal of Nanomedicine 2013，8，2567-2573)。但这种促进化疗药进入细胞的促进剂需浓度很高时才起作用，因此实际应用价值不大。
发明内容
文献报道，带正电荷的聚合物和纳米粒子具有很强的使细胞膜的通透性增加的性能 (Leroueil P R，et al.Nanoparticle interaction with biological membranes：Does nanotechnology present a janus face？Acc.Chem.Res.2007，40，335-342)，本发明正是利用带正电荷的聚合物或纳米粒子使癌细胞膜的通透性增加，使化疗药更多地进入癌细胞。但不是像文献中那样将化疗药负载于载体中，而是通过化疗药和化疗促进剂混合给药来促进化疗药进入癌细胞，这样就克服了前述的纳米载药系统固有的缺点。但带正电荷的聚合物和纳米粒子具有很高的毒性，在体内也易被清除。本发明的策略是，采用含有伯胺基或仲胺基的聚合物或纳米粒子与取代的丁烯二酸或取代的丁二酸形成单酰胺结构，所形成的酰胺键在正常生理环境下(pH 7.4)较稳定，即带有此类酰胺键的聚合物或纳米粒子在正常生理环境下带负电荷，因此具有低毒性和长的血液循环时间。此类聚合物或纳米粒子进入肿瘤组织后，由于肿瘤组织的微酸性环境使酰胺键水解而使聚合物或纳米粒子释放出胺基，使其带正电荷，进而促进共同给药的化疗药更多地进入癌细胞，即是传统化疗的增效剂。
本发明所采用的具有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物可以通过带有伯胺基和(或)仲胺基的聚合物或纳米粒子与1，2-二羧酸的酸酐的反应而得到，也可以用其他方法形成单酰胺。以带有伯胺基的聚合物或纳米粒子与2，3-二甲基马来酸酐反应为例示意结构如下：
Figure BSA0000145378450000041
带有胺基的聚合物可选择但不限于：(1)线型聚合物，如聚烯丙基胺、聚乙烯胺(poly(vinyl amine))、线性聚乙烯亚胺(也称作聚乙撑亚胺)、线型聚赖氨酸和线型聚精氨酸等；(2)支化聚合物，如支化聚乙烯亚胺和由低分子量支化聚乙烯亚胺经过交联得到的高分子量的支化聚乙烯亚胺等。当交联得到的高分子量的支化聚乙烯亚胺中含有可生物降解的基团如二硫键或酯基时，在体内降解后的毒性大大降低，且更易排出体外。例如含有二硫键的由交联得到的高分子量的支化聚乙烯亚胺可以由如下所示的反应式进行制备：
Figure BSA0000145378450000042
(3)超支化聚合物，如超支化聚赖氨酸、超支化聚精氨酸和端基为氨基的超支化聚甘油等。例如端基为氨基的超支化聚甘油可以按照如下的反应式进行制备；(4)树枝状聚合物，如树枝状聚赖氨酸、树枝状聚精氨酸、树枝状聚酰胺-胺(polyamidoamine)和树枝状聚丙撑亚胺 (polypropylenimine)等。所述的线型聚合物、支化聚合物和超支化聚合物的平均分子量范围为1,000到1,000,000Da，树枝状聚合物的代数为2代到10代。
Figure BSA0000145378450000051
1，2-二羧酸与伯胺基或仲胺基缩合形成的单酰胺具有酸敏性，即此类酰胺键在中性条件下较稳定，当酸性增大时，酰胺键的水解速度增大。当1，2-二羧酸的1和(或)2位有烷基或羧基取代基时，所形成的单酰胺键的酸敏性增大。本发明所用的1，2-二羧酸包括但不限于：马来酸、1-甲基马来酸、2，3-二甲基马来酸、环己烯-1，2-二羧酸、环己烷-1，2-二羧酸和乌头酸等。
所述的带有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物在模拟肿瘤的比正常生理环境略高的酸性环境中(如pH 6.5)培育一定的时间后酰胺键会水解使聚合物释放出胺基使聚合物带正电荷，带正电荷的聚合物使细胞膜的通透性增加，因此使抗癌药物更容易进入癌细胞内，从而增加抗癌药的抗癌效果。由于上述的聚合物是通过增大细胞膜的通透性使化疗药物更易进入癌细胞内，所以对任何化疗药物都有效，如阿霉素、吡柔比星、表柔比星、紫杉醇、顺铂、奥沙利铂、喜树碱、长春花碱、异长春花碱、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶和甲氨蝶呤等。通过体外细胞实验和荷瘤动物实验对本发明的药物增效能力进行检测。在以非耐药人肝癌细胞HepG2细胞为模型细胞的毒性实验中，与单独使用抗癌药物相比，具有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物将抗癌药物的癌细胞致死率提高了16-42个百分点，抗癌药物的抗癌效果增强了2-4倍。对于耐阿霉素人肝癌HepG2/ADR细胞，具有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物将抗癌药物的癌细胞致死率提高了10-60个百分点，其中对于阿霉素药效的增强效果尤为明显，提高了三个数量级，逆转了细胞的耐药性。进一步的荷瘤动物实验结果显示，与单独使用抗癌药物相比，使用本发明所述的增效剂后，肿瘤重量降低了30％-80％，增强了抗癌药物在体内的抗癌效果。本发明的有益效果是：增效剂的制备方法简单；适用的原料种类丰富；产物易于保存，便于运输；使用方式简易便捷；对多种化疗药物具有理想的增效作用。
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
附图说明
图1是分子量为200,000的聚烯丙基胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物(PAA200K-TPA)的非耐药人肝癌细胞HepG2的体外细胞毒性实验结果；
图2是PAA200K-TPA的耐阿霉素人肝癌细胞HepG2/ADR的体外细胞毒性实验结果；
图3是3代的树枝状聚丙烯亚胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G3 PPI-DMA)的HepG2细胞的体外细胞毒性实验结果；
图4是8代的树枝状聚酰胺-胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G8 PAMAM-DMA)的HepG2 细胞的体外细胞毒性实验结果；
图5是G8 PAMAM-DMA的HepG2/ADR细胞的体外细胞毒性实验结果；
图6是8代的树枝状聚酰胺-胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G8 PAMAM-DMA)促进阿霉素(DOX)抗肿瘤效果的体内实验结果；
图7是分子量为10,000的线性聚乙烯亚胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物(LPEI10K-TPA)促进阿霉素抗肿瘤效果的体内实验结果；
图8是分子量为25,000的支化聚乙烯亚胺-1-甲基马来酸酐修饰物(BPEI25K-CA)促进阿霉素抗肿瘤效果的体内实验结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好地理解本发明的内容。应当理解，本发明的内容不应局限于实施例的范围，本发明的保护范围由所附权利要求书的范围确定。
实施例1
称取24mg的1，1，1-三羟甲基丙烷加入0.02mL 25％甲醇钾的甲醇溶液，减压蒸馏除去多余的甲醇。在氮气保护下，向三羟甲基丙烷中缓慢加入10ml缩水甘油，在10-12小时加完，反应在95摄氏度进行。反应结束后，将产物溶解在甲醇中，通过阳离子交换树脂除去钾离子，再在乙醚中沉淀两次，得到超支化的聚甘油，通过凝胶渗透色谱检测得到重均分子量为 49，200。将1g的超支化的聚甘油溶解在15mL四氢呋喃中，加入4.3g对甲苯磺酰氯和4.5 mL的三乙胺，室温反应12小时，过滤除掉三乙胺盐，再在乙醚中沉淀，得到对甲苯磺酰基修饰的超支化的聚甘油。将其溶解在15mL二氧六环中，加入4.6mL三(2-氨基乙基)胺，室温反应24小时后，减压蒸馏除去二氧六环，加入少量甲醇溶解，并在乙醚中沉淀两次，得到末端带有氨基的超支化的聚甘油(HBPG50K-NH2)
实施例2
称取0.6g 8代的树枝状聚酰胺-胺(G8 PAMAM)溶解在10mL水中，在冰水浴中搅拌分散均匀，之后向其中分多次加入0.4g 2，3-二甲基马来酸酐(DMA)，DMA加入后体系pH明显下降，加入氢氧化钠溶液保持反应溶液pH在8-9之间，DMA加完后，在室温下继续反应24 小时。反应结束后，将反应液加入到透析袋中，在pH为10的氢氧化钠溶液中透析72小时，冷冻干燥得到8代的树枝状聚酰胺-胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G8 PAMAM-DMA)。
实施例3
称取0.6g分子量为10,000的线性聚乙烯亚胺(LPEI10K)溶解在15mL水中，在冰水浴中搅拌分散均匀，之后向其中分多次加入1.8g环己烯-1，2-二羧酸酐(TPA)，TPA加入后体系pH明显下降，加入氢氧化钠溶液保持反应溶液pH在8-9之间，TPA加完后，在室温下继续反应24小时。反应结束后，将反应液加入到透析袋中，在pH为10的氢氧化钠溶液中透析 72小时，冷冻干燥得到分子量为10,000的线性聚乙烯亚胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物 (LPEI10K-TPA)。
实施例4
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养 24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为25μg/mL分子量为10,000的聚烯丙基胺-马来酸酐修饰物(PAA10K-MA)和不同种类的化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照25μg/mL PAA10K-MA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇) 分别加入到其他孔中，培养3小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育1小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出非耐药细胞的存活率如表1所示。
表格中简称所代表的聚合物如下：PAA10K-MA：分子量为10,000的聚烯丙基胺-马来酸酐修饰物；PAA15K-DMA：分子量为15,000的聚烯丙基胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物；PAA200K-TPA：分子量为200,000的聚烯丙基胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物；LPEI10K-DMA.分子量为10,000 的线性聚乙烯亚胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物；LPEI10K-TPA：分子量为10,000的线性聚乙烯亚胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物；BPEI25K-CA：分子量为25,000的支化聚乙烯亚胺-1-甲基马来酸酐修饰物；G3 PPI-AA：3代的树枝状聚丙烯亚胺-乌头酸酐修饰物；G3 PPI-DMA：3代的树枝状聚丙烯亚胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物；LPLys2K-MA：分子量为2,000的线性聚赖氨酸-马来酸酐修饰物；HBPLys2K-TPA：分子量为2,000的超支化聚赖氨酸-环己烯-1，2-二羧酸酐修饰物；G5 DPlys-DMA：5代的树枝状聚赖氨酸-2，3-二甲基马来酸酐修饰物；G3 PAMAM-CA： 3代的树枝状聚酰胺-胺-1-甲基马来酸酐修饰物；G8 PAMAM-DMA.8代的树枝状聚酰胺-胺-2，3- 二甲基马来酸酐修饰物，HBPG50K-DMA：分子量为50,000的超支化聚甘油-2，3-二甲基马来酸酐修饰物。
表1具有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物与抗癌药物的HepG2细胞毒性实验
Figure BSA0000145378450000081
实施例5
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2/ADR细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为25μg/mL PAA10K-MA和不同种类的化疗药物(4 μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照25μg/mL PAA10K-MA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养3小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS 溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育2小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出多药耐药细胞的存活率如表2所示。
表格中聚合物的简称参考实施例4所述。
表2具有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物与抗癌药物的HepG2/ADR细胞毒性实验
Figure BSA0000145378450000091
实施例6
分子量为15,000的聚烯丙基胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(PAA15K-DMA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例4所述的方法，PAA15K-DMA 的浓度为25μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例7
PAA15K-DMA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例5所述的方法，PAA15K-DMA的浓度为25μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例8
分子量为200,000的聚烯丙基胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物(PAA200K-TPA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例4所述的方法，PAA200K-TPA 的浓度为25μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例9
PAA200K-TPA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例5所述的方法，PAA200K-TPA的浓度为25μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例10
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养 24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为15μg/mL分子量为10,000的线性聚乙烯亚胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(LPEI10K-DMA)和不同种类的化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照15μg/mL LPEI10K-DMA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或 5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养5小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂 MTS，37摄氏度孵育1小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出非耐药细胞的存活率如表1所示。
实施例11
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2/ADR细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为15μg/mL LPEI10K-DMA和不同种类的化疗药物 (4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照15μg/mL LPEI10K-DMA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养3小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育2小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出多药耐药细胞的存活率如表2所示。
实施例12
分子量为10,000的线性聚乙烯亚胺-环己烯-1，2-二羧酸修饰物(LPEI10K-TPA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例10所述的方法， LPEI10K-TPA的浓度为15μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例13
LPEI10K-TPA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例11所述的方法，LPEI10K-TPA的浓度为15μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例14
分子量为25,000的支化聚乙烯亚胺-1-甲基马来酸酐修饰物(BPEI25K-CA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例10所述的方法，BPEI25K-CA 的浓度为15μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例15
BPEI25K-CA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例11所述的方法，BPEI25K-CA的浓度为15μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例16
3代的树枝状聚丙烯亚胺-乌头酸酐修饰物(G3 PPI-AA)对不同化疗药物的非耐药细胞 HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例10所述的方法，G3 PPI-AA的浓度为20μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例17
G3 PPI-AA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例11所述的方法，G3 PPI-AA的浓度为20μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例18
3代的树枝状聚丙烯亚胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G3 PPI-DMA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例10所述的方法，G3PPI-DMA的浓度为20μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例19
G3 PPI-DMA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例11所述的方法，G3 PPI-DMA的浓度为20μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例20
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养 24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为25μg/mL分子量为2,000的线性聚赖氨酸-马来酸酐修饰物(LPlys2K-MA)和不同种类的化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照25μg/mL LPlys2K-MA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养7小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育1小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出非耐药细胞的存活率如表1所示。
实施例21
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2/ADR细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为25μg/mL LPlys2K-MA和不同种类的化疗药物 (4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照25μg/mL LPlys2K-MA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养7小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育2小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出多药耐药细胞的存活率如表2所示。
实施例22
分子量为2,000的超支化聚赖氨酸-环己烯-1，2-二羧酸修饰物(HBPLys2K-TPA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例20所述的方法， HBPLys2K-TPA的浓度为25μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例23
HBPLys2K-TPA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例21所述的方法，HBPLys2K-TPA的浓度为25μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例24
5代的树枝状聚赖氨酸-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G5 DPlys-DMA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例20所述的方法，G5DPlys-DMA 的浓度为25μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例25
G5 DPlys-DMA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例21所述的方法，G5 DPlys-DMA的浓度为25μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例26
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养 24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为50μg/mL 3代的树枝状聚酰胺-胺-1-甲基马来酸酐修饰物(G3 PAMAM-CA)和不同种类的化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照50μg/mL G3 PAMAM-CA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL 紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养3小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37 摄氏度孵育1小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出非耐药细胞的存活率如表1所示。
实施例27
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2/ADR细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为50μg/mL G3 PAMAM-CA和不同种类的化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照50μg/mL G3 PAMAM-CA 溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养3小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育2小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出多药耐药细胞的存活率如表2所示。
实施例28
8代的树枝状聚酰胺-胺-2，3-二甲基马来酸酐修饰物(G8 PAMAM-DMA)对不同化疗药物的非耐药细胞HepG2毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例26所述的方法，G8PAMAM-DMA 的浓度为50μg/mL，得到的数据如表1所示。
实施例29
G8 PAMAM-DMA对不同化疗药物的多药耐药细胞HepG2/ADR毒性增强效果的体外细胞实验，根据实施例27所述的方法，G8 PAMAM-DMA的浓度为50μg/mL，得到的数据如表2所示。
实施例30
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养 24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为50μg/mL HBPG50K-DMA和不同种类的化疗药物(4 μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照50μg/mL HBPG50K-DMA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养5小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS 溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育1小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出非耐药细胞的存活率如表2所示。
实施例31
将100μL完全培养基(含有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素的RPMI-1640培养基) 稀释的HepG2/ADR细胞悬液按照每孔5×103个细胞的浓度加入到96孔板中，在37摄氏度培养24小时。之后，将细胞培养基吸出，用PBS溶液洗涤细胞两次，再分别加入100μL不同pH(6.5，7.4)无血清培养基稀释的浓度为50μg/mL HBPG50K-DMA和不同种类的化疗药物 (4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)的混合溶液，作为对照50μg/mL HBPG50K-DMA溶液或化疗药物(4μg/mL阿霉素或5μg/mL紫杉醇)分别加入到其他孔中，培养5小时。然后吸出溶液，加入100μL新鲜的完全培养基，继续培养24小时。吸出培养基，加入80μL PBS溶液和20μL细胞增殖试剂MTS，37摄氏度孵育2小时后，用酶标仪检测490nm吸光度值。根据公式OD样品/OD空白×100％计算得出多药耐药细胞的存活率如表2所示。
实施例32
使用4-6周龄、体重18-20g的雌性BALB/c裸鼠作为实验动物。将200μL含有3×106个HepG2细胞的PBS溶液皮下注射在裸鼠右侧。肿瘤的体积通过公式V＝a×b2/2计算得出，其中a和b分别表示肿瘤的长度和宽度。当肿瘤体积长到大约200mm3时，将荷瘤小鼠随机分成4组，每组5只，按照15mg G8 PAMAM-DMA/kg，2mg阿霉素/kg的剂量，分别腹腔注射G8PAMAM-DMA和阿霉素的混合溶液。作为对照，其余各组裸鼠分别注射G8 PAMAM-DMA(15 mgG8 PAMAM-DMA/kg)，阿霉素(2mg阿霉素/kg)和生理盐水。在初次给药后，每日测量肿瘤尺寸和裸鼠体重并在第7天进行第二次腹腔注射给药。第14天，将全部裸鼠处死，对解剖得到的肿瘤组织进行称重，得到的数据如图6所示。
实施例33
LPEI10K-DMA增强阿霉素的体内肿瘤抑制效果的实验，根据实施例32所述的方法进行， LPEI10K-DMA的剂量为10mg/kg。得到的数据如图7所示。
实施例34
BPEI-CA25K增强阿霉素的体内肿瘤抑制效果的实验，根据实施例32所述的方法进行， BPEI-CA25K的剂量为10mg/kg。得到的数据如图8所示。

Claims (4)

1.一种聚合物在制备化疗药物增效剂的用途，其特征在于，所述增效剂不负载化疗药，而是通过和化疗药混合给药来促进化疗药进入癌细胞，所述的聚合物是带有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物，当所述的聚合物和化疗药物与癌细胞在模拟肿瘤组织的微酸性环境下共培育后，其癌细胞的存活率比在相同条件下但没有聚合物的培育后癌细胞的存活率低；当所述的聚合物和化疗药物一起注射于荷瘤动物体内后，其抑制肿瘤生长的效果优于单独注射相同剂量的化疗药的抑制肿瘤生长的效果；所述的带有1，2-二羧酸单酰胺结构的聚合物是由含伯胺基和/或仲胺基的聚合物与1，2-二羧酸形成单酰胺的聚合物；所述的含伯胺基和/或仲胺基的聚合物选自线型聚合物、支化聚合物、超支化聚合物和树枝状大分子；所述的线型聚合物选自聚烯丙基胺、聚乙烯胺、线性聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚精氨酸；所述的支化聚合物选自支化聚乙烯亚胺；所述的超支化聚合物选自超支化聚赖氨酸、超支化聚精氨酸和端基为氨基的超支化聚甘油；所述的树枝状大分子选自树枝状聚赖氨酸、树枝状聚酰胺-胺和树枝状聚丙撑亚胺。
2.按照权利要求1所述的聚合物在制备化疗药物增效剂的用途，其特征在于，所述的支化聚乙烯亚胺为由低分子量支化聚乙烯亚胺经过交联得到的高分子量的支化聚乙烯亚胺。
3.按照权利要求1或2所述的聚合物在制备化疗药物增效剂的用途，其特征在于，含伯胺基和/或仲胺基的线型聚合物、支化聚合物和超支化聚合物的平均分子量范围为1000Da到1,000,000Da之间；树枝状大分子的代数范围为2到10代。
4.按照权利要求1-3任一项所述的聚合物在制备化疗药物增效剂的用途，其特征在于，所述的1，2-二羧酸选自马来酸、1-甲基马来酸、2，3-二甲基马来酸、环己烯-1，2-二羧酸、环己烷-1，2-二羧酸和乌头酸。
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