CN108904497A - 一种2-（2-甲基苯并噻唑）乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑(2‑甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。本发明2‑(2‑甲基苯并噻唑)乙醇类化合物用于制备抗乙肝病毒药物，具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，并且对细胞无毒副作用，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于乙醇类化合物的应用技术领域，涉及一种2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙肝感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。我国是乙肝大国，乙肝病毒携带者接近1.3亿人，约占总人口的9％。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝携带人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
目前，被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦二匹夫酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定、NOV-205)。但是，干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α有很多缺点，例如，耐受性差，皮下给药频繁(干扰素-α)，副作用多，费用高等等；而上述七种抗病毒治疗药物中除NOV-205是在俄罗斯上市的小分子非核苷抗病毒药物外，其它的六种抗病毒治疗药物都是作用于乙肝病毒的逆转录酶(RT)的核苷/核苷酸类似物，它们存在耐药性和副作用(如肾毒性和肌病)。而且，现在的抗病毒药物都不能针对HBV本身进行从头抗病毒，不能彻底的清除乙肝病毒。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用，该2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，并且对细胞无毒副作用，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
作为优选方案，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抑制乙肝病毒核心蛋白组装药物中的应用。
作为进一步的优选方案，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
其中，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物的通式为：
式中，R1、R2、R3独立的选自氢、卤素、五元环、六元环、C1～C5的饱和碳链、烷氧基或炔基。例如R1选自氢、卤素、五元环、六元环、C1～C5的饱和碳链、烷氧基或炔基；R2选自氢、卤素、五元环、六元环、C1～C5的饱和碳链、烷氧基或炔基；R3选自氢、卤素、五元环、六元环、C1～C5的饱和碳链、烷氧基或炔基；R1、R2、R3可以相同也可以不同，取代基选择独立。
优选地，所述卤素为氟、氯或溴；优选地，所述卤素为氯或溴。
更优选地，所述五元环为单卤素或双卤素取代的五元杂环。
进一步地，所述六元环为单卤素或双卤素取代的六元杂环。
更进一步地，所述六元环为甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环。
优选地，所述烷氧基为甲氧基、丙氧基和叔丁氧基中的一种。
作为优选的实施方案，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物的结构式为
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物用于制备抗乙肝病毒药物，具有明显的HBV抗病毒活性，在HepG2.2.15细胞中的IC50可高至4.892uM，具有较好的抗病毒作用。用2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物检测绿色荧光蛋白VFP的表达情况，出现了绿色荧光蛋白VFP表达下降的情形，说明2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物具有抑制HBV的c抗原的相互结合的作用。
本发明的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，并且对细胞无毒副作用，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇抑制HBV的c抗原的相互结合的实验结果；
图2为本发明实施例2的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇抑制野生型HBV病毒复制的实验结果；
图3为本发明实施例3的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇对293t细胞毒性的实验结果。
具体实施方式
下面结合附图1-3，并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
本发明的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用，以2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇为2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物A，对其在抑制HBV的c抗原、制野生型HBV病毒复制、293t细胞中的细胞毒性三个方面进行了研究，具体实验方法如实施例1-3所示。
实施例1
2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇抑制HBV的c抗原的相互结合的作用研究
实验方法：取生长良好的人肾上细胞株239t细胞，接种于96孔透明平底板中，每孔5×104细胞。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM，10％胎牛血清以及1％双抗，培养条件是5％二氧化碳、37℃；24h贴壁后，共转染pcDNA3.1-HBVcAg-VFP-C和pcDNA3.1-HBVcAg-VFP-N两种质粒。转染采用脂质体包裹转染，试剂使用lipo2000，转染液20μl。转染4h后，加入待筛选的化合物A，每孔2μl，终浓度为50μM。培养48h后，检测绿色荧光蛋白VFP的表达情况。如果出现绿色荧光蛋白VFP表达下降的情形，该化合物可能成为抗病毒候选药物，实验结果如图1所示。从图1的实验结果可以看出，2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇具有抑制HBV的c抗原的相互结合的作用。
实施例2
2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇抑制野生型HBV病毒复制研究
实验方法：取生长良好的可产野生型HBV病毒的细胞系HepG2.2.15，细胞用量为2×104/孔，铺96孔板铺板24h后加入化合物A，化合物每孔2μl(终浓度250μM，50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM，0.016μM，0μM)；使用2％Triton X-100处理收样的上清，收培养了8天的细胞上清，然后检测细胞培养上清中HBV的DNA含量，实验结果如图2所示。从图2的实验结果可以看出，2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇具有良好的抑制野生型HBV病毒复制的作用，其IC50为4.851uM。
实施例3
2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇在293t细胞中的细胞毒性实验
实验方法：接种细胞，用含10％胎小牛血清的DMEM培养液将293t配成单个细胞悬液，以每孔1000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul；24h贴壁后加入化合物A，每孔2μl，终浓度分别为50μM，5μM，0.5μM，0.05μM，0.005μM，0.0005μM，0μM；培养48h后，每孔加MTS溶液20ul，继续在培养箱中孵育2～4h；选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，观察化合物对293t细胞的细胞毒性，实验结果如图3所示。从图3的实验结果可以看出，2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇的毒性较低，在293t细胞中均呈现出无细胞毒现象。
实施例4
以为2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物B代替实施例1的化合物A，按照实施例1-3的实验方法检测化合物B的抑制HBV的c抗原的相互结合的作用、抑制野生型HBV病毒复制能力以及其细胞毒性。
经检测，化合物B同样出现了绿色荧光蛋白VFP表达下降的情形，说明化合物B有抑制HBV的c抗原的相互结合的作用。
化合物B的抑制野生型HBV病毒复制研究结果为IC50为4.12uM，说明化合物B具有良好的抑制野生型HBV病毒复制的作用。
化合物B在293t细胞中的细胞毒性实验结果表明，化合物B毒性较低，在293t细胞中均呈现出无细胞毒现象。
实施例5
以为2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物C代替实施例1的化合物A，按照实施例1-3的实验方法检测化合物C的抑制HBV的c抗原的相互结合的作用、抑制野生型HBV病毒复制能力以及其细胞毒性。
经检测，化合物C同样出现了绿色荧光蛋白VFP表达下降的情形，说明化合物C有抑制HBV的c抗原的相互结合的作用。
化合物C的抑制野生型HBV病毒复制研究结果为IC50为3.897uM，说明化合物C具有良好的抑制野生型HBV病毒复制的作用。
化合物C在293t细胞中的细胞毒性实验结果表明，化合物C毒性较低，在293t细胞中均呈现出无细胞毒现象。
实施例6
以为2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物D代替实施例1的化合物A，按照实施例1-3的实验方法检测化合物D的抑制HBV的c抗原的相互结合的作用、抑制野生型HBV病毒复制能力以及其细胞毒性。
经检测，化合物D同样出现了绿色荧光蛋白VFP表达下降的情形，说明化合物D有抑制HBV的c抗原的相互结合的作用。
化合物D的抑制野生型HBV病毒复制研究结果为IC50为4.892uM，说明化合物D具有良好的抑制野生型HBV病毒复制的作用。
化合物D在293t细胞中的细胞毒性实验结果表明，化合物D毒性较低，在293t细胞中均呈现出无细胞毒现象。
本发明的2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物，具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，并且对细胞无毒副作用，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。
以上实施例仅用来说明本发明的详细方法，本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抑制乙肝病毒核心蛋白组装药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
4.根据权利要求1-3之一所述的应用，其特征在于，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物的通式为：
式中，R1、R2、R3独立的选自氢、卤素、五元环、六元环、C1～C5的饱和碳链、烷氧基或炔基。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述卤素为氟、氯或溴；
优选地，所述卤素为氯或溴。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述五元环为单卤素或双卤素取代的五元杂环。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述六元环为单卤素或双卤素取代的六元杂环。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述六元环为甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述烷氧基为甲氧基、丙氧基和叔丁氧基中的一种。
10.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物的结构式为
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