CN108897984A - 基于ct影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，首先，采用半自动分割方法，对分割得到的肿瘤提取其CT影像组学特征，然后，在预处理基因数据的基础上进行聚类分析，并取其第一主成分作为具有相似表达谱基因聚类结果的代表，最后，运用基因芯片显著性分析算法寻找两者之间的相关性，并对结果进行验证分析。本发明为探寻影像特征和基因数据间的关系提供了一种新的方案，试图找到基因的成像替代物，从基因层面解释影像特征，更好地辅助肿瘤的个性化治疗。

Description

基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法

技术领域

本发明涉及一种计算机辅助相关性分析方法，尤其涉及一种基于CT影像组学特征与非小细胞肺癌基因表达间的相关性分析方法。

背景技术

肺癌的发病率高、死亡率高、5年生存率低，是全球癌症致死的头号杀手，其中非小细胞肺癌约占80％。近年来，影像基因组学这一新兴方向在肿瘤领域的研究发展迅速，它是一种将医学影像特征与基因表达相结合的技术。

基因组信息具有高特异性的特点，目前基因检测样本的获取主要是通过活检或手术。但是由于肿瘤的高度空间异质性，所以利用这些局部组织检测到的基因信息并不能完全代表整个肿瘤病灶的全局信息。而影像学特征与基因组信息有很好的互补性，无创的影像是临床上一项常规的检查手段。其中，CT的应用最广泛，它能重复地描述肿瘤重要的解剖和形态信息。影像基因组学通过挖掘影像特征与基因信息之间的关联性，试图找到基因的成像替代物，从基因层面解释影像特征，以此更好地辅助医生指导不同患者个体化治疗方案的制定、预后评估、疗效检测等。

目前国内外对于非小细胞肺癌的影像基因组学研究尚存在不足，仍有较大的改进和提升空间。如绝大多数研究采取人工分割，那么分割结果必然会受到放射科医生经验差异的影响；提取的影像定性特征，重复性差，主观性强，而提取的影像定量特征不完善，可能会遗漏重要的特征信息；基因数据的处理结果缺乏生物学意义的分析。

针对上述问题，本发明设计了一个新的实验方案来挖掘非小细胞肺癌CT影像组学特征与其基因表达间的关联性。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提出一种基于半自动分割提取的非小细胞肺癌CT高通量定量影像特征与基因表达模式间的相关性分析方法，并且补充增加了生物学层面的解释。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，包括CT影像的处理、基因数据的处理、影像基因组学关联分析和实验结果的验证分析，具体步骤如下：

一.CT影像的处理：首先，通过开源交互式医学影像浏览软件SanteDICOM Viewer从CT影像中找到肿瘤并框选出其大致区域，得到肿瘤序列图像，然后，运用半自动分割方法分割出肿瘤，对不同类型的肿瘤采取不同的分割方案：(1)孤立型肿瘤：取灰度阈值分割算法和三维区域生长算法分割结果的并集；(2)粘连肺壁型肿瘤：首先，基于链码法对肺区边缘进行修补，然后，参照孤立型肿瘤分割方法进一步分割；(3)粘连血管型肿瘤：首先，运用孤立型肿瘤分割方法得到图像ROI_t，然后，采用多尺度Hessian矩阵圆点增强滤波器来去除粘连的血管，增强图像取体素增强滤波响应值中的最大值，并基于阈值得到二值图像ROI_bw，取ROI_bw和ROI_t的交集作为最终的分割结果，最后，检查上述分割结果，对过分割或仍有未去除血管的情况进行人工修正，在肿瘤区域分割的基础上，提取了包括灰度直方图特征、形态特征、纹理特征、高斯拉普拉斯特征和小波特征在内的799种三维定量特征来描述肿瘤；

二.基因数据的处理：首先，对基因数据进行标准化处理，并将基因芯片探针ID与基因名一一对应，而对于多个探针对应同一个基因的情况，取平均值作为这个基因的表达值，随后，以标准差为指标滤除样本间表达水平变异程度很小的基因，然后，从功能表达的角度对基因进行K均值聚类，因为大量功能相关的基因具有非常相似的表达谱，并以平均聚类同质性为指标筛选得到质量较高的聚类结果，最后，对每个聚类进行主成分分析，取第一主成分代表聚类结果，称之为元基因；

三.影像基因组学关联分析：利用基因芯片显著性分析算法分析影像特征与元基因之间的相关性，以q<0.05为指标筛选出统计学上显著关联的影像特征和元基因，并可做出两者之间的影像基因组学图谱；

四.实验结果的验证分析：采取Lasso回归拟合广义线性模型建立根据影像特征建立元基因的预测模型，并以准确率作为指标，使用留一法交叉验证来评估预测模型的性能，另外，运用在线基因集富集分析工具DAVID对每个聚类结果进行KEGG通路分析和细胞成分、分子功能和生物过程三个方面的GO注释，以阐释该组基因的相关功能和所涉及的通路。

所述的灰度直方图特征共17个，包括标准差、偏度、峰度、一致性、最大值、最小值、中值、均值、熵、能量、灰度范围、方差、均方根、质量、平均绝对偏差、标准熵、标准一致性。

所述的形态特征共8个，包括表面积、体积、三维最大直径、圆球度、紧密度1、紧密度2、表面积体积比、不对称度。

所述的纹理特征共52个，其中：

1)灰度共生矩阵，有22个特征统计量，包括相关、方差、能量、对比度、熵、自相关、集群突出度、集群阴暗度、集群趋势、差异信息熵、差异性、同质性1、同质性2、逆方差、最大概率、平均和、和熵、和方差、逆差矩归一化、逆差归一化、相关信息测度1、相关信息测度2；

2)灰度游程矩阵，有14个特征统计量，包括短游程增强、长游程增强、灰度不均匀性、游程长度不均匀性、游程比例、低灰度级游程增强、高灰度级游程增强、短游程低灰度级增强、短游程高灰度级增强、长游程低灰度级增强、长游程高灰度级增强、均值、能量、熵；

3)邻域灰度差别矩阵，有5个特征统计量，包括稀疏度、对比度、复杂度、繁忙度、纹理力度；

4)灰度区域大小矩阵，有11个特征统计量，包括小区域增强、大区域增强、区域比例、灰度级不均匀度、区域大小不均匀度、低灰度级增强、高灰度级增强、低灰度级小区域增强、高灰度级小区域增强、低灰度级大区域增强、高灰度级大区域增强。

所述的高斯—拉普拉斯特征共170个，从中提取的灰度直方图特征是基于不同的高斯半径参数σ∈[0.5mm:0.5:5mm]。

所述的小波特征共552个，它是基于小波三个方向上的8个高频低频分量提取的灰度直方图特征和纹理特征。

本发明的益效果是：

本发明为探寻影像特征和基因数据间的关系提供了一种新的方案，试找到基因的成像替代物，从基因层面解释影像特征，能更好辅助肿瘤的个性化治疗。

附图说明

图1为基于CT影像组学特征与非小细胞肺癌基因表达间的相关性分析方法的流程图。

具体实施方式

下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式作详细说明。

如图1所示，一种基于CT影像组学特征与非小细胞肺癌基因表达间的相关性分析方法，具体实现过程如下：

一.CT影像的处理：首先，通过开源交互式医学影像浏览软件Sante DICOM Viewer从CT影像中找到肿瘤并框选出其大致区域，得到肿瘤序列图像。然后，运用半自动分割方法分割出肿瘤，对不同类型的肿瘤采取不同的分割方案：(1)孤立型肿瘤：取灰度阈值分割算法和三维区域生长算法分割结果的并集；(2)粘连肺壁型肿瘤：首先，基于链码法对肺区边缘进行修补。然后，参照孤立型肿瘤分割方法进一步分割；(3)粘连血管型肿瘤：首先，运用孤立型肿瘤分割方法得到图像ROI_t。然后，采用多尺度Hessian矩阵圆点增强滤波器来去除粘连的血管。增强图像取体素增强滤波响应值中的最大值，并基于阈值得到二值图像ROI_bw。取ROI_bw和ROI_t的交集作为最终的分割结果。最后，检查上述分割结果，对过分割或仍有未去除血管的情况进行人工修正。

在肿瘤区域分割的基础上，提取了包括灰度直方图特征、形态特征、纹理特征、高斯—拉普拉斯特征和小波特征在内的799种三维定量特征来描述肿瘤，如表1所示。

其中，表1中所述的小波特征是基于小波三个方向上的8个高频低频分量提取的灰度直方图特征和纹理特征。如，X_LLH是对图像X沿x和y方向进行低通滤波，沿z方向进行高通滤波。

二.基因数据的处理：首先，对基因数据进行标准化处理，并将基因芯片探针ID与基因名一一对应，而对于多个探针对应同一个基因的情况，取平均值作为这个基因的表达值。随后，以标准差为指标滤除样本间表达水平变异程度很小的基因。然后，从功能表达的角度对基因进行K均值聚类，因为大量功能相关的基因具有非常相似的表达谱，并以平均聚类同质性为指标筛选得到质量较高的聚类结果。最后，对每个聚类进行主成分分析，取第一主成分代表聚类结果，称之为元基因。

三.影像基因组学关联分析：利用基因芯片显著性分析(significance analysisof microarray,SAM)算法分析影像特征与元基因之间的相关性，以q<0.05为指标筛选出统计学上显著关联的影像特征和元基因，并可做出两者之间的影像基因组学图谱。

四.实验结果的验证分析：采取Lasso回归拟合广义线性模型建立根据影像特征建立元基因的预测模型，并以准确率作为指标，使用留一法交叉验证来评估预测模型的性能。另外，运用在线基因集富集分析工具DAVID对每个聚类结果进行KEGG通路分析和细胞成分(Cellular Component,CC)、分子功能(Molecular Function,MF)和生物过程(BiologicalProcess,BP)三个方面的GO注释，以阐释该组基因的相关功能和所涉及的通路。

表1影像组学特征

Claims (6)

1.一种基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，其特征在于，包括CT影像的处理、基因数据的处理、影像基因组学关联分析和实验结果的验证分析，具体步骤如下：

一.CT影像的处理：首先，通过开源交互式医学影像浏览软件SanteDICOMViewer从CT影像中找到肿瘤并框选出其大致区域，得到肿瘤序列图像，然后，运用半自动分割方法分割出肿瘤，对不同类型的肿瘤采取不同的分割方案：(1)孤立型肿瘤：取灰度阈值分割算法和三维区域生长算法分割结果的并集；(2)粘连肺壁型肿瘤：首先，基于链码法对肺区边缘进行修补，然后，参照孤立型肿瘤分割方法进一步分割；(3)粘连血管型肿瘤：首先，运用孤立型肿瘤分割方法得到图像ROI_t，然后，采用多尺度Hessian矩阵圆点增强滤波器来去除粘连的血管，增强图像取体素增强滤波响应值中的最大值，并基于阈值得到二值图像ROI_bw，取ROI_bw和ROI_t的交集作为最终的分割结果，最后，检查上述分割结果，对过分割或仍有未去除血管的情况进行人工修正，在肿瘤区域分割的基础上，提取了包括灰度直方图特征、形态特征、纹理特征、高斯拉普拉斯特征和小波特征在内的799种三维定量特征来描述肿瘤；

二.基因数据的处理：首先，对基因数据进行标准化处理，并将基因芯片探针ID与基因名一一对应，而对于多个探针对应同一个基因的情况，取平均值作为这个基因的表达值，随后，以标准差为指标滤除样本间表达水平变异程度很小的基因，然后，从功能表达的角度对基因进行K均值聚类，因为大量功能相关的基因具有非常相似的表达谱，并以平均聚类同质性为指标筛选得到质量较高的聚类结果，最后，对每个聚类进行主成分分析，取第一主成分代表聚类结果，称之为元基因；

三.影像基因组学关联分析：利用基因芯片显著性分析算法分析影像特征与元基因之间的相关性，以q<0.05为指标筛选出统计学上显著关联的影像特征和元基因，并可做出两者之间的影像基因组学图谱；

四.实验结果的验证分析：采取Lasso回归拟合广义线性模型建立根据影像特征建立元基因的预测模型，并以准确率作为指标，使用留一法交叉验证来评估预测模型的性能，另外，运用在线基因集富集分析工具DAVID对每个聚类结果进行KEGG通路分析和细胞成分、分子功能和生物过程三个方面的GO注释，以阐释该组基因的相关功能和所涉及的通路。

2.根据权利要求1所述的基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，其特征在于：所述的灰度直方图特征共17个，包括标准差、偏度、峰度、一致性、最大值、最小值、中值、均值、熵、能量、灰度范围、方差、均方根、质量、平均绝对偏差、标准熵、标准一致性。

3.根据权利要求1所述的基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，其特征在于：所述的形态特征共8个，包括表面积、体积、三维最大直径、圆球度、紧密度1、紧密度2、表面积体积比、不对称度。

4.根据权利要求1所述的基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，其特征在于：所述的纹理特征共52个，其中：

1)灰度共生矩阵，有22个特征统计量，包括相关、方差、能量、对比度、熵、自相关、集群突出度、集群阴暗度、集群趋势、差异信息熵、差异性、同质性1、同质性2、逆方差、最大概率、平均和、和熵、和方差、逆差矩归一化、逆差归一化、相关信息测度1、相关信息测度2；

2)灰度游程矩阵，有14个特征统计量，包括短游程增强、长游程增强、灰度不均匀性、游程长度不均匀性、游程比例、低灰度级游程增强、高灰度级游程增强、短游程低灰度级增强、短游程高灰度级增强、长游程低灰度级增强、长游程高灰度级增强、均值、能量、熵；

3)邻域灰度差别矩阵，有5个特征统计量，包括稀疏度、对比度、复杂度、繁忙度、纹理力度；

4)灰度区域大小矩阵，有11个特征统计量，包括小区域增强、大区域增强、区域比例、灰度级不均匀度、区域大小不均匀度、低灰度级增强、高灰度级增强、低灰度级小区域增强、高灰度级小区域增强、低灰度级大区域增强、高灰度级大区域增强。

5.根据权利要求1所述的基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，其特征在于：所述的高斯—拉普拉斯特征共170个，从中提取的灰度直方图特征是基于不同的高斯半径参数σ∈[0.5mm:0.5:5mm]。

6.根据权利要求1所述的基于CT影像组学特征与肺癌基因表达间相关性分析方法，其特征在于：所述的小波特征共552个，它是基于小波三个方向上的8个高频低频分量提取的灰度直方图特征和纹理特征。