CN108896682A - 一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,包括以下步骤:1)制备多孔硅微粒,并进行表面化学修饰;2)利用多孔硅微粒富集生物样本中的多肽类物质;3)将捕获有生物样本的多肽类物质的多孔硅颗粒与质谱基质混合后直接点靶,进行颗粒原位质谱检测;4)通过统计学算法及人工神经网络构建基于血清肽指纹谱的判别预测模型。本发明通过多孔硅微粒材料达到一步分离、富集和检测血清样品中低丰度小分子蛋白的作用。3.本发明基于肽指纹谱通过统计学算法和人工神经网络建立疾病预测模型,能够很好地从大量样本中识别患者,具有较高的特异性和敏感性。本发明基于肽指纹图谱的疾病判别及监测的质谱试剂盒简单易储存,检测方法准确快捷。
Description
技术领域
本发明属于创新的体外诊断质谱检测方法,涉及多肽指纹图谱质谱检测领域,具体涉及一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法。
背景技术
蛋白质组学(Proteomics)是以一个细胞或组织的基因组所表达的全部蛋白质为研究对象,从整体系统水平上分析细胞、组织或生物体中的蛋白质组成及其活动规律。在肿瘤的研究过程中发现了癌基因、抑癌基因等许多相关基因,正常细胞中癌基因被抑制,抑癌基因处于激活状态,而肿瘤细胞中则相反,基因的激活与抑制最终需要蛋白质参与调节,因此在正常细胞与肿瘤细胞中表达的蛋白、多肽与蛋白酶必定存在差异。同样,肿瘤患者血液及血清中的分子量较小的多肽(<20KD1)也可能由于细胞基因表达及调控,修饰的差异或蛋白酶表达的差异而呈现出不同的特征肽段,且这些低分子量肽段易从细胞和组织中分泌出来进入血液循环,因而特别适合于作为肿瘤液体活检的生物标志物。然而肿瘤患者与正常人群之间往往有多个肽段的差异。因此,需要通过对正常人与癌症患者的肽指纹谱比较和统计学算法分析,实现对肿瘤患者进行判别。
基质辅助激光解吸离子化飞行时间质谱(M1LDI-TOF-MS)是现阶段用于分析生物样本中多肽和蛋白的主要手段之一,所用基质能从脉冲激光中吸收能量,将其转化为电能,并传递给多肽分子,使其离子化,快速产生样本多肽图谱,整个过程在几秒之内完成,从而实现样本的高通量检测。质谱技术可在单次分析中同时检测出几十个甚至上百个生物标记物,相比于传统诊断技术, M1LDI-TOF的灵敏性、特异性和准确性高,且具有高通量、高效率和低成本的优势。目前M1LDI-TOF-MS技术已经成功应用于多种癌症(如肺癌、子宫癌等)的生物标志物分析。由于M1LDI-TOF对于分子量在1KD-20KD区间的肽段具有极高的分析与检测能力,因而该类仪器特别适合于液体活检中的肽谱分析工具。然而这些含有丰富生物信息的肽段在血液中的含量极少,且易被体液中的蛋白酶分解,此外,在质谱分析之前需去除高峰度蛋白,否则这些高峰度蛋白会吸收激光能量造成肽段质谱信号的损失。因而对肽指纹谱分析之前需对这些肽段进行捕获、富集和保护。现有的肽段捕获与分离富集技术包括免疫层析柱(去除高丰度蛋白)、磁珠(捕获),洗脱,透析(脱盐),液相色谱分离等较为繁琐的操作步骤,且成本高、通量低,无法应用于临床分析。因此,解决液体活检肽指纹谱的快速分析及高保真分析(肽谱信息高度保留),并构建复杂肽谱准确判别方法,对于质谱技术的临床诊断应用至关重要。目前,生物样本和肽谱数据的复杂性,以及缺少配套的快速分析试剂盒、数据库和软件是阻碍肽谱分析技术临床应用的瓶颈。本发明提出了一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,本发明用于肽指纹图谱检测的质谱试剂盒可以快速获取生物样本的血清肽指纹图谱,利用统计学算法和人工神经网络建立基于血清肽指纹图谱的疾病预测模型,实现临床质谱分析过程的简便性、标准化、高可靠性、高灵敏度和高通量。
为了解决上述技术问题,采用如下技术方案:
一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,包括试剂盒,所述试剂盒包括盒体、用于预处理生物样本的多孔硅材料、缓冲溶液及质谱基质,具体包括以下步骤:
1)制备多孔硅微粒,并进行表面化学修饰;
2)利用多孔硅微粒富集生物样本中的多肽类物质;
3)将捕获有生物样本的多肽类物质的多孔硅颗粒与质谱基质混合后直接点靶,进行颗粒原位质谱检测;
4)通过统计学算法及人工神经网络构建基于血清肽指纹谱的判别预测模型。
进一步,步骤1)的具体过程如下:先将硅晶圆片固定在电解槽中,硅片为阳极,对电极为阴极,以氢氟酸与乙醇混合溶液作为刻蚀液,并设置设置合适的直流电源及刻蚀时间;刻蚀完毕后更换刻蚀液剥离多孔硅层;接着将剥离得到的多孔硅层超声粉碎,得到多孔硅微粒;最后多孔硅微粒通过修饰基团进行表面化学修饰。
进一步,步骤2)的具体过程如下:先将生物样本用缓冲溶液适当稀释,然后将稀释生物样本取适量加入0.1-1mg多孔硅微粒中,低速震荡10-30min后离心,去除上清液后用缓冲溶液多次清洗。
进一步,步骤3)的具体过程如下:在上述清洗过的多孔硅颗粒中加入适量去离子水,经过震荡混匀后将多孔硅微粒转移至M1LDI靶上进行质谱检测。
进一步,步骤4)的具体过程如下:首先将质谱检测得到的多肽图谱进行平滑及减基线处理,后用统计学软件进行t检验挑选出各个生物样本之间有显著差异的多肽特征峰,经过进一步选择得到特征峰,将产生的特征峰数据输入人工神经网络软件中建立判别预测模型。
进一步,多孔硅微粒具有微米尺度的颗粒,多孔硅微粒内含高密度纳米尺度垂直孔道,且孔径精细可调。
进一步,修饰基团包括金属颗粒、烷基羧酸、季铵盐等其中的一种或多种。
进一步,将捕获有生物样本的多肽类物质的多孔硅颗粒直接点靶覆盖质谱基质后进行原位质谱检测,无需洗脱。
进一步,生物样本为血清、血浆、血液、尿液、唾液、汗液、脑脊液、组织细胞裂解液等其中的一种或多种。
由于采用上述技术方案,具有以下有益效果:
1.本发明通过多孔硅微粒材料达到一步分离、富集和检测血清样品中低丰度小分子蛋白的作用。
2.本发明富集蛋白后的多孔硅微粒材料无需洗脱,可直接进行原位 M1LDI-TOF检测,获得高质量的肽谱,提高检测通量。
3.本发明基于肽指纹谱通过统计学算法和人工神经网络建立疾病预测模型,能够很好地从大量样本中识别患者,具有较高的特异性和敏感性。
4.本发明基于肽指纹图谱的疾病判别及监测的质谱试剂盒简单易储存,检测方法准确快捷。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步说明:
图1为本发明中多孔硅微粒和普通金属靶板测试血清质谱图;
图2为发明中结直肠癌、肝癌和健康人血清M1LDI-TOF质谱图;
图3为发明中人工神经网络结构图;
图4为发明中人工神经网络性能测试表现图;
图5为发明中人工神经网络数据测试矩阵图;
图6为发明中人工神经网络预测模型ROC曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,包括试剂盒,所述试剂盒包括盒体、用于预处理生物样本的多孔硅材料、缓冲溶液及质谱基质,生物样本为血清、血浆、血液、尿液、唾液、汗液、脑脊液、组织细胞裂解液等其中的一种或多种。具体包括以下步骤:
1)制备多孔硅微粒,先将硅晶圆片固定在电解槽中,硅片为阳极,对电极为阴极,以氢氟酸与乙醇混合溶液作为刻蚀液,并设置设置合适的直流电源及刻蚀时间;刻蚀完毕后更换刻蚀液剥离多孔硅层;接着将剥离得到的多孔硅层超声粉碎,得到多孔硅微粒。
多孔硅微粒通过修饰基团进行表面化学修饰,修饰基团包括金属颗粒、烷基羧酸、季铵盐等其中的一种或多种。表面化学修饰金属颗粒、烷基羧酸和季铵盐,得到孔道表面有不同修饰基团的三种多孔硅材料。
经过表面修饰的多孔硅材料具有微米尺度的颗粒,内含高密度纳米尺度垂直孔道,孔道表面具有修饰基团。
2)利用多孔硅微粒富集生物样本中的多肽类物质:先将生物样本用缓冲溶液稀释1-10倍后,然后将稀释生物样本取适量加入0.1-1mg多孔硅微粒中, 500rpm下震荡30min后离心,去除上清液后用缓冲溶液多次清洗。
3)在上述清洗过的多孔硅颗粒中加入适量去离子水,经过震荡混匀后将多孔硅微粒转移至M1LDI靶上进行质谱检测。
4)通过统计学算法及人工神经网络构建基于血清肽指纹谱的判别预测模型。具体过程如下:首先将质谱检测得到的多肽图谱进行平滑及减基线处理,后用统计学软件进行t检验挑选出各个生物样本之间有显著差异的多肽特征峰,经过进一步选择得到特征峰,将所得到的特征峰值作为人工神经网络建模的输入层,将正确分型作为输出层提供给人工神经网络进行有监督的学习,经过多次训练后将得到准确率较高的人工神经网络预测模型。
本发明为一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,目的在于便捷、高效、精准地对生物样本进行肽指纹图谱分析,并通过前期构建的数据库及算法对临床样本进行筛查与监测。本发明提供的试剂盒经过表面修饰的多孔硅材料,其孔道直径可在电化学刻蚀过程中精确可控。经过表面修饰后,其体积排阻效应和电荷排阻效应协同作用,使其具有选择性捕获血清中低丰度小分子量蛋白功能。同时还能减少高丰度及高分子量蛋白对多肽质谱信号的影响,并防止蛋白酶对血清多肽的降解,提高样本的稳定性。被捕获在多孔硅孔道内的多肽分子无需洗脱,可直接随多孔硅颗粒进行颗粒原位M1LDI-TOF质谱分析,克服了传统方法分析血清样本速度慢,通量低的缺点。因而,采用本发明的试剂盒可显著提高通量检测,增强质谱信号,降低了肽谱信息的损失。质谱数据分析与处理也是蛋白质组学和肽组学质谱技术应用中的一个重要组成部分,多肽组学的质谱数据分析主要关注特征峰的选择,并建立与临床病例肿瘤不同发展阶段的数据模型,从而使检测方法和提供的临床诊断报告更具有诊断指导意义。本发明提供一种包含多孔硅微粒材料的试剂盒,实现低丰度肽段的快速捕获及便捷的原位质谱检测,并且提供一种能用于判别疾病的人工神经网络预测模型构建方法,所建立的模型能够很好的区分健康人和肿瘤患者,具有超过90%的敏感性和特异性。
下面结合实施例来进一步阐明本发明的技术方案:
实施例1
1)将P型硼掺杂〈100〉晶型硅片固定于电解池中,加入55ml的体积比为1:0.05-1:6的乙醇和10%-40%氢氟酸作为电解液,以硅片为阳极,铂电极为阴极,进行直流电解蚀刻和剥离,设置电流强度为0.2-2 1,蚀刻时间为60-600 s,蚀刻剥离后的多孔硅层经乙醇冲洗干净后超声粉碎1-10min,真空干燥后得到孔径在1-15nm、厚度在0.1-10μm、直径在10-50μm的多孔硅微粒。
2)金纳米颗粒修饰的多孔硅微粒采用电化学沉积的方法制备,在特氟龙槽中放入新鲜制备好的多孔硅芯片,以氯金酸(0.01-0.1%w/v)溶液为电解液进行电化学沉积。完毕后剥离多孔硅层,用乙醇冲洗多次后即得到表面修饰金的多孔硅微粒。
3)将步骤1)中制得的多孔硅微粒约0.1-1g迅速加入烧瓶中,加入1-10%质量分数的3-丁烯酸-甲苯溶液。隔绝空气,油浴加热回流1-2h。反应结束后用乙醇溶液清洗孔道内残余的甲苯,等乙醇挥发后即得到3-丁烯酸修饰的多孔硅微粒。
4)将步骤1)中制备的多孔硅微粒0.1-l g浸泡在质量分数1-10%的N,N 二甲基烯丙基胺与甲苯溶剂的混合溶液中,加热回流反应1-2h,然后用乙醇浸泡洗净,干燥后获得N,N二甲基烯丙基胺修饰的多孔硅材料。
5)图1A和图1B为同一例血清样本经过多孔硅微粒处理后进行原位质谱检测和在普通金属靶板上的质谱测试的质谱图,横坐标表示质谱峰的质核比,纵坐标表示质谱峰的峰强度,由图1B可见,血清样本直接在普通金属靶板上点样进行质谱测试,质谱出峰非常少;由图1A可见,血清样本经过多孔硅微粒处理后进行原位质谱检测出的峰数量明显增加,且峰强度明显提高,说明多孔硅微粒能够捕获血清中低丰度小分子蛋白和多肽,获得高质量的质谱信号。
实施例2
血清样本的收集:癌症患者血清样本经过临床金标准确证。样本信息如表1,共收集到24例结直肠癌患者、24例肝癌患者和24例健康人的血清样本;样本中结直肠癌患者的男女比例为15:9,平均年龄为56,年龄范围在20-72之间;肝癌患者的男女比例为13:11,平均年龄为60,年龄范围在38-81之间;健康人的男女比例为12:12,平均年龄为58,年龄范围在51-79之间。
表1结直肠癌、肝癌患者及健康人血清样本信息
样本来源 | 样本数量 | 男/女比例 | 平均年龄 | 年龄范围 |
结直肠癌患者 | 24 | 15/9 | 56 | 20-72 |
肝癌患者 | 24 | 13/11 | 60 | 38-81 |
健康人 | 24 | 12/12 | 58 | 51-79 |
多孔硅微粒处理血清:将结直肠癌、肝癌、健康人共72例血清样本从-80℃中取出,每例样本用去离子水稀释1-10倍后,分别取50-200μL加入0.1-1mg 金属修饰、烷基羧酸修饰、季铵盐修饰的多孔硅微粒中,500rpm下震荡30min 后离心,去除上清液后用去离子水清洗2次,后加入100μL去离子水震荡混匀备用。
多孔硅微粒M1LDI-TOF原位质谱检测:对步骤2)中三种表面修饰的多孔硅微粒捕获的72例结直肠癌患者、肝癌患者、健康人血清中的蛋白质进行检测,吸取1-2μL捕获蛋白质的多孔硅微粒溶液震荡混匀后点样至M1LDI靶上,待自然风干后覆盖1-2μL CHC1(α-氰基-4-羟基肉桂酸)质谱基质进行共结晶,自然晾干后直接进行M1LDI-TOF质谱检测。
结直肠癌、肝癌、健康人的血清多肽谱图库建立:将步骤3)中M1LDI-TOF 质谱检测的蛋白质谱图进行归类整理构建为库,共216个原始质谱图整理如附图2,图2A、2B、2C分别表示季铵盐修饰、烷基羧酸修饰、金属修饰多孔硅微粒原位检测血清获得的72个原始质谱图,各包含24例结直肠癌患者、24例肝癌患者、24例健康人的血清样本质谱图。
实施例3
1)数据处理:将原始谱图用Flex1n1lysis软件进行平滑及减除基线处理来消除背景影响及噪声干扰,然后导出蛋白分子量列表。在M1TL1B中进行峰对齐、归一化,利用t检验分别挑选出三种表面修饰的多孔硅微粒检测出的健康人与结直肠癌患者、健康人与肝癌患者、肝癌患者与结直肠癌患者之间有差异 (p<10-7)的峰值;进一步筛选最终得到8个峰作为特征值,m/z分别为495.27、 1894.94、3213.78、4048.97、6650.63、8145.10、8619.19、9389.30。
2)人工神经网络建立预测模型:将产生的特征峰数据结合人工神经网络软件生成预测模型来对结直肠癌进行诊断。将挑选出的8个峰作为人工神经网络的输入层,人工神经网络的隐藏层由10个隐藏节点组成,其结构如附图3所示,所有72例数据中随机分配70%作为建立模型的训练集用于有监督训练,生成模型后,72例数据中随机分配15%作为验证集,用于验证和计算该模型的误差率,剩下的15%作为模型的测试集。设置好参数后进行神经网络训练,经过多次训练能够得到识别准确率最高的分类模型。人工神经网络性能测试表现及测试数据矩阵如附图4和附图5,最好的学习性能在18步时达到最小值0.0094974,对结直肠癌组,特异性为95.8%,敏感性为95.8%,整个预测模型的准确率达到 97.2%,假阳性率为2.8%,所建立人工神经网络预测模型的ROC曲线如附图6。该预测模型能够很好的将健康人与结直肠癌进行区分,24例健康人中仅有1例被错分到结直肠癌组,24例结直肠癌中仅有1例被错分到肝癌组。
以上仅为本发明的具体实施例,但本发明的技术特征并不局限于此。任何以本发明为基础,为解决基本相同的技术问题,实现基本相同的技术效果,所作出地简单变化、等同替换或者修饰等,皆涵盖于本发明的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,包括试剂盒,所述试剂盒包括盒体、用于预处理生物样本的多孔硅材料、缓冲溶液及质谱基质,其特征在于包括以下步骤:
1)制备多孔硅微粒,并进行表面化学修饰;
2)利用多孔硅微粒富集生物样本中的多肽类物质;
3)将捕获有生物样本的多肽类物质的多孔硅颗粒与质谱基质混合后直接点靶,进行颗粒原位质谱检测;
4)通过统计学算法及人工神经网络构建基于血清肽指纹谱的判别预测模型。
2.根据权利要求1所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述步骤1)的具体过程如下:先将硅晶圆片固定在电解槽中,硅片为阳极,对电极为阴极,以氢氟酸与乙醇混合溶液作为刻蚀液,并设置设置合适的直流电源及刻蚀时间;刻蚀完毕后更换所述刻蚀液剥离多孔硅层;接着将剥离得到的多孔硅层超声粉碎,得到多孔硅微粒;最后所述多孔硅微粒通过修饰基团进行表面化学修饰。
3.根据权利要求2所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述步骤2)的具体过程如下:先将生物样本用缓冲溶液适当稀释,然后将稀释生物样本取适量加入0.1-1mg多孔硅微粒中,低速震荡10-30min后离心,去除上清液后用缓冲溶液多次清洗。
4.根据权利要求3所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述步骤3)的具体过程如下:在上述清洗过的多孔硅颗粒中加入适量去离子水,经过震荡混匀后将所述多孔硅微粒转移至M1LDI靶上进行质谱检测。
5.根据权利要求1或4所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述步骤4)的具体过程如下:首先将质谱检测得到的多肽图谱进行平滑及减基线处理,后用统计学软件进行t检验挑选出各个生物样本之间有显著差异的多肽特征峰,经过进一步选择得到特征峰,将产生的特征峰数据输入人工神经网络软件中建立判别预测模型。
6.根据权利要求2所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述多孔硅微粒具有微米尺度的颗粒,所述多孔硅微粒内含高密度纳米尺度垂直孔道,且孔径精细可调。
7.根据权利要求6所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述修饰基团包括金属颗粒、烷基羧酸、季铵盐等其中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:将捕获有生物样本的多肽类物质的多孔硅颗粒直接点靶覆盖质谱基质后进行原位质谱检测,无需洗脱。
9.根据权利要求8所述的一种肽指纹图谱的快速质谱分析与谱图判别方法,其特征在于:所述生物样本为血清、血浆、血液、尿液、唾液、汗液、脑脊液、组织细胞裂解液等其中的一种或多种。
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