CN1088926A - (1-降单胞-2-基)-酮 - Google Patents

Abstract

被选择性地取代的2-(C_1-10)烷氧基噻唑-5-基 降单脆基酮用于治疗。

Description

本发明涉及到一类具有抗菌及抗支原体活性的化合物，它们的制备方法以及它们在药物及兽药上的用途。

莫匹洛星（Mupirocin），式（A）所示化合物：

显示良好的抗革兰氏阳性菌，流感嗜血杆菌（H.influenzae），军团病杆菌（Legionella）和支原体的活性。它作为一种局部制剂由Beecham  Group  plc以商标BACTROBAN出售。莫匹洛星（以前称作假单胞菌酸）在体内迅速水解成无活性的单胞酸A（monic  acid  A），即式（B）所示化合物：

已经采用各种方案提高莫匹洛星对于酶催化水解的代谢稳定性，改进C-1酯功能基，包括，例如，C-1杂环衍生物（EP-A-0087953和EP-A-0123578），C-1酰胺（EP-A-0001914），包括杂环酮的C-1酮（EP-A-0029665）。另外，Klein等报导了（向第三届北美化学年会提交的报告，多伦多，1988，6月）C-1呋喃-2-基，吡啶-2-基和N-甲基咪唑-2-基酮的制备。它们的特点是具有通过与杂原子相邻的环碳原子和酮羰基相连的杂芳基。有限的资料证明，这些衍生物的活性不如类似的丁基和苯基酮，而丁基和苯基酮的活性又不如假单胞酸甲酯。未见体内活性结果的报导，而试管实验的活性的推论不足作体内研究的根据。

近来，WO92/02518（本申请要求的优先权日以后公开的）公开了几例杂芳基酮，包括2-甲硫基-和2-甲亚磺酰基噻唑-5-基酮。

然而，现已惊奇地发现用一小类其他噻唑-5-基酮具有增强的抗菌性能。

因此，本发明提供了式（1）所示化合物：

其中R¹为2-（选择性地取代的（C_1-10）烷氧基）噻唑-5-基，该基团如下式所示：

其中R为被选择性地取代的（C_1-10）烷氧基。

合适的（C_1-10）烷氧基的选择性的取代基包括，例如，卤素、氰基、叠氮基、硝基、羧基、（C_1-6）烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或双-（C_1-6）烷基氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基、单-或双-（C_1-6）烷基氨磺酰基、氨基、单-或双-（C_1-6）烷氨基、酰氨基、脲基、（C_1-6）烷氧羰基氨基、2，2，2-三氯乙氧羰基氨基、三烷硫甲基，被选择性地取代的芳基，被选择性地取代的杂环基，羟基、（C_1-6）烷氧基、酰氧基、氧基、酰基、2-噻吩甲酰基、（C_1-6）烷硫基、（C_1-6）烷基亚磺酰基、（C_1-6）烷基磺酰基、肟基、（C_1-6）烷氧亚氨基、肼基、亚肼基、苯羟肟酰基（benzohydroximoyl）、胍基、脒基和亚氨基烷氨基。

R为被选择性地取代的（C_1-6）烷氧基是合适的，优选地为被选择性地取代的甲氧基、乙氧基或己氧基，更优选地为甲氧基，最优选地为未取代的甲氧基。R¹为2-甲氧基噻唑-5-基是优选的。

除非另外指定，这里使用的术语“芳基”包括苯基和萘基。芳环可由至多为五个，优选地至多为三个取代基选择性地取代。合适的取代基包括，如，卤素、腈基、（C_1-6）烷基、苯基、（C_1-6）烷氧基、卤代（C_1-6）烷基、羟基、氨基、单-或双-（C_1-6）烷氨基、酰氨基、硝基、羧基、（C_1-6）烷氧羰基、（C_1-6）烷氧羰基（C_1-6）烷基、（C_1-6）烷羰氧基、（C_1-6）烷硫基、（C_1-6）烷亚磺酰基、（C_1-6）烷基磺酰基、氨磺酰基、单-或双-（C_1-6）烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、和单-或双-（C_1-6）烷基氨基甲酰基。

这里使用的术语“杂环”包括在环中有至多四个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香的和非芳香的单或稠环。合适的杂环为4到7优选为5到6个环原子。稠合的杂环系统包括碳环及仅需包括一个杂环。杂环上可选择性地有至多三个取代基。适合的取代基包括，如，卤素、（C_1-6）烷基、（C_1-6）烷氧基、卤代（C_1-6）烷基、羟基、氨基、单-或双-（C_1-6）烷氨基、羧基、（C_1-6）烷氧羰基、（C_1-6）烷氧羰基（C_1-6）烷基、芳基或氧基。

这里使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

式（Ⅰ）化合物可简称为“（1-降单胞-2-基）-酮”[（1-normon-2-yl）-Ketones]。降单基（normonyl）是3-[（2S，3R，4R，5S）-5-[（2S，3S，4S，5S）-2，3-环氧-5-羟基-4-甲基己基]-3-，4-二羟基四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1（E）-烯基基团的俗名，该基如式（Ⅱ）所示：

显然，在式（Ⅰ）化合物中，R¹基团中的取代基可含有一个或更多的手性中心。本发明包括所有这样的可能得到的异构体。

因为本发明的式（Ⅰ）化合物是要用于药物组合物的，显然，它们将以实质上纯的形式被提供，例如至少要有50%纯度，更合适的纯度为至少75%而优选的纯度为至少95%（%为wt/wt总量）。式（Ⅰ）化合物的不纯制剂可用于制备用在药物组合物中的更纯的形式。尽管本发明的中间体化合物的纯度并不重要，但显然，对式（Ⅰ）化合物而言基本是纯的形式是优选的。只要可能，本发明化合物以结晶形式获得是优选的。

当从有机溶剂中结晶或重结晶得到某些本发明化合物时，结晶溶剂可存在于结晶产物中。这样的溶剂化合物包括本发明的范围内。类似地，某些本发明的化合物可从含水的溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下可生成水合水。化学计量的水合物以及含有在通过如冷冻干燥的方法中产生的不同量的水的化合物都包括在本发明的范围内。

一个本发明化合物的优选实施例为2-甲氧基-（噻唑-5-基）-1-（降单胞-2-基）酮。

本发明化合物可用制备-α，β-不饱和酮的已知方法来制备，某些这类方法比其他方法更合适。

合适地可以用有机金属反应试剂来处理式（Ⅲ）所示的酸或其活性衍生物的方法来制备式（Ⅰ）化合物：然后，如果需要，除去任何羟基保护基。式（Ⅲ）如下：

其中Z¹，Z²和Z³可相同或不同，各为氢或羟基保护基。

合适的有机金属反应试剂包括：

（ⅰ）式R¹MgX所示的格氏试剂，其中，R¹定义如式（Ⅰ）化合物，而X代表氯，溴或碘，该反应可选择地在碘化铜（Ⅰ）催化剂存在下进行;

（ⅱ）式R¹Li所示有机锂试剂，其中，R¹定义如式（Ⅰ）化合物;

（ⅲ）式R¹MnCl所示有机锰试剂，其中，R¹定义如式（Ⅰ）化合物;和

（ⅳ）式R¹Li-CeX₃所示的有机铈试剂，其中，R¹定义如式（Ⅰ）化合物，而X表示氯，溴或碘。

与有机金属试剂的反应可在醚或烃类溶剂中方便地进行，溶剂的选择取决于有机金属试剂的具体的需要。优选地，格氏试剂可在乙醚或四氢呋喃中产生和使用。

反应通常在如氩气成氮气的惰性气氛并在室温或更低的温度下进行。所需的反应时间取决于所使用的具体原料。反应过程中可伴随着如薄层层析的常规方法而反应可在反应混合物中有最合适的量的产物时停止。

Z¹、Z²和Z³均为氢的式（Ⅲ）化合物为单胞酸，GB1587058（Beecham Group）公开了其制法。

合适的式（Ⅲ）所示酸的活性衍生物包括式（Ⅳ）所示硫代酯：

其中Z¹，Z²和Z³定义如前面，而另一半：

表示一个5-或6-环杂环，该杂环除那个氮原子外可含有一或二个其他选自氧，氮和硫的杂原子，该杂环也可被取代或者被本身可被取代的苯环稠合。

优选的硫代酯如式（Ⅳa）所示：

其中Z¹、Z²和Z³的定义如前。

按照与E.J.Corey和D.A  Clark在Tetrahedron  Letters，1979，31，2875公开的方法的类似方法，在三苯磷的存在下用2，2′-二吡啶基二硫化物处理式（Ⅲ）化合物可制备式（Ⅳa）化合物。

其他合适的式（Ⅲ）酸的活性衍生物包括式（Ⅴ）所示的混合酐：

其中Z¹、Z²和Z³定义如前，而R²为（C_1-6）烷基;和式（Ⅵ）所示的混合酐：

其中Z¹、Z²和Z³定义如前，R³和R⁴可相同或不同，各表示被选择性地取代的芳基，如苯基，或（C_1-6）烷氧基，如乙氧基。

使用Crimmin M.J.等在JCS Perkin Ⅰ，1989，2047上公开的方法，用如式R²OCOCl的合适的衍生物处理式（Ⅲ）化合物可得到式（Ⅴ）化合物。

使用Baxter A.J.G.等在Tetrahedron Letters，1980，21，5071上公开的方法，用ClPOR³R⁴处理式（Ⅲ）化合物可得到式（Ⅵ）化合物。

其他合适的式（Ⅲ）酸的活性衍生物包括式（Ⅶ）所示酰胺：

其中Z¹、Z²和Z³定义如前，R⁵和R⁶可相同或不同，各为（C_1-6）烷基或取代基R⁵和R⁶形成（C_2-7）亚烷基链;和式（Ⅷ）所示酰胺：

其中Z¹、Z²和Z³定义如前，R⁷和R⁸和与它们连接的氮原子一起形成咪唑或三唑环。

一种优选的式（Ⅶ）化合物为WO91/09855（Beecham Group）公开的N-甲氧基-N-甲酰胺（即R⁵和R⁶都为甲基）。Nahm和Weinreb在Tetrahedron Letters，1981，3815公开了N-甲氧基-N-甲酰胺与有机锂或格氏试剂形成酮的反应。

一种优选的式（Ⅷ）的酰胺为咪唑-1-基衍生物。Chem.Ber.1965，95  1284公开了α，β-不饱和酸或它的咪唑基衍生物与格氏试剂的反应。

在-5到20℃的温度下，在三乙胺的存在下，在四氢呋喃中用异丁基氯甲酸酯处理单胞酸大约30分钟形成中间体混合酐（单胞酸异丁基碳酸酐）可从单胞酸方便地制备式（Ⅶ）和（Ⅷ）酰胺。然后在大约20℃用约2小时在二氯甲烷中用式HN（OR⁵）R⁶的胺，或者在大约20℃，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，在THF中用胺HNR⁷或R⁸HCl处理这个中间体可得到式（Ⅶ）和（Ⅷ）化合物，其中Z¹、Z²和Z³都为氢（R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如前限定）。然后，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作为催化剂存在下，在如THF的溶剂中用如三甲基氯硅烷这样的合适的羟基保护试剂处理而将基羟基保护。

正如用如前限定的式R¹Li有机锂试剂优选的处理如前限定的式（Ⅶ）或（Ⅷ）酰胺，同样可用式R¹MnCl有机锰试剂优选的处理式（Ⅳ）硫代酯。

优选地，用如前限定的式R¹Li有机锂试剂处理如前限定的式（Ⅶ）化合物的方法可制备式（Ⅰ）化合物。

合适的有机金属反应试剂可根据常规方法制备。例如，通过将有机锂试剂R¹Li加入到氯化锰和氯化锂在无水THF中的溶液中，或加到无水氯化锰在无水THF中的混悬液中，可方便地制备合适的式R¹MnCl有机锰试剂。使用过量的R¹MnCl是优选的。另外，格氏试剂可被用来代替有机锂试剂制备有机锰试剂R¹MnCl。

其他可代替R¹MnCl的有机锰试剂包括：

（ⅰ）如Synthetic Communications，1979，9，639公开的（R¹）₃Mn Li或（R¹）₃MnMgX，其中X定义如前;

（ⅱ）如Synthetic Communications，1979，1，639公开的醚中的R¹MnI;和

（ⅲ）如Tetrahedron Letters，1976，3155中公开的醚中的R¹MnBr。

正如R¹MnCl，上述有机锰试剂可在需要时就地制备。

按照与Imamoto等在J Chem Soc，Chem Commun，1982，1042中公开的方法类似的方法，用卤化铈（Ⅲ）处理式R¹Li有机锂化合物，其中R¹定义如前，可就地制备有机铈试剂。

EP-A-0029665（Beecham  Group）公开了另一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，包括用可将烯丙基醇转化成α，β-不饱和酮的氧化剂处理式（Ⅸ）所示烯丙基醇：

其中R¹，Z¹、Z²和Z³定义如前，然后，如果需要，除去任何羟基保护基。

合适的氧化剂包括活性二氧化锰，吡啶嗡重铬酸盐和吡啶嗡氯铬酸盐。方便地，氧化反应在非极性有机溶剂如苯或甲苯中进行。

上述方法中式（Ⅸ）化合物为新的有用的中间体。因而，本发明也提供了如前所限定的式（Ⅸ）化合物。

通过用如前所限定的有机金属反应试剂处理式（Ⅹ）所示的相应的醛：

其中Z¹，Z²和Z³定义如前，可制备式（Ⅸ）烯丙基醇，然后，如果需要，除去任何羟基保护基。

式（Ⅹ）醛可用如前限定的式R¹MgX格氏试剂，更优选地，用有机铈试剂R¹Li-CeX₃处理。

通过用合适的还原剂如二异丁基铝氢化物处理如前限定的式（Ⅶ）酰胺可制备式（Ⅹ）醛，然后，如果需要，除去任何羟基保护基。EP-A-0029665（Beecham  Group）公开了制备式（Ⅹ）醛的其他合适的方法。

按照H.Pauling在Helvetica，1976，59，1233和G.L.Olson在Helvetica，1976，59，567上叙述的方法，用式（Ⅻ）所示的末端炔：

其中R¹定义如前，处理式（Ⅺ）所示的酮：

其中Z¹，Z²和Z³定义如前，将形成的中间体用三-（三苯基甲硅烷氧基）钒酸酯和三苯基硅烷醇处理，可制备式（Ⅰ）化合物;然后，如果需要，除去任何羟基保护基。

GB1587060（Beecham  Group）叙述了式（Ⅺ）化合物的制备。

本文所用的术语“羟基-保护基”是指本技术领域中公知的任何此类基团，它能被脱去而不破坏分子的其余部分。合适的羟基保护基包括在“有机合成中的保护基”（T.W.Greene，Wiley-Interscience，New  York.1981）一书中所述的那些保护基。

式（Ⅲ）-（Ⅺ）化合物中的羟基可以使用常规方法在上述方法中的任一阶段被保护。羟基保护基可以用本领域中公知的方法除去，包括酶催化的方法。

特别合适的羟基保护基是甲硅烷基，因为它们很容易在温和条件下被除去。用常规的甲硅烷基化试剂，包括如下式的卤代硅烷及硅氮烷可以引入这些基团：

L₃SiY L₃SiO-C＝NSiL₃

L₂SiY₂L₃SiNHCONHSiL₃

L₃SiNL₂LNHCONHSiL₃

L₃SiNHSiL₃ ^tBuMe₂Si-O-SO₂-CF₃

L₃SINHCOL

其中Me是甲基，^tBu是叔丁基，Y是卤素，每一L独立地选自氢，（C_1-6）烷基，（C_1-6）烷氧基，芳基或芳基（C_1-4）烷基。优选的甲硅烷烷基化试剂是三甲基甲硅烷基氯化物。特别合适的保护基是三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，优选的保护基是三甲基甲硅烷基，因为它们容易除去。

式（Ⅲ）-（Ⅺ）化合物的二元醇官能团可以使用式（ⅩⅢ）化合物通过形成环状衍生物的方法被保护，

其中R⁹是氢或（C_1-6）烷基，R¹⁰，R¹¹及R¹²的每一个是（C_1-6）烷基，以使在环状衍生物中Z¹和Z²一起形成R⁹C（OR¹²）部分。合适的R⁹是氢，甲基，乙基，正-或异-丙基，最合适的R⁹是氢。合适的R¹⁰，R¹¹及R¹²是甲基，乙基，正-或异-丙基，或是正-，异-，仲-或叔-丁基，甲基最合适。同样式（Ⅰ）化合物中的羟基可以在将其转变成上述的其它式（Ⅰ）化合物之前保护起来，在各种情况下上述的羟基保护基可以通过温和的酸性水解，随之再进行碱性水解的方法除去，如Clayton等人所述（JCS Perkin Trans Ⅰ，1979，308）。

本发明还提供药物组合物或兽药组合物，它包括式（Ⅰ）化合物（下文称为“药”）和药学上或兽药上可接受的载体或赋形剂。该组合物可以根据任何给药方式来配制，这取决于所治疗的疾病。组合物可以是片剂，胶囊、粉剂，颗粒剂，锭剂，液体或胶状制剂如口服，表皮或无菌的非肠道悬浮液。

口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，可以含通常的赋形剂如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂例如乳糖，蔗糖，玉米-淀粉，磷酸钙，山梨糖或甘氨酸;成片润滑剂例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂例如土豆淀粉或合适的润滑剂如十二烷基硫酸钠，片剂可以按照通常制药学公知的方法进行包衣。

口服液体制剂例如可以是水或油悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂，或者可以是一种干粉，而使用之前用水或其它合适的赋形剂临时配制。这种液体制剂可以含常规的添加剂如悬浮剂例如山梨醇，糖浆，甲基纤维素，葡萄糖糖浆，明胶，氢化食用油脂;乳化剂例如卵磷脂;脱水山梨醇单油酸酯，阿拉伯胶;非水赋形剂（包括食用油）例如杏仁油，分馏的椰子油，油状的酯如甘油，丙二醇或乙醇;防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸;以及需要的话还可以含通常的香味剂或着色剂。

对于皮肤局部给药，该药可制成乳膏，洗液或软膏。可用作药品的乳膏的配方就是本领域中公知的那些配方，例如在制药学及化妆品的标准教本中所述的。（如“Harry′s  Cosmeticology”  7th  Ed.，ed  Wilkinson  J.B.及Moore  R.J.，George  Goodwin，London  1982及British  Pharmacopoeia）。对耳朵局部的用药，该药可作成在合适的液体载体中的悬浮液，如在水，甘油，稀乙醇，丙二醇，聚乙二醇，或固定油中的悬浮液。对于眼睛的局部用药，该药可用合适的无菌水或非水载体配制成悬浮液。除此，还可以加入例如缓冲剂如焦亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠;包括杀菌剂及杀真菌剂的防腐剂如乙酸苯汞或硝酸苯汞，氯化苄烷胺或洗必太以及增稠剂如羟丙基甲基纤维素。当然对于局部给药的组合物所用的剂量应决定于所治疗面积的大小;对于耳朵和眼睛局部给药的剂量范围是10-100mg。

栓剂含通常的栓剂基如可可酯或其它甘油酯。

对于非肠道给药，可以使用该药和无菌载体来制备液体单位剂量形式的制剂。依赖于载体和所用浓度，可以把药悬浮于载体中。将佐剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂溶于载体中也是有利的。为了增加稳定性，在装进小瓶后可将组合物冷冻并于真空下除去水，然后将冷冻干燥的粉末封在小瓶内。悬浮于无菌载体中之前，可将该药暴露于环氧乙烷以灭菌。组合物中含表面活性剂或润滑剂也是有利的，这样可以促进药物均匀分布。

用于动物乳房疾病的乳房内治疗的兽药组合物（特别是治疗牛乳腺炎）一般是将药悬浮于油性载体中的悬浮液。

根据给药方法，组合物可以含重量百分数0.1-99%，优选10-60%的药。当组合物是单位剂量形式时，每一剂量单位优选含50-500mg药。根据给药方式的次数，对于治疗成人（一般体重约70Kg）所用的剂量优选范围为每天100mg-3g，例如250mg-2g药。另外，该药可以作为总的摄入食物的一部分施用于动物。在此情况下，所用的药量可少于食物重量的1%，优选不多于0.5%。动物的食物可以包括其中加进了药的正常饲料或者可以将药和饲料事先混合成混合物。对动物给药的合适的方法是将它加到动物的饮水中。在此种情况下，药在饮水中的浓度约为5-500μg/ml，例如5-200μg/ml是合适的。

本发明的化合物用于治疗人及动物体的细菌及支原体诱发的感染，如治疗人的呼吸道感染，耳炎，脑膜炎，皮肤及软组织感染，牛的乳腺炎，动物如猪及牛的呼吸感染。另一方面，本发明还提供了治疗人和动物的方法，该方法包括对于需要这种治疗的人或动物施用有效量的上述定义的式（Ⅰ）化合物。另外，上述定义的药物组合物可被用于治疗。

特别是在治疗方面，本发明提供了治疗人或动物细菌感染的方法，特别是人和动物的呼吸感染。本发明的化合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌都有活性，包括嗜血杆菌属（Haemophilus），例如流感嗜血杆菌（H.influenzae  Q1）;布兰汉氏球菌属（Branhamella），例如卡他布兰汉氏球菌（B.Catarrhalis  1502）;链球菌属（Streptococci）;例如醇脓链球菌（S.pyogenes  CN  10）及肺炎链球菌（S.Pneumonia  PU  7）;以及葡萄球菌属（Staphylococci）例如金黄色葡萄球菌（S.aureus  Oxford）;军团病菌属（Legionella）例如L.pneumophila）。除此本发明化合物对葡萄球菌属（Staphylococci）如金黄色葡萄球菌（S.aureus）和表皮葡萄球菌（S.epidermis）是有活性的，这些细菌对其他抗菌剂例如β-内酰胺如甲氧苯青霉素，大环内酯，氨基糖苷和林可酰胺是有抗性的（包括多重的抗性multiply-resistant）。

本发明的化合物还具有抗支原体诱发的感染的活性。特别是由发酵支原体（Mycoplasma  fermentans）引起的感染，上述酶作为辅因子的AIDS的发病机理有关。因之，另一方面本发明提供了治疗受到发酵支原体（M.fermentans），特别是受到HIV感染的病人的方法，该方法包括用抗支原体有效量的式（Ⅰ）化合物对需要这种治疗的病人进行治疗。

另一方面，本发明提供了用于制造人及动物的抗菌和/或抗支原体治疗的药品的式（Ⅰ）化合物。

不会由于使用式（Ⅰ）化合物出现不利的毒理学效应。

以下实施例用于阐明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

2-甲氧基-（噻唑-5-基）-1-（降单胞-2-基）酮

于-78℃及氩气氛中，将2-甲氧基噻唑（G.Lein及B.Prijs，Helv  Chim  Acta，1954，37，2057）（7.27g）的无水THF（100ml）的溶液用滴加己烷中的正丁基锂（1.5M，42ml）处理。-70℃，0.75h后，滴加无水THF（160ml）中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三（三甲基甲硅烷基）单胞酰胺（15.4g，1.00mmol）（WO92/02518，Beecham  Group  plc），在此期间维持温度在-65℃以下（1小时）。于-70℃维持1.25h后，加入乙酸（7.7ml）。用乙醚提取，干燥（硫酸镁）并蒸发之后，将残留物溶于THF（842ml）中并用盐酸（0.4M，210ml）处理，迅速搅拌2分钟后，迅速加入饱和碳酸氢钠水溶液（250ml）。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分出有机相，用盐水洗，干燥（硫酸镁），蒸发，得粗产品的标题化合物（21g）。

将上述步骤得到的产品（例如36g）进行闪式层析。将其溶于二氯甲烷/甲苯中，在抽吸下将其吸附在干硅胶（1Kg）上，用乙醚，随后再用甲醇乙醚的混合物（2-6%）洗柱，得标题化合物，为无定形固体（24g）。δH（CD₃OD）0.94（3H，d，J7.1Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J6.5Hz，14-H₃），1.32-1.46（1H，m，12-H），1.65-1.73（2H，m，9-H₂），1.91-2.01（1H，m，8-H），2.23（3H，s，15-H₃），2.33（1H，dd，J 14.3and9.5Hz，4-H），2.68-2.85（3H，m，4，10and11-H），3.39（1H，dd，J 9.0and3.0Hz，6-H），3.60（1H，d，J11.3Hz，16-H），3.74-3.93（4H，m，5，7，13and16-H），4.13（3H，s，OCH₃），6.73（1H，s，2-H），7.95（1H，s，4-H）;δC（CD₃OD）12.2（C-17），20.2（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.8（C-8），43.7（C-12），44.3（C-4），56.9（C-10），59.8（C-11），61.2（OCH₃），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.4（C-5），121.8（C-2），137.1（C-5），143.9（C-4），159.8（C-3），181.1（C-2），184.6（C-1）.

将无定形标题化合物（48g）溶于乙酸乙酯（200ml）中，最初将溶液冷至10℃，5小时，再冷至-10℃，16小时，过滤收集所得固体并干燥，得到晶形标题化合物（40g）。

mp 115℃;[α]_D（20℃）＝-6°（c，1，MeOH）;νmax（KBr）3452，3301，1639，1592，1484cm^-1;λmax（EtOH）301nm（εm20，710）.

实施例2

2-（2-甲氧乙氧基）噻唑-5-基-1-（降单胞-2-基）酮a）2-（2-甲氧乙氧基）噻唑

将氢化钠（12.75mmol，0.384g）加到于四氢呋喃（1.0ml）中的2-甲氧乙醇（13.5mmol，1.023g）中，0.5小时后，加2-溴噻唑（15mmol，2.457g），将反应于40℃下加热1.5小时，冷却悬浮液，用乙醚稀释，过滤，于减压下蒸发到干，用硅胶柱层析提纯，用乙醚/己烷（20%）为洗脱剂。得到2-（2-甲氧乙氧基）噻唑（1.171g，58%）是黄色油状物。

δH（CDCl₃）3.4（3H，s，-OMe），3.75（2H，m，CH₂-OMe），4.5（2H，m，ArOCH₂），6.7（1H，d，J3.7Hz，4-H），17.1（1H，d，J3.7Hz，5-H）

b）[2-（2-（甲氧乙氧基）噻唑-5-基]-1-（6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基-降单胞2-基）酮

于-78℃将正丁基锂（1.6M，在己烷中）（2.25mmol，1.5ml）滴加到于四氢呋喃（5ml）中的2-（2-甲氧乙氧基）噻唑中，20分钟后于-78℃下滴加于THF（5ml）中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三（三甲基甲硅烷基）单胞酰胺（1.5mmol），0.905g），同时维持温度低于-65℃。于-78℃下再经过1小时后，加入乙酸（0.23g），再加水（20ml），用乙醚提取，干燥（MgSO₄），减压蒸发至干，用硅胶柱层提纯，使用乙酸乙酯/己烷（0-20%）为洗脱剂，得标题化合物，为黄色油状物（0.263g，25%）;δH（CDCl₃）0.01-0.2（27H，m，9xSiCH₃），0.7-0.8（3H，d，J7.0Hz，17-H₃），1.0-1.1（3H，d，J 6.3Hz，14-H₃），2.1（3H，s，15-H₃），3.2-3.3（3H，s，OMe），4.4-4.5（2H，m，J 9.0Hz，ArOCH₂），6.35（1H，s，2-H），7.55（1H，s，ArH）.

c）2-（2-甲氧乙氧基）噻唑-5-基-1-（降单胞-2基）酮

上述酮（0.25mmol，0.173g）和盐酸（0.4M，1.2ml）在THF（5ml）中于室温下搅拌2分钟，加入饱和碳酸氢钠，用乙醚提取，干燥（MgSO₄），减压下蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用二氯甲烷中的甲醇（0-8%）为洗脱剂，得标题化合物（93.2mg，78%），为浅黄色泡沫体。

νmax（KBr）2883，2359，2330，1729，1528cm^-1;λmax（EtOH）302nm（εm16.580）;δH（CD₃OD）0.9（3H，d，J7.1Hz，17-H₃），1.2（3H，d，J6.4Hz，14-H₃），2.72-2.82（2H，m，10and11-H），3.4（3H，s，OMe），4.55-4.6（2H，m，ArOCH₂），6.72（1H，s，2-H），7.9（2H，s，ArH）;m/z（E.I.）485（M⁺，20%），59（100%）;（实测值：M⁺485.2090，C₂₃H₃₅NO₈S计算值 M485.2083）.

实施例3

2-（2-异丙氧乙氧基）噻唑-5-基-1-（降单胞-2-基）酮

a）2-（2-异丙氧乙氧基）-噻唑

于40℃下将氢化钠（12.75mmol，0.384g）加入到四氢呋喃（2.0ml）中的2-异丙氧基乙醇（13.5mmol，1.6ml）中，0.5小时后加入2-溴噻唑（15mmol，1.35ml），将反应加热至40℃3小时，80℃1小时，冷却悬浮液，用乙醚稀释，过滤，减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用乙醚/己烷（10%）为洗脱剂，得2-（2-异丙氧乙氧基）噻唑（0.644g，27%）为油状物。

δH（CDCl₃），1.2（6H，d，2xCH₃），3.65（1H，m，CH-OCH₂），3.8（2H，m，CH-OCH₂），4.5（2H，m，ArOCH₂），6.6（1H，d，J3.88Hz，5-H），7.1（1H，d，J3.88Hz，4-H）.

b）[2-（2-异丙氧乙氧基）噻唑-5-基]-1-（6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基降单胞-1-基）酮

于-78℃下将正丁基锂（1.6M，己烷中）（3mmol，1.88ml）滴加到四氢呋喃（7ml）中的2（2-异丙氧乙氧基）噻唑中，于-78℃下35分钟以后，加入THF（10ml）中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三（三甲基甲硅烷基）单胞酰胺（2mmol，1.205g），同时维持温度于-65℃以下。于-78℃再维持1.5小时，加入冰醋酸（5mmol，0.3ml），再加水（15ml）。用乙醚提取，干燥（MgSO₄）减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷（0-20%）为洗脱剂，得到黄色油状的标题化合物（0.3122g，21%）。

δH（CD₃OD）0.1-0.2（27H，m，9xSiCH₃），0.9（3H，d，17-H₃），1.15（6H，d，2xCH₃），1.2（3H，d，14-H₃），2.2（3H，s，15-H₃），3.8（2H，m，CH₂OCH），4.55（2H，m，ArOCH₂），6.7（1H，s，2-H），7.9（1H，s，ArH）.

c）2-（2-异丙氧乙氧基）噻唑-5-基-1-（降单胞-2基）酮

将上述酮（0.425mmol，0.310g）和盐酸（0.4M，2.13ml）于THF（8.5ml）中室温下搅拌2分钟，加饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚提取，干燥（MgSO₄），减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，使用二氯甲烷中的甲醇（0-7%）为洗脱剂，得泡沫状标题化合物（177mg，81%）。

νmax2926，2324，1776，1379，806cm^-1;λmax（EtOH）301nm（εm19，539）;δH（CD₃OD）0.95（3H，d，J7.12Hz，17-H₃），1.15（6H，d，J6.44Hz，2xCH₃），2.75-2.85（2H，m，10and 11-H），4.55（2H，m，ArOCH₂），6.7（1H，s，2-H），17.95（1H，s，ArH）;m/z（E.I.）513（M⁺，45%），45（100%）;（实测值：M⁺（实测值：M⁺513.2391，C₂₅H₃₉NO₈S计算值M513.2395）.

实施例4

2-（7，7，7-三（甲基硫）庚氧基）噻唑-5-基-1-降单胞-2-基酮

a）2-（7，7，7-三甲基硫庚氧基）噻唑-3，4-二氢-2H-吡喃（33.1mmol，3.02ml）加到于80ml乙醚中的6-溴己醇（27.65mmol，5g）中。1.5小时后，于室温下再加一份3，4-二氢-2H-吡喃（33.1mmol。3.02ml）并搅拌2.5小时。加饱和碳酸氢钠溶液（100ml），用乙醚提取，干燥（MgSO₄），减压下蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用二氯甲烷/己烷（70-100%）为洗脱剂，得2-6-溴己氧基四氢吡喃，为无色油状物（6.459g，88%）;δH（CDCl₃）1.5-1.75（8H，m，4×CH₂），3.4-3.6（4H，m，CH₂Br及CH₂O），4.5（1H，t，OCHO）。于-78℃下将正丁基锂（1.6M，己烷中）（29.24mmol，19.5ml）滴加到四氢呋喃（80ml）中的三（甲基硫）甲烷（24.37mmol，3.24ml）中。1.5小时后，加入于THF（20ml）中的上述化合物（24.37mmol，6.459g），并于65℃搅拌1小时。中饱和氯化铵溶液（30ml），用乙醚提取，干燥（MgSO₄），减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用甲醇/二氯甲烷（0-20%）为洗脱剂，得7，7，7-三甲基硫-1-四氢呋喃-2-基氧庚烷，为无色油状物

（7.1124g，86%）;δH（CDCl₃）2.1（9H，s，3xSCH₃），3.35-3.5（2H，m，OCH₂），3.7-3.9（2H，m，cyclic OCH₂），4.55（1H，t，O-CH-O）.

将Amberlyst-15（0.3g）加到甲醇（150ml）中的上述化合物（20.98mmol，7.11g）中，4小时后，过滤，减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用乙醚/己烷（4%）洗脱，得到7，7，7-三甲基硫-庚醇，为无色油状物（3.73g，70%）;1.2-1.9（10H，m，5×CH₂），2.1（9H，s，3×SCH₃），3.6（2H，t，OCH₂），将氢化钠（1.89mmol，0.508g）加到THF（3ml）中的上述化合物（2mmol，0.508g）中，0.5小时后，加2-溴噻唑（2.2mmol，0.2ml）反应于40℃加热4小时，冷却，用乙醚稀释，过滤，减压下蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用乙醚/己烷（0-10%）作洗脱剂，得标题化合物（0.232g，34%）。

δH（CDCl₃）1.3-1.9（10H，m，5x CH₂），2.1（9H，s，3xSCH₃），4.4（2H，t，OCH₂），6.6（1H，d，5-H），7.1（1H，d，4-H）.

b）[2-（7，7，7-三（甲基硫）庚氧）噻唑-5-基]-1-（6，7，13-）-三-三甲基甲硅烷基降单胞-2基）酮

于-78℃下将正丁基锂（1.6M，己烷中）（2mmol，1.25ml）滴加到THF（6ml）中的2-（7，7，7-三甲基硫庚氧基）噻唑（2mmol，0.674g）中，40分钟后，滴加于THF（10ml）中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三（三甲基甲硅烷基）单胞酰胺（2mmol，1.206g），2小时并温热至-50℃后，加入冰醋酸（4mmol，0.2ml），然后，加水（10ml），用乙醚提取，干燥（MgSO₄），减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷（0-20%）作洗脱剂，得标题化合物（0.442g，25%）。

δH（CDCl₃）0.1-0.2（27H，m，9x SiCH₃）.0.9（3H，d，17-H₃），1.2（3H，d，14-H₃），1.3-1.9（10H，m，5xCH₂），2.05（9H，s，3xCH₃），2.2（3H，s，15-H₃），2.6（2H，m，10 and 11-H），3.35（1H，dd，6-H），4.4（2H，t OCH₂），6.5（1H，s，2-H），7.7（1H，s，Ar-H）.

c）2-（7，7，7-三（甲基硫）庚氧基）噻唑-5-基降单胞-2-基酮

将上述酮（0.5mmol，0.439g）和盐酸（0.4M，2.5ml）于室温下在THF（10ml）中搅拌两分钟。加饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取，干燥（MgSO₄），减压蒸发至干，用硅胶柱层析提纯，用甲醇/二氯甲烷（0-7%）为洗脱剂，得无色油状的标题化合物。

（0.310g，93%）;νmax（KBr）2328，1734，1527，1297，838，569cm^-1;λmax（EtOH）302nm（εm 17，227）;δH（CD₃OD）0.9（3H，d，J7.1Hz，17-H₃），1.2（3H，d，J6.6Hz，14-H₃），2.1（9H，s，3xSCH₃），2.25-2.35（2H，m，4-H₂），2.65-2.8（2H，m，10 and 11-H），3.4（1H，dd，6-H），3.55（1H，d，16″-H），3.75-3.9（4H，m，5，7，13，6-H），4.45（2H，t，OCH₂），6.7（1H，s，2-H），7.9（1H，s，Ar-H）.

实施例5

2-（6-甲氧羰基己氧基）噻唑-5-基-1-降单胞-2-基酮于-40℃，将氧化汞（Ⅱ）（3.38mmol，0.072g）和氯化汞（Ⅱ）（1.01mmol，0.27g）加到甲醇（6.3ml）中的实施例5c得到的酮（0.338mmol，0.224g）中，55分钟后，通过硅藻土过滤，用饱和氯化铵溶液（10ml）洗涤，用二氯甲烷（12ml）提取，干燥（MgSO₄），减压蒸发并用硅胶柱层析提纯，用甲醇/乙醚（0-4%）为洗脱剂，得标题化合物。

（0.113g，60%）;νmax（KBr）1646，1479，1258，1187，1055cm^-1;λmax（EtOH）302（εm20，224，）;δH（CD₃OD）0.95（3H，d，17-H₃），1.2（3H，d，14-H₃），2.2（3H，s，15-H₃），2.25-2.4（3H，m，CH₂CO₂and 4-H），2.7-2.85（3H，m，4.10 and 11-H），3.4（1H，dd，6-H），3.55（1H，d，16″-H），3.6（3H，s，CO₂CH₃），3.75-3.9（4H，m，5，7，13 and 16-H），4.45（2H，t，OCH₂），6.7（1H，s，2-H），7.9（1H，s，Ar-H）;m/z（E.I.）569（M⁺，50%），83（100%）;（实测值：M⁺569.2667，C₂₈H₄₃NO₉S计算值 M569.2659）.

实施例6

2-（6-羧己氧基）-噻唑-5-基-1-降单胞-2-基酮钠

将朊酶枯草菌Carlsberg（20mg）加到于水（5ml）中的上述实施例的酮（0.069mmol，39mg）中，慢慢加入氢氧化钠溶液（0.01M）维持pH6.5，24小时，将反应混合物冻干，溶于乙醇中，通过硅藻土过滤，减压蒸发至干，得标题化合物。

（42mg，100%）;νmax（KBr）2925，1644，1455，1261，1053cm^-1;λmax（EtOH）303（εm13，512）;δH0.85（3H，d，17-H₃），1.1（3H，d，14-H₃），1.2-1.6（9H，m，4xCH₂and 12-H），1.7（2H，m，9-H₂），1.9（1H，m，8-H），2.05（2H，t，CH₂CO₂），2.15（3H，s，15-H₃），2.2（1H，dd，4H），2.6（3H，m，4″，10 and 11-H），3.25（1H，dd，6-H），3.45（1H，m，16″-H），3.65-3.85（4H，m，5，7，13 and 16-H），4.3（2H，t，OCH₂），6.6（1H，s，2-H），17.8（1H，s，Ar-H）;m/z（FAB）578（MH⁺13%）.

生物学数据

所举例化合物对流感嗜血杆菌（H.influenzae  Q1），卡他布兰汉氏球菌（B.catarrhalis  1502），酿脓链球菌（S.pyogenes  CN10），肺炎链球菌（S.pneumoniae  PU7）及金黄色葡萄球菌（S.aureus  Oxford）的活性用其系列稀释液在用5%巧克力化的马血营养的琼脂培养基上作试管测定。于37℃培养18小时后测定MIC，观察到其值范围是0.06-4mg/ml。另外，实施例1化合物对军团病杆菌（Legionella）;L.pneumophila  1624，血清组1（Serogroup  1）的抗菌活性用以下方法测定。

培养物从冻结的脱脂奶中解冻并在补加了缓冲的炭酵母浸膏的琼脂培养基（BCYEα，Oxoid）上划线。三天后将菌落悬浮于组织培养介质（TCM＝Eagle′s最低必需介质+补充了10%胎儿腓肠血清，2mM L-谷氨酰胺和1%非必需氨基酸的Earles′盐）至MaCFarland′s硫酸钡浊度标准0.5。该悬浮液进一步于TCM中以1∶100稀释，得到4.83×10⁶cfu/ml的最终接种物，然后接种人体胎儿肺成纤细胞（MRC-5），上述细胞事先在6孔盘中生长至80%融合，移去介质，单细胞层用Dulbecco′s  PBS洗两次。接种16小时后（timeoh），移去介质，将接种后的单细胞层洗两次，以除去任何粘着物，非细胞内的物，有机体。将在TCM中制备成所需浓度的试验化合物加到细胞中。实施例1的化合物在0.5、2及8μg/ml浓度下进行试验，用浓度为0.5和2μg/ml的红霉素作为对照。在给药0、3、12、24、36、48及72小时以后，介质从同一孔/处理中除去，将单细胞层洗两次。加无菌蒸馏水，放置30分钟以便溶解细胞，强力研磨后，将溶胞产物序列地在Mueller  Hinton  brother中稀释，并涂在BYCEα和5%马血琼脂上，于37℃下培养72小时后，对L.pneumophila菌落进行计数。观察到对L.pneumophila的阳性抗菌活性。

此外，通过确认的方法检查化合物在72小时时期内在TCM中的稳定性。制备每一化合物在TCM中的浓度为2μg/ml的溶液，于37℃或4℃下培养，并在一定间隔时间内一份份取出。实施例1的化合物和红霉素分别对枯草杆菌（Bacillus  subtilis  ATCC  6633）和藤黄八迭球菌（Sarcina  lutea  NCTC  8340）进行试验，采用在TCM中制备的标准。

Claims (12)

1、式(Ⅰ)所示化合物：

其中R¹为2-(被选择性地取代的(C_1-10)烷氧基)噻唑-5-基。

2、根据权利要求1的化合物，其中R¹中的（C_1-10）烷氧基为被选择性地取代的甲氧基，乙氧基或己氧基。

3、式（Ⅰ）化合物是2-甲氧基-（噻唑-5-基）-1-（降单胞-2-基）酮。

4、式（Ⅰ）化合物是：

2-（2-甲氧乙氧基）噻唑-5-基-1-（降单胞-2-基）酮;

2-（2-异-丙氧乙氧基）噻唑-5-基-1-（降单胞-2-基）酮;

2-（7，7，7-三-（甲硫基）庚氧基）噻唑-5-基-1-降单胞-2-基酮;

2-（6-甲氧羰基己氧基）-噻唑-5-基-1-降单胞-2-基酮;

2-（6-羧己氧基）-噻唑-5-基-1-降单胞-2-基酮或它们的钠盐。

5、药物或兽药组合物，其中包含权利要求1到4中任何一项所限定的式（Ⅰ）化合物和药学或兽药学上可接受的载体或赋形剂。

6、根据权利要求1到4中任何一项所限定的用于治疗的式（Ⅰ）化合物。

7、根据权利要求1到4中任何一项所限定的用于抗菌药物生产的式（Ⅰ）化合物的用途。

8、根据权利要求1到4中任何一项所限定的用于抗支原体药物生产的式（Ⅰ）化合物的用途。

9、制备如权利要求1到4中任何一项所限定的式（Ⅰ）化合物的方法，其中包括：

（ⅰ）用有机金属反应试剂处理式（Ⅲ）酸或其活性衍生物;

其中Z¹，Z²和Z³可相同或不同，各为氢或羟基保护基，

（ⅱ）用可将烯丙基醇转变成α，β-不饱和酮的氧化剂处理式（Ⅸ）烯丙基醇：

其中R¹如权利要求1所限定而Z¹，Z²和Z³如前限定;

（ⅲ）用式（Ⅻ）所示末端炔：

其中R¹如前限定，处理式（Ⅺ）所示的酮：

其中Z¹，Z²和Z³如前限定，将形成的中间体用三-（三苯基甲硅烷氧基）钒酸酯的三苯基硅烷醇处理;然后，如果需要，除去任何羟基保护基。

10、根据权利要求9的方法，其中式（Ⅲ）酸的活性衍生物为式（Ⅶ）酰胺：

其中Z¹，Z²和Z³如前限定，R⁵和R⁶可相同或不同，各为（C_1-6）烷基，或者取代基R⁵和R⁶形成（C_2-7）亚烷基链。

11、根据权利要求10的方法，其中R⁵和R⁶各为甲基。

12、根据权利要求9到11中任何一项的方法，其中有机金属反应试剂为有机锂试剂R⁴Li。