CN108892618B - 一种对硝基苄醇的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对硝基苄醇的制备方法，该方法使用对硝基甲苯与氯气反应生成对硝基氯苄，再用对硝基氯苄与无水乙酸钠在甲苯中反应生成乙酸对硝基苄酯，最后乙酸对硝基苄酯在甲醇中被碱水解，生成对硝基苄醇。本发明技术方案的优点在于，使用价格低廉的氯气作为原料，显著降低成本，且利用酯水解原理，减少醚副产物。另外，使用液相色谱中控来控制反应进程，从而防止产生过多对硝基二氯化苄副产物，且未反应的对硝基甲苯原料可在回收后循环利用。最终，以显著较高的收率和纯度获得对硝基苄醇。另外，本文公开根据本发明的对硝基苄醇制备方法制备的对硝基苄醇在制备对硝基苄醛中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及硝基芳香族化合物合成技术领域，特别是涉及一种对硝基苄醇的制备方法及其应用。
背景技术
对硝基苄醇是一种重要的有机合成中间体，可以形成苄酯保护基，广泛应用于原料药的合成,其衍生物能抑制胰蛋白酶的活性，可用于治疗肿瘤。其化学通式如下：
目前国内外文献报道的合成对硝基苄醇的工艺存在着原料价格高，收率低，污水多，环保压力大等缺点。
如一种对硝基苄醇的制备方法是以对硝基甲苯为起始原料，与氯气反应制得对硝基苄氯，再将对硝基苄氯在碱性溶液中水解制得对硝基苄醇。这种方法在碱性水解对硝基苄氯时容易产生醚副产物，纯化难度大，产品收率低，而且会有大量污水产生。
另一种工艺是以苄醇为原料，对醇羟基进行乙酰化保护，然后将对位硝化，最后脱酰基保护得到对硝基苄醇。这种方法在对位硝化时固化严重，搅拌困难，且存在邻位硝化异构体副产物，后处理困难，严重影响产品质量和收率，通常很少采用。
另一种工艺是以4-硝基甲苯为原料,经过芐位溴代生成4-硝基芐基溴,然后与无水乙酸钠在相转移催化剂作用下生成乙酸对硝基芐酯,最后在15%NaOH溶液中水解合成4-硝基苄醇。另外，还可以对硝基甲苯为原料，以偶氮双烷基腈催化溴素溴化对硝基甲苯，生成对硝基溴苄和溴化氢，用碳酸盐水溶液催化对硝基溴苄水解为对硝基苯甲醇。这两类方法的缺点在于，使用溴素作为溴化剂，溴素使用对生产安全要求高，而且溴素价格很高，导致最终产品成本高，没有利润空间。而且使用溴作为原料的副产物较多，导致收率较低。
因此，业内需要成本显著降低、副产物少、收率高且产品纯度高的对硝基苄醇制备方法。
发明内容
针对上述缺陷，本发明提供一种使用对硝基甲苯、氯气和碱为反应物对硝基苄醇的制备方法。
本发明的技术方案为，一种对硝基苄醇的制备方法，其包括以下步骤：
1) 提供对硝基甲苯，加热熔化，添加催化剂，搅拌并通入氯气4-6h，反应得到对硝基氯苄；
2) 将步骤1)制得的对硝基氯苄和无水乙酸钠溶于甲苯中，在60-80℃下搅拌反应，得到乙酸对硝基苄酯；
3) 将步骤2)中制得的乙酸对硝基苄酯溶解于甲醇中，逐份添加碱，使所述乙酸对硝基苄酯水解，得到对硝基苄醇。
优选地，在步骤1)中，将对硝基甲苯加热至100-130℃熔化。
优选地，在步骤2)中，对硝基氯苄与无水乙酸钠的摩尔比为1:1-2。
优选地，在步骤3)中，乙酸对硝基苄酯与碱的摩尔比为1:1-2，反应温度维持在15-25℃。
在本发明方法中，催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，优选为偶氮二异丁腈。碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，在步骤1)中，在通氯反应期间取样中控，在对硝基二氯化苄副产物含量接近1%（重量百分比）时，停止通氯，之后继续保温搅拌2h。在步骤2)中，在反应期间取样中控，检测到所述对硝基氯苄含量低于1%（重量百分比）时，停止反应。在步骤3)中，在反应期间取样中控，检测到所述乙酸对硝基苄酯含量低于1%（重量百分比）时，停止反应。
优选地，在步骤3)中，将所述碱等分为四份逐份添加，每份间隔30min。
另外，在所述步骤3)的反应结束后，回收未反应的对硝基甲苯以供循环使用。
本发明还提供通过本发明对硝基苄醇制备方法制备的对硝基苄醇在制备丙二酸单对硝基苄酯中的应用。
本发明的有益效果为：使用价格较为便宜的氯气代替溴素为原料，使成本显著降低；利用酯水解代替卤代烃水解，醚副产物少；且无需硝化步骤，收率较高。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面用具体实施例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于所述实施例。
材料和设备
对硝基甲苯：CAS No.623-11-0，上海诺泰化工有限公司
氯气：CAS No.7782-50-5，山东言赫化工有限公司
偶氮二异丁腈：CAS No.78-67-1，山东紫翔化工有限公司
过氧化苯甲酰：CAS No.2685-64-5，上海诺泰化工有限公司
氢氧化钠：CAS No.1310-73-2，济南创世化工有限公司
氢氧化钾：CAS No.1310-58-3，济南创世化工有限公司
采用购自上海禾工科学仪器有限公司的禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)进行反应中控分析。
实施例１
本实施例提供一种对硝基苄醇的制备方法，其包括以下步骤：
1) 在1L三口烧瓶中，投入757.6克（5.524mol）对硝基甲苯，升温至100-110℃使其熔化。投入1.0克偶氮二异丁基腈，搅拌并通入氯气反应4-6h。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基二氯化苄副产物在反应混合物中的含量为0.8%（重量百分比）时，停止通氯，之后继续保温搅拌2h。经液相色谱检测，反应结束后，烧瓶中含有以重量计67.2%对硝基氯苄、32.0%对硝基甲苯、0.8%二氯代副产物，最终产物混合物总重878.6克。
2) 在500ml四口瓶中，投入150ml甲苯，取68.4克上述步骤1)的产物混合物（含0.268mol对硝基氯苄），与24.2克(0.295mol)无水乙酸钠一起加入甲苯中，搅拌溶解。在搅拌下将溶液升温至60-65℃，保温4小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基氯苄在反应混合物中的剩余含量为0.56%（重量百分比）时，停止反应。使反应混合物降温至40℃，抽滤，除去滤出的氯化钠固体，将滤液减压浓缩，回收甲苯循环使用，得到74.1克产物混合物（0.266mol乙酸对硝基苄酯与对硝基甲苯的混合物）。
3) 在500mL的三口烧瓶中，加入74.1克上述步骤2)的产物混合物和180ml甲醇，搅拌溶解，并降温至15℃。分四次加入10.72克氢氧化钠（0.268mol）,每次2.68克，间隔30分钟，控制反应溶液温度不超过25℃。加毕，搅拌2小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到乙酸对硝基苄酯在反应混合物中的剩余含量为0.65%（重量百分比）时，停止反应，滴加2.0克甲酸中和至PH8。将反应混合物减压浓缩，回收甲醇循环使用。浓缩后加200mL甲苯，搅拌冷却至5℃，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。将滤液减压浓缩回收甲苯，剩余滤液为22.44克对硝基甲苯（含少量二氯代物），可循环使用。用100mL冰水洗涤滤饼，抽滤，烘干，得到38.65克呈淡黄色固体的对硝基苄醇，摩尔收率94.2%，纯度98.9%。
实施例2
本实施例提供一种对硝基苄醇的制备方法，其包括以下步骤：
1) 在1L三口烧瓶中，投入757.6克（5.524mol）对硝基甲苯，升温至100-110℃使其熔化。投入1.0克过氧化苯甲酰，搅拌并通入氯气反应4-6h。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基二氯化苄副产物在反应混合物中的含量为0.9%（重量百分比）时，停止通氯，之后继续保温搅拌2h。经液相色谱检测，反应结束后，烧瓶中含有以重量计60.3%对硝基氯苄、38.8%对硝基甲苯、0.9%二氯代副产物，最终产物混合物总重864.9克。
2) 在500ml四口瓶中，投入200ml甲苯，取68.4克上述步骤1)的产物混合物（含0.240mol对硝基氯苄），与36.3克(0.443mol)无水乙酸钠一起加入甲苯中，搅拌溶解。在搅拌下将溶液升温至60-65℃，保温4小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基氯苄在反应混合物中的剩余含量为0.08%（重量百分比）时，停止反应。使反应混合物降温至40℃，抽滤，除去滤出的氯化钠固体，将滤液减压浓缩，回收甲苯循环使用，得到74.7克产物混合物（0.238mol乙酸对硝基苄酯与对硝基甲苯的混合物）。
3) 在500mL的三口烧瓶中，加入74.7克上述步骤2)的产物混合物和240ml甲醇，搅拌溶解，并降温至15℃。分四次加入19.04克氢氧化钠（0.476mol）,每次4.76克，间隔30分钟，控制反应溶液温度不超过25℃。加毕，搅拌2小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到乙酸对硝基苄酯在反应混合物中的剩余含量为0.05%（重量百分比）时，停止反应，滴加3.2克甲酸中和至PH8。将反应混合物减压浓缩，回收甲醇循环使用。浓缩后加200mL甲苯，搅拌冷却至5℃，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。将滤液减压浓缩回收甲苯，剩余滤液为22.40克对硝基甲苯（含少量二氯代物），可循环使用。用100mL冰水洗涤滤饼，抽滤，烘干，得到34.91克呈淡黄色固体的对硝基苄醇，摩尔收率95.0%，纯度99.6%。
实施例3
本实施例提供一种对硝基苄醇的制备方法，其包括以下步骤：
1) 在1L三口烧瓶中，投入757.6克（5.524mol）对硝基甲苯，升温至100-110℃使其熔化。投入1.5克偶氮二异丁基腈，搅拌并通入氯气反应4-6h。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基二氯化苄副产物在反应混合物中的含量为0.8%（重量百分比）时，停止通氯，之后继续保温搅拌2h。经液相色谱检测，反应结束后，烧瓶中含有以重量计68.3%对硝基氯苄、30.9%对硝基甲苯、0.8%二氯代副产物，最终产物混合物总重880.5克。
2) 在500ml四口瓶中，投入250ml甲苯，取68.4克上述步骤1)的产物混合物（含0.272mol对硝基氯苄），与44.6克(0.544mol)无水乙酸钠一起加入甲苯中，搅拌溶解。在搅拌下将溶液升温至60-65℃，保温6小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基氯苄在反应混合物中的剩余含量为0.55%（重量百分比）时，停止反应。使反应混合物降温至40℃，抽滤，除去滤出的氯化钠固体，将滤液减压浓缩，回收甲苯循环使用，得到75.6克产物混合物（0.272mol乙酸对硝基苄酯与对硝基甲苯的混合物）。
3) 在500mL的三口烧瓶中，加入75.6克上述步骤2)的产物混合物和300ml甲醇，搅拌溶解，并降温至15℃。分四次加入15.26克氢氧化钾（0.272mol）,每次3.82克，间隔30分钟，控制反应溶液温度不超过25℃。加毕，搅拌1小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到乙酸对硝基苄酯在反应混合物中的剩余含量为0.03%（重量百分比）时，停止反应，滴加3.3克甲酸中和至PH8。将反应混合物减压浓缩，回收甲醇循环使用。浓缩后加200mL甲苯，搅拌冷却至5℃，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。将滤液减压浓缩回收甲苯，剩余滤液为22.42克对硝基甲苯（含少量二氯代物），可循环使用。用100mL冰水洗涤滤饼，抽滤，烘干，得到39.56克呈淡黄色固体的对硝基苄醇，摩尔收率95.0%，纯度99.7%。
实施例4
本实施例提供一种对硝基苄醇的制备方法，其包括以下步骤：
1) 在1L三口烧瓶中，投入757.6克（5.524mol）对硝基甲苯，升温至120-130℃使其熔化。投入1.0克偶氮二异丁基腈，搅拌并通入氯气反应4-6h。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基二氯化苄副产物在反应混合物中的含量为0.9%（重量百分比）时，停止通氯，之后继续保温搅拌2h。经液相色谱检测，反应结束后，烧瓶中含有以重量计60.2%对硝基氯苄、38.9%对硝基甲苯、0.9%二氯代副产物，最终产物混合物总重865.2克。
2) 在500ml四口瓶中，投入300ml甲苯，取68.4克上述步骤1)的产物混合物（含0.240mol对硝基氯苄），与20.1克(0.245mol)无水乙酸钠一起加入甲苯中，搅拌溶解。在搅拌下将溶液升温至75-80℃，保温4小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基氯苄在反应混合物中的剩余含量为0.53%（重量百分比）时，停止反应。使反应混合物降温至40℃，抽滤，除去滤出的氯化钠固体，将滤液减压浓缩，回收甲苯循环使用，得到74.2克产物混合物（0.240mol乙酸对硝基苄酯与对硝基甲苯的混合物）。
3) 在500mL的三口烧瓶中，加入74.2克上述步骤2)的产物混合物和360ml甲醇，搅拌溶解，并降温至15℃。分四次加入26.82克氢氧化钾（0.478mol）,每次6.70克，间隔30分钟，控制反应溶液温度不超过25℃。加毕，搅拌1小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到乙酸对硝基苄酯在反应混合物中的剩余含量为0.04%（重量百分比）时，停止反应，滴加3.3克甲酸中和至PH8。将反应混合物减压浓缩，回收甲醇循环使用。浓缩后加200mL甲苯，搅拌冷却至5℃，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。将滤液减压浓缩回收甲苯，剩余滤液为22.37克对硝基甲苯（含少量二氯代物），可循环使用。用100mL冰水洗涤滤饼，抽滤，烘干，得到35.72克呈淡黄色固体的对硝基苄醇，摩尔收率97.2%，纯度99.8%。
实施例5
本实施例提供一种对硝基苄醇的工业生产方法，其包括以下步骤：
1) 在1000L反应釜中，投入757.6公斤（5.524kmol）对硝基甲苯，升温至100-110℃使其熔化。投入1.0公斤偶氮二异丁基腈，搅拌并缓慢通入氯气，控制氯气流量25.0公斤/h左右。连续通氯10h后使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基二氯化苄副产物在反应混合物中的含量为0.7%（重量百分比），停止通氯，之后继续保温搅拌2h。经液相色谱检测，反应结束后，烧瓶中含有以重量计67.2%对硝基氯苄、31.8%对硝基甲苯、0.7%二氯代副产物，最终产物混合物总重878.8公斤。
2) 在1000L反应釜中，抽入400L甲苯，取136.8公斤上述步骤1)的产物混合物（含0.536kmol对硝基氯苄），与53.0公斤(0.646kmol)无水乙酸钠一起加入甲苯中，搅拌溶解。在搅拌下将溶液升温至60-65℃，保温4小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到对硝基氯苄在反应混合物中的剩余含量为0.09%（重量百分比）时，停止反应。使反应混合物降温至40℃，放料抽滤，除去滤出的氯化钠固体，将滤液减压浓缩，回收甲苯循环使用，得到149.0公斤产物混合物（含0.534kmol乙酸对硝基苄酯）。
3) 在1000L反应釜中，向149.0公斤上述步骤2)的产物混合物中抽入400L甲醇，搅拌溶解，降温至15℃。分四次加入23.6公斤氢氧化钠（0.59kmol）,每次5.9公斤，间隔30分钟，控制反应溶液温度不超过25℃。加毕，搅拌2小时。在反应期间使用禾工STI5000高效液相色谱仪(HPLC)取样中控，检测到乙酸对硝基苄酯在反应混合物中的剩余含量为0.05%（重量百分比）时，停止反应，在搅拌下缓慢添加6.4公斤甲酸中和至PH8。将反应混合物减压浓缩，回收甲醇循环使用。浓缩后加400L甲苯，搅拌冷却至5℃，放料抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。将滤液减压浓缩回收甲苯，剩余滤液为44.5公斤对硝基甲苯（含少量二氯代物），可循环使用。用100升冰水洗涤滤饼，抽滤，烘干，得到78.1公斤呈淡黄色固体的对硝基苄醇，摩尔收率95.5%，纯度99.6%。
实施例6
本实施例阐述利用本发明的对硝基苄醇制备方法制备的对硝基苄醇生产丙二酸单对硝基苄酯的方法。
在1000L反应釜中，投入84.3公斤丙二酸、82.5公斤对硝基苄醇和1.2公斤对甲苯磺酸，并抽入540L甲苯。启动搅拌，升温至110-112℃回流，在反应过程中用分水器分去生成的水。当没有水产生后，用液相色谱取样中控，检测到对硝基苄醇剩余含量为0.35%（重量百分比），已小于0.5%（重量百分比）的设定值，终止反应。使反应混合物降温至25℃，放料抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼，烘干。得到122.42公斤白色固体状丙二酸单对硝基苄酯，摩尔收率95.0%，纯度99.2%。
本发明的对硝基苄醇制备方法使用价格低廉的氯气作为原料，显著降低成本，且利用酯水解原理，减少醚副产物。另外，在生成对硝基氯苄步骤期间，使用液相色谱中控来控制反应进程，从而防止产生过多对硝基二氯化苄副产物，未反应的对硝基甲苯原料可在回收后循环利用。最终，得到收率和纯度都显著高于现有技术的对硝基苄醇产物。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不能限制本发明的范围，在本发明的精神和原则内做出的任何修改、等同替换和改进等，都落在本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)提供对硝基甲苯，加热熔化，添加催化剂，搅拌并通入氯气4-6h，反应得到对硝基氯苄；
2)将步骤1)制得的对硝基氯苄和无水乙酸钠溶于甲苯中，在60-80℃下搅拌反应，得到乙酸对硝基苄酯；
3)将步骤2)中制得的乙酸对硝基苄酯溶解于甲醇中，逐份添加碱，使所述乙酸对硝基苄酯水解，得到对硝基苄醇；
在所述步骤1)中，将所述对硝基甲苯加热至100-130℃熔化；
在所述步骤2)中，所述对硝基氯苄与所述无水乙酸钠的摩尔比为1:1-2；
在所述步骤3)中，所述乙酸对硝基苄酯与所述碱的摩尔比为1:1-2，且将反应温度维持在15-25℃；
在所述步骤3)中，将所述碱等分为四份逐份添加，每份间隔30min。
2.根据权利要求1所述的对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，所述催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
3.根据权利要求1所述的对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤1)中，在通氯反应期间取样中控，在对硝基二氯化苄副产物含量接近1％时，停止通氯，之后继续保温搅拌2h。
5.根据权利要求1所述的对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，在反应期间取样中控，检测到所述对硝基氯苄含量低于1％时，停止反应。
6.根据权利要求1所述的对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤3)中，在反应期间取样中控，检测到所述乙酸对硝基苄酯含量低于1％时，停止反应。
7.根据权利要求1所述的对硝基苄醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤3)的反应结束后，回收未反应的对硝基甲苯以供循环使用。
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Denomination of invention: A preparation method of p-nitrobenzyl alcohol and its application Effective date of registration: 20230227 Granted publication date: 20210316 Pledgee: Binzhou Zhanhua sub branch of Postal Savings Bank of China Ltd. Pledgor: SHANDONG ZHANHUA YONGHAO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2023980033595 |
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